Вопросы вирусологии. 2021; 66: 279-288
Исследование специфических видов токсичности оригинального ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека 1 типа (Retroviridae; Orthoretrovirinae; Lentivirus: Human immunodeficiency virus 1) на основе субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил
https://doi.org/10.36233/0507-4088-59Аннотация
Введение. В настоящее время комбинированная антиретровирусная терапия (АРТ) является основным компонентом лечения пациентов, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Вместе с тем высокий мутационный потенциал возбудителя и частота проявления побочных эффектов существующих препаратов диктуют необходимость разработки и доклинического изучения новых более эффективных и безопасных лекарственных средств (ЛС).
Цель исследования – комплексная оценка специфических видов токсичности нового ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ревертазы, РНК-зависимой ДНК-полимеразы) (ННИОТ) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) на основе субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил, производного бензофенона.
Материал и методы. В работе изучены репродуктивная токсичность, эмбрио-, иммунотоксичность, а также генотоксические (в тестах учёта микроядер в эритроцитах крови и ДНК-комет) и аллергизирующие свойства указанной субстанции (в тестах реакций общей анафилаксии (РОА), активной кожной анафилаксии (АКА) и гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ)). Соединение протестировано на 3 видах животных в 2 дозах: предполагаемой терапевтической (1 ТД) и её 10-кратном эквиваленте (10 ТД). С учётом метаболических коэффициентов для крыс (Rattus) дозы составили 9 и 90 мг/кг, для мышей (Mus musculus) 21 и 210 мг/кг, для морских свинок (Cavia porcellus) – 8 и 80 мг/кг соответственно.
Результаты и обсуждение. По итогам исследований установлен благоприятный профиль безопасности тестируемого объекта. Не выявлено его негативного влияния на иммунную систему, репродуктивную функцию, организм беременных животных и плод; препарат в эксперименте не обладал генотоксическими и аллергизирующими свойствами.
Заключение. Полученные данные позволяют рассматривать исследуемую субстанцию в качестве перспективного терапевтического кандидата для лечения инфекции, вызываемой ВИЧ-1.
Список литературы
1. ВИЧ/СПИД в мире. Available at: http://aids-centr.perm.ru/Статистика/ВИЧ/СПИД-в-мире (accessed August 8, 2021).
2. Озеров А.А. Пиримидиновые ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 – история разработки и перспективы. Вестник Волгоградского государственного медицинско- го университета. 2012; (3): 10–7.
3. Novikov M.S., Ivanova O.N., Ivanov A.V., Ozerov A.A., Valuev-Elliston V.T., Temburnikar K., et al. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy) ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents. Bioorg. Med. Chem. 2011; 19(19): 5794–802.
4. Озеров А.А., Новиков М.С., Луганченко А.И., Хартман Т., Букхайт Р.У. Новые N-[2-(Бензоилфенокси)этил]производные нуклеиновых оснований – синтез и анти-ВИЧ-1 активность in vitro. Волгоградский научно-медицинский журнал. 2012; (4): 15–8.
5. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского союза по охране животных, используемых в научных целях. СПб.; 2012.
6. Миронов А.Н., ред. Руководство по доклиническим исследованиям лекарственных средств. M.; 2012.
7. OECD Guidelines for testing of chemicals. Test No. 414: Prenatal Developmental Toxicity Study. Available at: https://www.oecdilibrary.org/environment/test-no-414-prenatal-developmenttoxicity-study_9789264070820-en (accessed August 8, 2021).
8. OECD Guideline for the testing of chemicals. Test No. 415: One- Generation Reproduction Toxicity Study. Available at: https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-415-one-generationreproduction-toxicity-study_9789264070844-en (accessed August 8, 2021).
9. OECD Guideline for the testing of chemicals. Test No. 474: Mammalian Erythrocyte Micronucleus test. Available at: https://www.oecd.org/env/test-no-474-mammalian-erythrocytemicronucleus-test-9789264264762-en.htm (accessed August 8, 2021).
10. OECD Guideline for the testing of chemicals. Test No. 489: In Vivo Mammalian Alkaline Comet Assay. Available at: https://www.oecdilibrary.org/environment/test-no-489-in-vivo-mammalian-alkalinecomet-assay_9789264264885-en (accessed August 8, 2021).
11. Weigle W.O., Cochrane C.G., Dixon F.J. Anaphylactogenic properties of soluble antigen-antibody complexes in the guinea pig and rabbit. J. Immunol. 1960; 85: 469–77.
