О СОВРЕМЕННЫХ ПОДХОДАХ К СОЗДАНИЮ ОДНОРАЗОВОЙ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

Главная

Статья в Elpub

РУС ENG

Вопросы вирусологии. 2018; 63: 101-105

О СОВРЕМЕННЫХ ПОДХОДАХ К СОЗДАНИЮ ОДНОРАЗОВОЙ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

Лашкевич В. А., Карганова Г. Г.

https://doi.org/10.18821/0507-4088-2018-63-3-101-105

Аннотация

В России ежегодно заболевают клещевым энцефалитом (КЭ) около 2 тыс. человек. Почти все они не были вакцинированы. Для профилактики КЭ используют инактивированные вакцины против КЭ (ИВКЭ). ИВКЭ безопасны и защищают от заболевания не менее 95% вакцинированных. Недостатками ИВКЭ являются необходимость многочисленных внутримышечных введений медицинскими работниками, высокая стоимость вакцинации и отказ населения от вакцинации. Новая вакцина против КЭ не должна уступать ИВКЭ по безопасности и эффективности, должна вызывать длительный иммунитет после однократного применения и, желательно, быть эффективной после перорального введения. В настоящее время предложены генно-инженерные методы получения флавивирусов, дефектных по репликации (одноцикловых), которые могут быть основой для создания безопасных вакцин нового типа, сходных по многим характеристикам с классическими живыми вакцинами из аттенуированных штаммов вирусов. Возможность заражения человека КЭ алиментарным путем при употреблении молока естественно инфицированных животных, а также опыт применения экспериментальных живых вакцин против КЭ являются предпосылками для создания безопасной пероральной одноразовой вакцины против этого заболевания.

Список литературы

1. World Health Organization. Vaccines against tick-borne encephalitis: WHO position paper. WER. 2011; 24(86): 241-56.

2. Amicizia D., Domnich A., Panatto D., Lai P.L., Cristina M.L., Avio U., et al. Epidemiology of tick-borne encephalitis (TBE) in Europe and its prevention by available vaccines. Hum. Vaccin. Immunother. 2013; 9(5): 1163-71.

3. Воробьева М.С. Современная стратегия вакцинопрофилактики клещевого энцефалита. Медицинская вирусология. 2009; 26: 73-4

4. Heinz F.X., Stiasny K. Flaviviruses and flavivirus vaccines. Vaccine. 2012; 30(29): 4301-6.

5. Kunz C. TBE vaccination and the Austrian experience. Vaccine. 2003; 21(Suppl. 21): 50-5.

6. Романенко В.В., Есюнина М.С., Килячина А.С., Пименова Т.А. Массовая иммунизация населения Свердловской области против клещевого энцефалита, ее эпидемиологическая, клиническая и иммунологическая эффективность. Медицинская вирусология. 2006; 23: 116-25.

7. Романенко В.В., Есюнина М.С., Килячина А.С. Опыт реализации программы массовой иммунизации против клещевого энцефалита в Свердловской области. Вопросы вирусологии. 2007; 52(6): 22-5.

8. Kunze U., Böhm G. Tick-borne encephalitis (TBE) and TBE-vaccination in Austria: Update 2014. Wiener Medizinische Wochenschrift. 2015; 165(13-14): 290-5. (in German)

9. Domnich A., Panatto D., Arbuzova E.K., Signori A., Avio U., Gasparini R., et al. Immunogenicity against Far Eastern and Siberian subtypes of tick-borne encephalitis (TBE) virus elicited by the currently available vaccines based on European subtype: Systematic review and meta-analysis. Hum. Vaccin. Immunother. 2014; 10(10): 2818-33.

10. Andersson C.R., Vene S., Insulander M., Lindquist L., Lundkvist A., Günther G. Vaccine failures after active immunization against tick-borne encephalitis. Vaccine. 2010; 28(16): 2827-31.

11. Bender A., Jager G., Scheuerer W., Feddersen B., Kaiser R., Pfister H.W. Two severe cases of tick-borne encephalitis despite complete active vaccination - the significance of neutralizing antibodies. J. Neurol. 2004; 251(3): 353-4.

