Вопросы вирусологии. 2022; 67: 133-141
Сравнительный анализ остаточной нейровирулентности вакцинного и низкоаттенуированного штаммов вируса краснухи (Matonaviridae: Rubivirus: Rubella virus) в эксперименте на обезьянах вида макак резус (Macaca mulatta)
https://doi.org/10.36233/0507-4088-97Аннотация
Введение. Краснуха в настоящее время представляет собой инфекцию, управляемую средствами специфической профилактики. Для ликвидации этого заболевания решающее значение имеют не только правильно выбранные стратегия и тактика вакцинопрофилактики, но и применение эффективных и безопасных вакцинных препаратов.
Цель исследования – изучение морфологических и патогенетических характеристик изменений, развивающихся в центральной нервной системе (ЦНС) и внутренних органах обезьян (Haplorhini), при интрацеребральной инокуляции 2 штаммами вируса краснухи (ВК) (Matonaviridae: Rubivirus: Rubella virus): высокоаттенуированным «Орлов-В» и низкоаттенуированным «Орлов-14».
Материал и методы. В экспериментах использовали серонегативных к ВК обезьян вида макак резус (Macaca mulatta) массой 3,3–5,1 кг (n = 7). Определение нейровирулентности штаммов выполняли посредством комплекса клинических, патоморфологических и вирусологических методов. Клиническое наблюдение за животными осуществляли ежедневно на протяжении 28 сут после инокуляции. Титрование вируса проводили в соответствии со стандартной методикой по цитопатическому действию (ЦПД) (показателю ТЦД50/мл – тканевая цитопатическая доза) в культуре клеток ВНК-21. Титр ВК рассчитывали по методу Рида и Менча.
Результаты и обсуждение. Установлено, что в процессе аттенуации штамм «Орлов-В» утратил способность к репликации в клетках ЦНС и индуцированию в них умеренных/выраженных специфических изменений, а также к преодолению гематоэнцефалического барьера с поражением чувствительных органов и тканей. Указанный факт свидетельствует о низком уровне остаточной нейровирулентности вакцинного штамма.
Заключение. Полученные в рамках настоящего исследования результаты относительно клинических симптомов поражения ЦНС и характере патологического процесса в её тканях у экспериментальных животных моделей могут быть значимыми для совершенствования контроля безопасности живых краснушных вакцин. Эти данные позволяют рассматривать штамм «Орлов-В» в качестве кандидатного при дальнейшей работе по созданию краснушной вакцины на основе отечественного вакцинного штамма.
Список литературы
1. Bouthry E., Picone O., Hamdi G., Grangeot-Keros L., Ayoubi J.M., Vauloup-Fellous C. Rubella and pregnancy: diagnosis, management and outcomes. Prenat. Diagn. 2014; 34(13): 1246–53. https://doi.org/10.1002/pd.4467
2. Saffar H., Khalifeloo M., Saffar M.J., Abdollahi A., Parsaei M.R., Ghorbani G.R., et al. Measles and rubella serosusceptibity among population vaccinated with different schedules: the potential impact on measles-rubella elimination in Iran. BMC Infect. Dis. 2021; 21(1): 305. https://doi.org/10.1186/s12879-021-05970-7
3. Di Pietrantonj C., Rivetti A., Marchione P., Debalini M.G., Demicheli V. Vaccines for measles, mumps, rubella, and varicella in children. Cochrane Database Syst. Rev. 2020; 4(4): CD004407. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004407.pub4
4. Terracciano E., Amadori F., Pettinicchio V., Zaratti L., Franco E. Strategies for elimination of rubella in pregnancy and of congenital rubella syndrome in high and upper-middle income countries. J. Prev. Med. Hyg. 2020; 61(1): E98-E108. https://doi.org/10.15167/2421-4248/jpmh2020.61.1.1310
5. Croce E., Hatz C., Jonker Е.F., Visser L.G., Jaeger V.K., Bühler S. Safety of live vaccinations on immunosuppressive therapy in patients with immune-mediated inflammatory diseases, solid organ transplantation or after bone-marrow transplantation – A systematic review of randomized trials, observational studies and case reports. Vaccine. 2017; 35(9): 1216–26. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.01.048
6. Миронов А.Н., ред. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Том 1. М.: Гриф и К; 2012.