Problems of Virology. 2021; 66: 279-288
Study of the specific toxic effects of the substance 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil, the original non-nucleoside inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 (Retroviridae; Orthoretrovirinae; Lentivirus: Human immunodeficiency virus 1) reverse transcriptase
https://doi.org/10.36233/0507-4088-59Abstract
Introduction. Combination antiretroviral therapy is currently the main component of treatment for human immunodeficiency virus (HIV) infected patients. At the same time, the high mutational potential of the virus and the frequency of side effects of existing drugs dictate the need for the development and preclinical study of new, more effective and safer compounds.
The aim of the study is to evaluate the specific types of toxicity of a new non-nucleoside inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase (RNA-dependent DNA revertase) (NNRTI) based on the substance 1-[2-(2-benzoylphenoxy)ethyl]-6-methyluracil, a benzophenone derivative.
Material and methods. The study investigated reproductive toxicity, embryotoxicity, immunotoxicity, genotoxic (in micronucleus test in and comet assay) and allergenic properties of the test itemcompound. It was tested on three species of animals in two doses: the estimated therapeutic dose (1 TD) and its tenfold equivalent (10 TD). Taking into account the metabolic coefficients, the doses for rats (Rattus) were 9 and 90 mg/kg, for mice (Mus musculus), 21 and 210 mg/kg, and for guinea pigs (Cavia porcellus), 8 and 80 mg/kg, respectively.
Results and discussion. According to the obtained results, a favorable safety profile of the tested compound was established. Negative effects on the immune system, reproductive function, the body of pregnant animals and the fetus were not observed, as well as the compound did not have genotoxic and allergenic properties.
Conclusion. These data allows to consider the studied compound as a promising therapeutic candidate for the treatment of HIV-1 infection.
References
1. VICh/SPID v mire. Available at: http://aids-centr.perm.ru/Statistika/VICh/SPID-v-mire (accessed August 8, 2021).
2. Ozerov A.A. Pirimidinovye nenukleozidnye ingibitory obratnoi transkriptazy VICh-1 – istoriya razrabotki i perspektivy. Vestnik Volgogradskogo gosudarstvennogo meditsinsko- go universiteta. 2012; (3): 10–7.
3. Novikov M.S., Ivanova O.N., Ivanov A.V., Ozerov A.A., Valuev-Elliston V.T., Temburnikar K., et al. 1-[2-(2-Benzoyl- and 2-benzylphenoxy) ethyl]uracils as potent anti-HIV-1 agents. Bioorg. Med. Chem. 2011; 19(19): 5794–802.
4. Ozerov A.A., Novikov M.S., Luganchenko A.I., Khartman T., Bukkhait R.U. Novye N-[2-(Benzoilfenoksi)etil]proizvodnye nukleinovykh osnovanii – sintez i anti-VICh-1 aktivnost' in vitro. Volgogradskii nauchno-meditsinskii zhurnal. 2012; (4): 15–8.
5. Direktiva 2010/63/EU Evropeiskogo parlamenta i Soveta Evropeiskogo soyuza po okhrane zhivotnykh, ispol'zuemykh v nauchnykh tselyakh. SPb.; 2012.
6. Mironov A.N., red. Rukovodstvo po doklinicheskim issledovaniyam lekarstvennykh sredstv. M.; 2012.
7. OECD Guidelines for testing of chemicals. Test No. 414: Prenatal Developmental Toxicity Study. Available at: https://www.oecdilibrary.org/environment/test-no-414-prenatal-developmenttoxicity-study_9789264070820-en (accessed August 8, 2021).
8. OECD Guideline for the testing of chemicals. Test No. 415: One- Generation Reproduction Toxicity Study. Available at: https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-415-one-generationreproduction-toxicity-study_9789264070844-en (accessed August 8, 2021).
9. OECD Guideline for the testing of chemicals. Test No. 474: Mammalian Erythrocyte Micronucleus test. Available at: https://www.oecd.org/env/test-no-474-mammalian-erythrocytemicronucleus-test-9789264264762-en.htm (accessed August 8, 2021).
10. OECD Guideline for the testing of chemicals. Test No. 489: In Vivo Mammalian Alkaline Comet Assay. Available at: https://www.oecdilibrary.org/environment/test-no-489-in-vivo-mammalian-alkalinecomet-assay_9789264264885-en (accessed August 8, 2021).
11. Weigle W.O., Cochrane C.G., Dixon F.J. Anaphylactogenic properties of soluble antigen-antibody complexes in the guinea pig and rabbit. J. Immunol. 1960; 85: 469–77.