12. Погодина В.В., Лучинина С.В., Степанова О.Н., Стенько Е.А., Горфинкель А.Н., Кармышева В.Я. и др. Необычный случай летального исхода клещевого энцефалита у пациента, привитого вакцинами разных генотипов (Челябинская область). Эпидемиология и инфекционные болезни. 2015; 20(1): 56-64

13. Timofeev A.V., Karganova G.G. Tick-borne Encephalitis Vaccine: From Past to Future. Moscow; 2003

14. Ильенко В.И., Платонов В.Г., Прозорова И.Н., Смородинцев А.А. Опыт изучения живой вакцины из малайского вируса штамма Лангат ТР-21. Бюллетень ВОЗ. 1968; 39(3): 425-31.

15. Аджапаридзе О.Г., Степанова Л.Г. Изучение изменчивости вируса клещевого энцефалита. Сообщение 7. Реактогенные и иммуногенные свойства аттенуированного штамма И-40 Д при пероральной вакцинации добровольцев. Вопросы вирусологии. 1970; 15(4): 428-32.

16. Mayer V., Rajcáni J. Study of the virulence of tick-borne encephalitis virus. VI. Intracerebral infection of monkeys with clones experimentally attenuated virus. Acta Virol. 1967; 11(4): 321-3.

17. Price W.H., Thind I.S., Teasdall R.D., O’Leary W. Vaccination of human volunteers against Russian spring-summer (RSS) virus complex with attenuated Langat E5 virus. Bull. World Health Organ. 1970; 42(1): 89-94.

18. Ерофеев В.С., Карпов С.П., Куликова Н.Н. Иммунобиологическая характеристика вакцины клещевого энцефалита, приготовленной из аттенуированного вируса. В кн.: Труды Томского НИИ Вакцин и сывороток и Томского медицинского института. 1976; 26: 229-35.

19. Левкович Е.Н., Карпович Л.Г., Засухина Г.Д. Генетика и эволюция арбовирусов. М.: Медицина; 1971.

20. Mayer V., Pogády J., Starek M., Hrbka J. A live vaccine against tick-born encephalitis: integrated studies. III. Response of man to a single dose of the E5 “14” clone (Langat virus). Acta Virol. 1975; 19(3): 229-36

21. Ильенко В.И., Платонов В.Г., Прозорова И.Н., Смородинцев А.А. К вопросу о возможности приготовления живой вакцины против клещевого энцефалита из малайского вируса штамма Лангат ТР-21. В кн.: Клещевой энцефалит. СПб.: 1989: 126-32.

22. Соколова Е.Д., Камалов И.И., Коновалов Г.В., Вейгман Н.З. Нейровирулентность вариантов вируса Лангат ТР-21 в опытах на низших обезьянах разных видов. Вопросы вирусологии. 1994; 39(2): 116-9.

23. Смородинцев A.A., Дубов A.B. Клещевой энцефалит и его вакцинопрофилактика. Ленинград: Медицина; 1986.

24. Дубов А., Горожанкина Т.С., Иванова Л.М., Молотилов Б.А., Костылев С.Г., Губина С.В. и др. Результаты испытания живой вакцины против клещевого энцефалита в расширенном эпидемиологическом опыте. В кн.: Опыт применения живой вакцины против клещевого энцефалита. Тюмень; 1971: 11-7.

25. Дубов А.В., Горожанкина Т.С., Смородинцев. А.А. Основные биологические свойства вакцинного штамма Еланцев вируса клещевого энцефалита. Живая вакцина против клещевого энцефалита. В кн.: Труды Тюменского НИИ краевой инфекционной патологии. 1969; (3): 16-26.

26. Шаповал А.Н., Камалов И.И., Денисова Е.Ю., Соколова Е.Д., Лузин П.М., Шамарина А.Г. и др. Изучение отдаленных последствий иммунизации людей живой вакциной против клещевого энцефалита. В кн.: «Клещевой энцефалит». СПб.: 1989: 133-5.