7. Yang M.H., Freitas A.R.R. Biological view of vaccination described by mathematical modellings: from rubella to dengue vaccines. Math. Biosci. Eng. 2019; 16(4): 3195–214. https://doi.org/10.3934/mbe.2019159
8. Мешалова В.Н., Жукова Е.А., Степанов А.Н. Прививочные свойства краснушной вакцины из штамма «Орлов». В кн.: Детские вирусные инфекции: Труды Института Пастера. Ленинград; 1979: 112–5.
9. Медуницын Н.В. Государственная система оценки безопасности вакцин. Вакцинация. Новости вакцинопрофилактики: информационный бюллетень. 2000; (8): 4–6.
10. Лаврентьева И.Н., Сухобаевская Л.П., Жебрун А.Б. Штамм вируса краснухи для получения медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП). Патент РФ № 2081912; 1995. Available at: https://www.freepatent.ru/patents/2492235.
11. Общая фармакопейная статья ОФС.1.7.2.0010.15. Оценка специфической безопасности производственных штаммов и посевных вирусов кори, паротита и краснухи. Available at: https://nevacert.ru/reestry/pharmacopoeia/ofs.1.7.2.0010.15 (accessed February 2, 2022).
12. Barrett J.R. Pediatric vaccines and neurodevelopment: primate study finds no adverse behavioral effects. Environ. Health Perspect. 2015; 123(6): A156. https://doi.org/10.1289/ehp.123-A156
13. Curtis В., Liberato N., Rulien M., Morrisroe K., Kenney C., Yutuc V., et al. Examination of the safety of pediatric vaccine schedules in a non-human primate model: assessments of neurodevelopment, learning, and social behavior. Environ. Health Perspect. 2015; 123(6): 579–89. https://doi.org/10.1289/ehp.1408257
14. Gadad B.S., Li W., Yazdani U., Grady S., Johnson T., Hammond J., et al. Administration of thimerosal-containing vaccines to infant rhesus macaques does not result in autism-like behavior or neuropathology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112(40): 12498– 503. https://doi.org/10.1073/pnas.1500968112
15. Lapin B.A., Shevtsova Z.V. Monkey viral pathology in the Sukhum colony and modeling human viral infections. J. Med. Primatol. 2018; 47(4): 273–7. https://doi.org/10.1111/jmp.12351
16. Lim F.S., Han H.H., Bock H.L. Safety, reactogenicity and immunogenicity of the live attenuated combined measles, mumps and rubella vaccine containing the RIT 4385 mumps strain in healthy Singaporean children. Ann. Acad. Med. Singap. 2007; 36(12): 969–73.
Problems of Virology. 2022; 67: 133-141
Comparative analysis of residual neurovirulence of vaccine and low attenuated rubella virus (Matonaviridae: Rubivirus: Rubella virus) strains in the experiments on the macaque rhesus (Macaca mulatta) monkeys
https://doi.org/10.36233/0507-4088-97Abstract
Introduction. Rubella is currently an infection controlled by specific prophylaxis. Not only the right vaccine prophylaxis strategy and tactics, but also the use of effective and safe vaccine preparations is crucial for the elimination of this disease.
The aim of the investigation was to study the morphological and pathogenetic patterns of changes developing in the central nervous system (CNS) and internal organs of monkeys (Haplorhini) during intracerebral inoculation with 2 strains of rubella virus (Matonaviridae: Rubivirus: Rubella virus) (RV): highly attenuated Orlov-B, and low attenuated Orlov-14.
Material and methods. In the experiments, seronegative rhesus macaque monkeys (Macaca mulatta) weighing 3.3–5.1 kg (n = 7) were used. Neurovirulence of the strains was determined by a complex of clinical, pathomorphological, and virological methods.
Results and discussion. It was found that during attenuation, the Orlov-B strain lost the ability to replicate in CNS cells and induce moderate/expressed specific changes in them, as well as to overcome the blood-brain barrier and cause the damage of sensitive organs and tissues. This fact indicates a low level of residual neurovirulence of the vaccine strain.
Conclusion. The results obtained in this study regarding the clinical symptoms of CNS lesions and the nature of the pathological process in its tissues in experimental animals can be significant for the improvement of safety control of live rubella vaccines. These data indicate that the Orlov-B strain can be considered as a candidate strain for further study on the development of a rubella vaccine based on the domestic vaccine strain.
