Вопросы вирусологии. 2021; 66: 227-232
Экспрессия интегринов β1, α4 и молекулы клеточной адгезии ICAM-1 в присутствии дезоксирибонуклеата натрия с железом комплекса (ДНК-Na-Fe) клетками МТ-4, трансформированными Т-лимфотропным вирусом человека 1 типа (Retroviridae: Orthoretrovirinae: Deltaretrovirus: Human T-lymphotropic virus type 1)
https://doi.org/10.36233/0507-4088-57Аннотация
Введение. Важная роль интегринов (ИГ) в возникновении и развитии онкологических процессов делает данные структуры удобными мишенями для разработки иммуномодулирующих терапевтических препаратов, оказывающих воздействие непосредственно на эти молекулы. Среди последних выделяются ИГ β1, α4 и рецептор клеточной адгезии ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1). Иммуномодуляторы способны посредством неспецифических механизмов изменять активность ИГ, что, однако, в ряде случаев может служить причиной снижения защитных функций иммунной системы и ухудшения состояния здоровья человека.
Цель исследования – установление влияния на выраженность клеточной экспрессии и характер метаболизма ИГ препарата дезоксирибонуклеат натрия с железом комплекс – ДРК-Na-Fe, используемого в Российской Федерации в качестве иммуномодулирующего средства, детали действия которого тем не менее изучены недостаточно.
Материал и методы. В работе использовали 2 варианта неопластической клеточной линии CD4+ Т-лимфоцитов, трансформированных Т-лимфотропным вирусом человека 1 типа (ТЛВЧ-1; human T-lymphotropic virus 1, HTLV-1) семейства Retroviridae, – МТ-4 (МТ-4/1 и МТ-4/2). Указанные варианты характеризовались различной выраженностью экспрессии белковых маркёров активации CD28 и CD38. После культивирования клеточной культуры в присутствии 500 мкг/мл ДНК-Na-Fe изучали уровни экспрессии ИГ β1 (CD29), α4 (CD49d) и ICAM-1 (CD54) методом проточной цитометрии.
Результаты. Практически все клетки обеих линий имели мембранные белки СD29+ (90,4% ± 4,5), CD54+ (97,9% ± 1,4), а также незначительное количество CD49d+ (1,9% ± 1,0). В присутствии препарата различий в экспрессии исследуемых белков на клеточной поверхности не наблюдалось.
Обсуждение. Степень экспрессии ИГ β1, α4 и ICAM-1 может служить одной из фенотипических характеристик клеток МТ-4. Полученные данные имеют существенное значение, так как особенности трансформации СD4+ T-лимфоцитов и их метаболизма при инфицировании ТЛВЧ-1 до настоящего времени недостаточно изучены.
Заключение. Результаты настоящей работы могут быть полезны как при установлении патогенеза заболеваний, вызываемых ТЛВЧ-1, некоторых видов злокачественных новообразований, так и для поиска новых специфически действующих фармакологических веществ, в т.ч. молекулярно-нацеленных (таргетных). Представляется, что итоги исследования помогут расширить существующие представления о маркёрах клеточной линии МТ-4.
Список литературы
1. Barczyk M., Carracedo S., Gullberg D. Integrins. Cell Tissue Res. 2010; 339(1): 269–80. https://doi.org/10.1007/s00441-009-0834-6
2. Rehman A., Costin N.A. Integrins and cell metabolism: an intimate relationship impacting cancer. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(1): 189. https://doi.org/10.3390/ijms18010189
3. Desgrosellier J.S., Cheresh D.A. Integrins in cancer: biological implication and therapeutic opportunities. Nat. Rev. Cancer. 2010; 10(1): 9–22. https://doi.org/10.1038/nrc2748
4. Cooper J., Filippo G., Giancotti F.G. Integrin signaling in cancer: mechanotransduction, stemness, epithelial plasticity, and therapeutic resistance. Cancer Cell. 2019; 35(3): 347–67. https://doi. org/10.1016/j.ccell.2019.01.007
5. Mitroulis I., Alexaki V.A., Kourtzelis I., Ziogas A., Hajishengallis G., Chavakis T. Leukocyte integrins: role in leukocyte recruitment and as therapeutic targets in inflammatory disease. Pharmacol. Ther. 2015; 147: 123–35. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.11.008
6. Беседнова Н.Н., Макаренкова И.Д., Федянина Л.Н., Авдеева Ж.И., Крыжановский С.П., Кузнецова Т.А., и др. Дезоксирибонуклеиновая кислота про- и эукариот в профилактике и терапии инфекционных болезней. Антибиотики и химиотерапия. 2018; 63(5-6): 52–67.