27. Роспотребнадзор. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за 2013-2016 гг. по данным Формы № 1 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях». Available at: http://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/

28. Grgič-Vitek M., Avšič-Županc T., Klavs I. Tick-borne encephalitis after vaccination: vaccine failure or misdiagnosis. Vaccine. 2010; 28(46): 7396-400

29. Чернохаева Л.Л., Холодилов И.С., Пакскина Н.Д. Современный ареал клещевого энцефалита в Российской Федерации. Медицинская вирусология. 2016; 30(1): 6-22

30. Pugachev K.V., Guirakhoo F., Trent D.W., Monath T.P. Traditional and novel approaches to flavivirus vaccines. Int. J. Parasitol. 2003; 33(5-6): 567-82.

31. Omori-Urabe Y., Yoshii K., Ikawa-Yoshida A., Kariwa H., Takashima I. Needle-free jet injection of DNA and protein vaccine of the far-eastern subtype of tick-borne encephalitis virus induces protective immunity in mice. Microbiol. Immunol. 2011; 55(12): 893-7.

32. Ershovа A.S., Gra O.A., Lyaschuk A.M., Grunina T.M., Tkachuk A.P., Bartov M.S., et al. Recombinant domains III of Tick-Borne Encephalitis Virus envelope protein in combination with dextran and CpGs induce immune response and partial protectiveness against TBE virus infection in mice. BMC Infect. Dis. 2016; 16(1): 544.

33. Aleshin S.E., Timofeev A.V., Khoretonenko M.V., Zakharova L.G., Pashvykina G.V., Stephenson J.R., et al. Combined primeboost vaccination against tick-borne encephalitis (TBE) using a recombinant vaccinia virus and a bacterial plasmid both expressing TBE virus non-structural NS1 protein. BMC Microbiol. 2005; 5: 45.

34. Kuzmenko Y., Starodubova E., Shevtsova A., Chernokhaeva L., Latanova A., Preobrazhenskaia O., et al. Intracellular degradation and localization of NS1 of TBEV affects its protective properties. J. Gen. Virol. 2017; 98(1): 50-5.

35. Yun S.M., Jeong Y.E., Wang E., Lee Y.J., Han M.G., Park C., et al. Cloning and Expression of Recombinant Tick-Borne Encephalitis Virus-like Particles in Pichia pastoris. Osong. Public Health Res. Perspect. 2014; 5(5): 274-8.

36. Yoshii K., Hayasaka D., Goto A., Kawakami K., Kariwa H., Takashima I. Packaging the replicon RNA of the Far-Eastern subtype of tick-borne encephalitis virus into single-round infectious particles: development of a heterologous gene delivery system. Vaccine. 2005; 23(30): 3946-56.

37. Gehrke R., Ecker M., Aberle S.W., Allison S.L., Heinz F.X., Mandl C.W. Incorporation of tick-borne encephalitis virus replicons into virus-like particles by a packaging cell line. J. Virol. 2003; 77(16): 8924-33.

38. Mandl C.W., Allison S.L., Holzmann H., Meixner T., Heinz F.X. Attenuation of tick-borne encephalitis virus by structure-based site-specific mutagenesis of a putative flavivirus receptor binding site. J. Virol. 2000; 74(20): 9601-9.

39. Pletnev A.G. Infectious cDNA clone of attenuated Langat tick-borne flavivirus (strain E5) and a 3’ deletion mutant constructed from it exhibit decreased neuroinvasiveness in immunodeficient mice. Virology. 2001; 282(2): 288-300.

40. Kofler R.M., Heinz F.X., Mandl C.W. Capsid protein C of tick-borne encephalitis virus tolerates large internal deletions and is a favorable target for attenuation of virulence. J. Virol. 2002; 76(7): 3534-43.

41. Engel A.R., Rumyantsev A.A., Maximova O.A., Speicher J.M., Heiss B., Murphy B.R., et al. The neurovirulence and neuroinvasiveness of chimeric tick-borne encephalitis/dengue virus can be attenuated by introducing defined mutations into the envelope and NS5 protein genes and the 3’ non-coding region of the genome. Virology. 2010; 405(1): 243-52.

42. Fabritus L., Nougairède A., Aubry F., Gould E.A., de Lamballerie X. Utilisation of ISA reverse genetics and large-scale random codon re-tncoding to produce attenuated strains of tick-borne encephalitis virus within days. PLoS ONE. 2016; 11(8): e0159564.