References
1. Bouthry E., Picone O., Hamdi G., Grangeot-Keros L., Ayoubi J.M., Vauloup-Fellous C. Rubella and pregnancy: diagnosis, management and outcomes. Prenat. Diagn. 2014; 34(13): 1246–53. https://doi.org/10.1002/pd.4467
2. Saffar H., Khalifeloo M., Saffar M.J., Abdollahi A., Parsaei M.R., Ghorbani G.R., et al. Measles and rubella serosusceptibity among population vaccinated with different schedules: the potential impact on measles-rubella elimination in Iran. BMC Infect. Dis. 2021; 21(1): 305. https://doi.org/10.1186/s12879-021-05970-7
3. Di Pietrantonj C., Rivetti A., Marchione P., Debalini M.G., Demicheli V. Vaccines for measles, mumps, rubella, and varicella in children. Cochrane Database Syst. Rev. 2020; 4(4): CD004407. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004407.pub4
4. Terracciano E., Amadori F., Pettinicchio V., Zaratti L., Franco E. Strategies for elimination of rubella in pregnancy and of congenital rubella syndrome in high and upper-middle income countries. J. Prev. Med. Hyg. 2020; 61(1): E98-E108. https://doi.org/10.15167/2421-4248/jpmh2020.61.1.1310
5. Croce E., Hatz C., Jonker E.F., Visser L.G., Jaeger V.K., Bühler S. Safety of live vaccinations on immunosuppressive therapy in patients with immune-mediated inflammatory diseases, solid organ transplantation or after bone-marrow transplantation – A systematic review of randomized trials, observational studies and case reports. Vaccine. 2017; 35(9): 1216–26. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2017.01.048
6. Mironov A.N., red. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Tom 1. M.: Grif i K; 2012.
7. Yang M.H., Freitas A.R.R. Biological view of vaccination described by mathematical modellings: from rubella to dengue vaccines. Math. Biosci. Eng. 2019; 16(4): 3195–214. https://doi.org/10.3934/mbe.2019159
8. Meshalova V.N., Zhukova E.A., Stepanov A.N. Privivochnye svoistva krasnushnoi vaktsiny iz shtamma «Orlov». V kn.: Detskie virusnye infektsii: Trudy Instituta Pastera. Leningrad; 1979: 112–5.
9. Medunitsyn N.V. Gosudarstvennaya sistema otsenki bezopasnosti vaktsin. Vaktsinatsiya. Novosti vaktsinoprofilaktiki: informatsionnyi byulleten'. 2000; (8): 4–6.
10. Lavrent'eva I.N., Sukhobaevskaya L.P., Zhebrun A.B. Shtamm virusa krasnukhi dlya polucheniya meditsinskikh immunobiologicheskikh preparatov (MIBP). Patent RF № 2081912; 1995. Available at: https://www.freepatent.ru/patents/2492235.
11. Obshchaya farmakopeinaya stat'ya OFS.1.7.2.0010.15. Otsenka spetsificheskoi bezopasnosti proizvodstvennykh shtammov i posevnykh virusov kori, parotita i krasnukhi. Available at: https://nevacert.ru/reestry/pharmacopoeia/ofs.1.7.2.0010.15 (accessed February 2, 2022).
12. Barrett J.R. Pediatric vaccines and neurodevelopment: primate study finds no adverse behavioral effects. Environ. Health Perspect. 2015; 123(6): A156. https://doi.org/10.1289/ehp.123-A156
13. Curtis V., Liberato N., Rulien M., Morrisroe K., Kenney C., Yutuc V., et al. Examination of the safety of pediatric vaccine schedules in a non-human primate model: assessments of neurodevelopment, learning, and social behavior. Environ. Health Perspect. 2015; 123(6): 579–89. https://doi.org/10.1289/ehp.1408257
14. Gadad B.S., Li W., Yazdani U., Grady S., Johnson T., Hammond J., et al. Administration of thimerosal-containing vaccines to infant rhesus macaques does not result in autism-like behavior or neuropathology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2015; 112(40): 12498– 503. https://doi.org/10.1073/pnas.1500968112
15. Lapin B.A., Shevtsova Z.V. Monkey viral pathology in the Sukhum colony and modeling human viral infections. J. Med. Primatol. 2018; 47(4): 273–7. https://doi.org/10.1111/jmp.12351
16. Lim F.S., Han H.H., Bock H.L. Safety, reactogenicity and immunogenicity of the live attenuated combined measles, mumps and rubella vaccine containing the RIT 4385 mumps strain in healthy Singaporean children. Ann. Acad. Med. Singap. 2007; 36(12): 969–73.