7. Носик Д.Н., Носик Н.Н., Каплина Э.Н., Калнина Л.Б., Киселёва И.А., Кондрашина Н.Г., и др. Активность препарата «Ферровир» в отношении РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Вопросы вирусологии. 2002; 47(3): 21–3.
8. Селимова Л.М., Калнина Л.Б., Каплина Э.Н., Носик Д.Н. Влияние ферровира на экспрессию поверхностных маркёров активации клетками неопластической линии МТ-4. Клиническая лабораторная диагностика. 2017; 62(6): 355–9. https://doi. org/10.18821/0869-2084-2017-62-6-355-359
9. Manns A., Hisada M., La Grenada L. Human T-lymphotropic virus type 1 infection. Lancet. 1999; 353(9168): 1951–8. https://doi. org/10.1016/s0140-6736(98)09460-4
10. Nakamura T., Satoh K., Nakamura H., Fukushima N., Nishiura Y., Furuya T., et al. Role of integrin signaling activation on the development of human T cell leukemia virus-1 (HTLV-1)-associated myelopathy/ tropical spastic paraparesis: its relationship to HTLV-1-infected CD4(+) T cell transmigrating activity into the tissues. AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2018; 34(4): 331–6. https://doi.org/10.1089/aid.2017.0261
11. Glaría E., Valledor A.F. Roles of CD38 in the immune response to infection. Cells. 2020; 9(1): 228. https://doi.org/10.3390/cells9010228 12. Riley J.L., June C.H. The CD28 family: a T-cell rheostat for therapeutic control of T-cell activation. Blood. 2005; 105(1): 13–21. https://doi.org/10.1182/blood-2004-04-1596
12. Janahú L.T.A., Da Costa C.A., Vallinoto A.C.R., Santana B.B., Ribeiro-Lima J., Santos-Oliveira J.R., et al. CD49d is upregulated in circulating T lymphocytes from HTLV-1-infected patients. Neuroimmunomodulation. 2020; 27(2): 113–22. https://doi. org/10.1159/000507086
13. Tanaka Y., Fukudome K., Hayashi M., Takagi S., Yoshie O. Induction of ICAM-1 and LFA-3 by Tax1 of human T-cell leukemia virus type 1 and mechanism of down-regulation of ICAM-1 or LFA-1 in adult-T-cell-leukemia cell lines. Int. J. Cancer. 1995; 60(4): 554– 61. https://doi.org/10.1002/ijc.2910600421
Problems of Virology. 2021; 66: 227-232
Expression of integrins β1, α4 and cell adhesion molecule ICAM-1 in the presence of sodium deoxyribonucleate with ferrum complex (DNA-Na-Fe) by MT-4 cells transformed by human T-lymphotropic virus type 1 (Retroviridae: Orthoretrovirinae: Deltaretrovirus: Human T-lymphotropic virus type 1)
https://doi.org/10.36233/0507-4088-57Abstract
Introduction. The important role of integrins (IG) in the initiation and development of cancer processes makes these structures convenient targets for the development of immunomodulatory therapeutic drugs that have an effect directly on these molecules. Among the latter, IG β1, α4 and cell adhesion receptor ICAM-1 (intercellular adhesion molecule 1) are of particular interest. Immunomodulators are capable of changing the IG activity through non-specific mechanisms, which, however, in some cases can cause a decrease in the protective functions of the immune system and health deterioration.
The aim of the study was to determine the effect on the levels of cellular expression and the nature of IG metabolism of the drug sodium deoxyribonucleate with ferrum complex, DNA-Na-Fe, which is having been used in the Russian Federation as an immunomodulatory agent, but whose action has not been studied in details so far.
Material and methods. We used 2 variants of the neoplastic CD4+ T-lymphocyte cell line transformed with human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) of the Retroviridae family, MT-4 (MT-4/1 and MT-4/2). The indicated variants were characterized by different levels of expression of the protein activation markers CD28 and CD38. After cell culture in the presence of 500 μg/ml DNA-Na-Fe, the expression levels of IG β1 (CD29), α4 (CD49d), and ICAM-1 (CD54) were studied by flow cytometry.
Results. The cells of the both lines contained many membrane proteins CD29+ (90.4% ± 4.5) and CD54+ (97.9% ± 1.4), while small percentage of cells contained protein CD49d+ (1.9% ± 1.0). No changes in the expression of the studied proteins were observed in the presence of the drug.