43. Pletnev A.G., Bray M., Hanley K.A., Speicher J., Elkins R. Tick-borne Langat/mosquito-borne dengue flavivirus chimera, a candidate live attenuated vaccine for protection against disease caused by members of the tick-borne encephalitis virus complex: evaluation in rhesus monkeys and in mosquitoes. J. Virol. 2001; 75(17): 8259-67.

44. Rumyantsev A.A., Chanock R.M., Murphy B.R., Pletnev A.G. Comparison of live and inactivated tick-borne encephalitis virus vaccines for safety, immunogenicity and efficacy in rhesus monkeys. Vaccine. 2006; 24(2): 133-43.

45. Kofler R.M., Aberle J.H., Aberle S.W., Allison S.L., Heinz F.X., Mandl C.W. Mimicking live flavivirus immunization with a noninfectious RNA vaccine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(7): 1951-6.

46. Aberle J.H., Aberle S.W., Kofler R.M., Mandl C.W. Humoral and cellular immune response to RNA immunization with flavivirus replicons derived from tick-borne encephalitis virus. J. Virol. 2005; 79(24): 15107-13.

47. Martínez C.A., Giulietti A.M., Talou J.R. Research advances in plant-made flavivirus antigens. Biotechnol. Adv. 2012; 30(6): 1493-505.

48. Heiss B.L., Maximova O.A., Thach D.C., Speicher J.M., Pletnev A.G. MicroRNA targeting of neurotropic flavivirus: effective control of virus escape and reversion to neurovirulent phenotype. J. Virol. 2012; 86(10): 5647-59.

49. Tsetsarkin K.A., Liu G., Volkova E., Pletnev A.G. Synergistic Internal Ribosome Entry Site/MicroRNA-Based Approach for Flavivirus Attenuation and Live Vaccine Development. MBio. 2017; 8(2): e02326-16.

50. Rumyantsev A.A., Goncalvez A.P., Giel-Moloney M., Catalan J., Liu Y., Gao Q., et al. Single dose-vaccine against tick-borne encephalitis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(32): 13103-8.

51. Mason P.W., Shustov A.V., Frolov I. Production and characterization of vaccines based on flaviviruses defective in replication. Virology. 2006; 351(2): 432-43.

52. Верета Л.А., Скоробрехова В.З., Николаева С.П., Александров В.И., Толстоногова В.И., Захарычева Т.А. и др. Заражение вирусом клещевого энцефалита через коровье молоко. Медицинская паразитология. 1981; 31: 54-6

53. Kriz B., Benes C., Daniel M. Alimentary transmission of tick-borne encephalitis in the Czech Republic (1997-2008). Epidemiol. Microbiol. Immunol. 2009; 58(2): 98-103.

54. Hudopisk N., Korva M., Janet E., Simetinger M., Grgič-Vitek M., Gubenšek J., et al. Tick-borne encephalitis associated with consumption of raw goat milk, Slovenia, 2012. Emerg. Infect. Dis. 2013; 19(5): 806-8.

Problems of Virology. 2018; 63: 101-105

ON MODERN APPROACHES TO CREATION OF A SINGLE-CYCLE VACCINE AGAINST TICK-BORNE ENCEPHALITIS

Lashkevich V. A., Karganova G. G.

https://doi.org/10.18821/0507-4088-2018-63-3-101-105

Abstract

In Russia, about 2000 people get tick-borne encephalitis (TBE) every year. Almost none of them are vaccinated. For the prevention of TBE, inactivated vaccines (IVTBE) are used. IVTBE are safe and protect from TBE not less than 95% of vaccinated. The disadvantages of IVTBE are the need for numerous intramuscular injections by medical personnel, the high cost of vaccination and the vaccination refusals. A new vaccine against TBE should not be inferior to IVTBE in its safety and efficacy, should cause long-term immunity after a single application, and, preferably, be effective after oral administration. Currently, genetic engineering methods for producing replication-defective (single-cycle) flaviviruses that can serve as the basis for creating new types of safe vaccines similar in many characteristics to classic live vaccines based on attenuated strains of viruses have been proposed. The possibility of infecting humans with TBE by the use of milk of naturally infected animals, as well as the experience of using experimental live TBE vaccines, are prerequisites for the creation of a safe oral single-dose TBE vaccine.

References

1. World Health Organization. Vaccines against tick-borne encephalitis: WHO position paper. WER. 2011; 24(86): 241-56.

3. Vorob'eva M.S. Sovremennaya strategiya vaktsinoprofilaktiki kleshchevogo entsefalita. Meditsinskaya virusologiya. 2009; 26: 73-4

4. Heinz F.X., Stiasny K. Flaviviruses and flavivirus vaccines. Vaccine. 2012; 30(29): 4301-6.

5. Kunz C. TBE vaccination and the Austrian experience. Vaccine. 2003; 21(Suppl. 21): 50-5.

6. Romanenko V.V., Esyunina M.S., Kilyachina A.S., Pimenova T.A. Massovaya immunizatsiya naseleniya Sverdlovskoi oblasti protiv kleshchevogo entsefalita, ee epidemiologicheskaya, klinicheskaya i immunologicheskaya effektivnost'. Meditsinskaya virusologiya. 2006; 23: 116-25.

7. Romanenko V.V., Esyunina M.S., Kilyachina A.S. Opyt realizatsii programmy massovoi immunizatsii protiv kleshchevogo entsefalita v Sverdlovskoi oblasti. Voprosy virusologii. 2007; 52(6): 22-5.

8. Kunze U., Böhm G. Tick-borne encephalitis (TBE) and TBE-vaccination in Austria: Update 2014. Wiener Medizinische Wochenschrift. 2015; 165(13-14): 290-5. (in German)

10. Andersson C.R., Vene S., Insulander M., Lindquist L., Lundkvist A., Günther G. Vaccine failures after active immunization against tick-borne encephalitis. Vaccine. 2010; 28(16): 2827-31.

12. Pogodina V.V., Luchinina S.V., Stepanova O.N., Sten'ko E.A., Gorfinkel' A.N., Karmysheva V.Ya. i dr. Neobychnyi sluchai letal'nogo iskhoda kleshchevogo entsefalita u patsienta, privitogo vaktsinami raznykh genotipov (Chelyabinskaya oblast'). Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. 2015; 20(1): 56-64

13. Timofeev A.V., Karganova G.G. Tick-borne Encephalitis Vaccine: From Past to Future. Moscow; 2003

14. Il'enko V.I., Platonov V.G., Prozorova I.N., Smorodintsev A.A. Opyt izucheniya zhivoi vaktsiny iz malaiskogo virusa shtamma Langat TR-21. Byulleten' VOZ. 1968; 39(3): 425-31.

15. Adzhaparidze O.G., Stepanova L.G. Izuchenie izmenchivosti virusa kleshchevogo entsefalita. Soobshchenie 7. Reaktogennye i immunogennye svoistva attenuirovannogo shtamma I-40 D pri peroral'noi vaktsinatsii dobrovol'tsev. Voprosy virusologii. 1970; 15(4): 428-32.

16. Mayer V., Rajcáni J. Study of the virulence of tick-borne encephalitis virus. VI. Intracerebral infection of monkeys with clones experimentally attenuated virus. Acta Virol. 1967; 11(4): 321-3.

18. Erofeev V.S., Karpov S.P., Kulikova N.N. Immunobiologicheskaya kharakteristika vaktsiny kleshchevogo entsefalita, prigotovlennoi iz attenuirovannogo virusa. V kn.: Trudy Tomskogo NII Vaktsin i syvorotok i Tomskogo meditsinskogo instituta. 1976; 26: 229-35.

19. Levkovich E.N., Karpovich L.G., Zasukhina G.D. Genetika i evolyutsiya arbovirusov. M.: Meditsina; 1971.

21. Il'enko V.I., Platonov V.G., Prozorova I.N., Smorodintsev A.A. K voprosu o vozmozhnosti prigotovleniya zhivoi vaktsiny protiv kleshchevogo entsefalita iz malaiskogo virusa shtamma Langat TR-21. V kn.: Kleshchevoi entsefalit. SPb.: 1989: 126-32.

22. Sokolova E.D., Kamalov I.I., Konovalov G.V., Veigman N.Z. Neirovirulentnost' variantov virusa Langat TR-21 v opytakh na nizshikh obez'yanakh raznykh vidov. Voprosy virusologii. 1994; 39(2): 116-9.