Discussion. The levels of IG β1, α4 and ICAM-1 expression may serve as one of the phenotypic characteristics of MT-4 cells. The obtained data are of great importance because the peculiarities of CD4+ T-lymphocytes transformation and their metabolism during HTLV-1 infection have not been sufficiently studied so far.
Conclusion. The results of this work may be helpful in determining the pathogenesis of HTLV-1-induced diseases, some types of malignancies, and in searching for new specific pharmacological agents, including molecularly targeted ones. The results of the study will help to expand the existing knowledge on the markers of MT-4 cell line.
References
1. Barczyk M., Carracedo S., Gullberg D. Integrins. Cell Tissue Res. 2010; 339(1): 269–80. https://doi.org/10.1007/s00441-009-0834-6
2. Rehman A., Costin N.A. Integrins and cell metabolism: an intimate relationship impacting cancer. Int. J. Mol. Sci. 2017; 18(1): 189. https://doi.org/10.3390/ijms18010189
3. Desgrosellier J.S., Cheresh D.A. Integrins in cancer: biological implication and therapeutic opportunities. Nat. Rev. Cancer. 2010; 10(1): 9–22. https://doi.org/10.1038/nrc2748
4. Cooper J., Filippo G., Giancotti F.G. Integrin signaling in cancer: mechanotransduction, stemness, epithelial plasticity, and therapeutic resistance. Cancer Cell. 2019; 35(3): 347–67. https://doi. org/10.1016/j.ccell.2019.01.007
5. Mitroulis I., Alexaki V.A., Kourtzelis I., Ziogas A., Hajishengallis G., Chavakis T. Leukocyte integrins: role in leukocyte recruitment and as therapeutic targets in inflammatory disease. Pharmacol. Ther. 2015; 147: 123–35. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2014.11.008
6. Besednova N.N., Makarenkova I.D., Fedyanina L.N., Avdeeva Zh.I., Kryzhanovskii S.P., Kuznetsova T.A., i dr. Dezoksiribonukleinovaya kislota pro- i eukariot v profilaktike i terapii infektsionnykh boleznei. Antibiotiki i khimioterapiya. 2018; 63(5-6): 52–67.
7. Nosik D.N., Nosik N.N., Kaplina E.N., Kalnina L.B., Kiseleva I.A., Kondrashina N.G., i dr. Aktivnost' preparata «Ferrovir» v otnoshenii RNK- i DNK-soderzhashchikh virusov. Voprosy virusologii. 2002; 47(3): 21–3.
8. Selimova L.M., Kalnina L.B., Kaplina E.N., Nosik D.N. Vliyanie ferrovira na ekspressiyu poverkhnostnykh markerov aktivatsii kletkami neoplasticheskoi linii MT-4. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2017; 62(6): 355–9. https://doi. org/10.18821/0869-2084-2017-62-6-355-359
9. Manns A., Hisada M., La Grenada L. Human T-lymphotropic virus type 1 infection. Lancet. 1999; 353(9168): 1951–8. https://doi. org/10.1016/s0140-6736(98)09460-4
10. Nakamura T., Satoh K., Nakamura H., Fukushima N., Nishiura Y., Furuya T., et al. Role of integrin signaling activation on the development of human T cell leukemia virus-1 (HTLV-1)-associated myelopathy/ tropical spastic paraparesis: its relationship to HTLV-1-infected CD4(+) T cell transmigrating activity into the tissues. AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2018; 34(4): 331–6. https://doi.org/10.1089/aid.2017.0261
11. Glaría E., Valledor A.F. Roles of CD38 in the immune response to infection. Cells. 2020; 9(1): 228. https://doi.org/10.3390/cells9010228 12. Riley J.L., June C.H. The CD28 family: a T-cell rheostat for therapeutic control of T-cell activation. Blood. 2005; 105(1): 13–21. https://doi.org/10.1182/blood-2004-04-1596
12. Janahú L.T.A., Da Costa C.A., Vallinoto A.C.R., Santana B.B., Ribeiro-Lima J., Santos-Oliveira J.R., et al. CD49d is upregulated in circulating T lymphocytes from HTLV-1-infected patients. Neuroimmunomodulation. 2020; 27(2): 113–22. https://doi. org/10.1159/000507086
13. Tanaka Y., Fukudome K., Hayashi M., Takagi S., Yoshie O. Induction of ICAM-1 and LFA-3 by Tax1 of human T-cell leukemia virus type 1 and mechanism of down-regulation of ICAM-1 or LFA-1 in adult-T-cell-leukemia cell lines. Int. J. Cancer. 1995; 60(4): 554– 61. https://doi.org/10.1002/ijc.2910600421