23. Smorodintsev A.A., Dubov A.B. Kleshchevoi entsefalit i ego vaktsinoprofilaktika. Leningrad: Meditsina; 1986.

24. Dubov A., Gorozhankina T.S., Ivanova L.M., Molotilov B.A., Kostylev S.G., Gubina S.V. i dr. Rezul'taty ispytaniya zhivoi vaktsiny protiv kleshchevogo entsefalita v rasshirennom epidemiologicheskom opyte. V kn.: Opyt primeneniya zhivoi vaktsiny protiv kleshchevogo entsefalita. Tyumen'; 1971: 11-7.

25. Dubov A.V., Gorozhankina T.S., Smorodintsev. A.A. Osnovnye biologicheskie svoistva vaktsinnogo shtamma Elantsev virusa kleshchevogo entsefalita. Zhivaya vaktsina protiv kleshchevogo entsefalita. V kn.: Trudy Tyumenskogo NII kraevoi infektsionnoi patologii. 1969; (3): 16-26.

26. Shapoval A.N., Kamalov I.I., Denisova E.Yu., Sokolova E.D., Luzin P.M., Shamarina A.G. i dr. Izuchenie otdalennykh posledstvii immunizatsii lyudei zhivoi vaktsinoi protiv kleshchevogo entsefalita. V kn.: «Kleshchevoi entsefalit». SPb.: 1989: 133-5.

27. Rospotrebnadzor. Infektsionnaya zabolevaemost' v Rossiiskoi Federatsii za 2013-2016 gg. po dannym Formy № 1 «Svedeniya ob infektsionnykh i parazitarnykh zabolevaniyakh». Available at: http://rospotrebnadzor.ru/activities/statistical-materials/

28. Grgič-Vitek M., Avšič-Županc T., Klavs I. Tick-borne encephalitis after vaccination: vaccine failure or misdiagnosis. Vaccine. 2010; 28(46): 7396-400

29. Chernokhaeva L.L., Kholodilov I.S., Pakskina N.D. Sovremennyi areal kleshchevogo entsefalita v Rossiiskoi Federatsii. Meditsinskaya virusologiya. 2016; 30(1): 6-22

30. Pugachev K.V., Guirakhoo F., Trent D.W., Monath T.P. Traditional and novel approaches to flavivirus vaccines. Int. J. Parasitol. 2003; 33(5-6): 567-82.

32. Ershova A.S., Gra O.A., Lyaschuk A.M., Grunina T.M., Tkachuk A.P., Bartov M.S., et al. Recombinant domains III of Tick-Borne Encephalitis Virus envelope protein in combination with dextran and CpGs induce immune response and partial protectiveness against TBE virus infection in mice. BMC Infect. Dis. 2016; 16(1): 544.

47. Martínez C.A., Giulietti A.M., Talou J.R. Research advances in plant-made flavivirus antigens. Biotechnol. Adv. 2012; 30(6): 1493-505.

50. Rumyantsev A.A., Goncalvez A.P., Giel-Moloney M., Catalan J., Liu Y., Gao Q., et al. Single dose-vaccine against tick-borne encephalitis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2013; 110(32): 13103-8.

51. Mason P.W., Shustov A.V., Frolov I. Production and characterization of vaccines based on flaviviruses defective in replication. Virology. 2006; 351(2): 432-43.

52. Vereta L.A., Skorobrekhova V.Z., Nikolaeva S.P., Aleksandrov V.I., Tolstonogova V.I., Zakharycheva T.A. i dr. Zarazhenie virusom kleshchevogo entsefalita cherez korov'e moloko. Meditsinskaya parazitologiya. 1981; 31: 54-6

53. Kriz B., Benes C., Daniel M. Alimentary transmission of tick-borne encephalitis in the Czech Republic (1997-2008). Epidemiol. Microbiol. Immunol. 2009; 58(2): 98-103.

О СОВРЕМЕННЫХ ПОДХОДАХ К СОЗДАНИЮ ОДНОРАЗОВОЙ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ КЛЕЩЕВОГО ЭНЦЕФАЛИТА

Аннотация

ON MODERN APPROACHES TO CREATION OF A SINGLE-CYCLE VACCINE AGAINST TICK-BORNE ENCEPHALITIS

Abstract

События