Судебная медицина. 2019; 5: 9-14
КЛЕТКИ ПУРКИНЬЕ МОЗЖЕЧКА ПРИ ОТРАВЛЕНИИ КЛОЗАПИНОМ В СОЧЕТАНИИ С АЛКОГОЛЕМ (ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ)
https://doi.org/10.19048/2411-8729-2019-5-4-9-14Аннотация
Цель. Систематизация повреждений клеток Пуркинье мозжечка для уточнения патогенеза комбинированного отравления клозапином в сочетании с алкоголем и обоснования непосредственной причины смерти.
Материал и методы. Экспериментальные исследования проводили на 25 белых беспородных крысах, распределенных на 5 групп: контроль, группа I (клозапин 3 часа), группа II (клозапин 24 часа), группа III (клозапин + алкоголь 3 часа), группа IV (клозапин + алкоголь 24 часа). Оценку повреждений клеток Пуркинье осуществляли с использованием классификации повреждений нейронов
Результаты. В контрольной группе животных преобладали обратимые изменения клеток Пуркинье – первичное раздражение, острое набухание (15–20 %). Необратимые изменения выявляли в 2–5 %. При отравлениях клозапином число клеток Пуркинье, в которых развивались необратимые изменения (сморщивание, кариоцитолиз, тяжелые изменения, «клетки тени»), возрастало. Удельный вес таких изменений клеток Пуркинье составлял 30–40 %.При отравлениях клозапином в сочетании с алкоголем число необратимых повреждений возрастало до 40– 60 % (особенно через 24 часа от начала эксперимента).Количественные различия необратимых изменений клеток Пуркинье в опытных группах по сравнению с контрольной группой статистически значимы (p < 0,05).
Заключение. В результате проведенных исследований установлены наиболее часто выявляемые повреждения клеток Пуркинье мозжечка при отравлении клозапином. Более выраженные повреждения клеток Пуркинье, с преобладанием необратимых изменений, обнаруживаются при сочетанном отравлении клозапином и алкоголем. Продолжительность эксперимента длительностью 24 часа приводит к более тяжелым изменениям клеток Пуркинье по сравнению с 3-часовой продолжительностью опыта.
Список литературы
1. Wicinski M., Welewicz M. M. Clozapine-inducedagranulocytosis/granulocytopenia: mechanismsandmonitoring. Curr. Opin. Hematol. 2018;25(1):22–28.
2. Savvatis K., Mohiddin S. A. Clozapine-inducedmyocarditis: «Psychoanalysing» drug-inducedmyocarditis. Int. J. Cardiol. 2018;259:130–131.
3. Datta T., Solomon A. J. Clozapine-inducedmyocfrditis. Oxf. Med. CaseReports. 2018;1:omx080.
4. Bellissima B. L., Tingle M. D., Cicovic A., Alawami M., Kenedi C. A systematicreviewofclozapine-inducedmyocarditis. Int. J. Cardiol. 2018;259:122–129.
5. Bibily J., McCollum B., deLeon. CatatoniaSecondarytuSuddenClozapineWithdrawal: A CasewithThreeRepeatedEpisodes a LiteratureRview. CaseRep. Psychiatre. 2017;240:27–31.
6. Arias S. A., Cohen P., Kwon J. S. Clozapine-inducedlymphocyticalveolitis. AmericanJournalofPsychiatri. 2011;168(2):210–211.
7. Leung J. G., Nelson S., Takala C. R., Goren J. L. Infectionandinflammationleadingtoclozapinetoxicityandintensivecaseseries. Ann. Pharmacother. 2014:48(6): 801–805.
8. Ruan C. J., Zhen X. Y., Ge X. L., Wang C. Y., Guo W., Tang Y. L., LiW.B., deLeon J. PneumoniaCanCauseClozapineIntoxication: A CaseReport. Psychosomatics. 2017;58(6):652–656.
9. tenBokum E. M., vandeOever H. L., Radstake D. W., Arbouw M. E. Clozapineintoxicationduetocessationofsmokingandinfection. Neth. J. Med. 2015; 73(7): 345–347.
10. Jansman F. G., Cremmelin H. A., vanHout F. J., Meulenbelt J. RhabdomyolysisinClozapineOverdose. DrugSaf. CaseRep. 2015;2(1):9.
11. Lebin J.A., Villarreal J. D., Chen B. C., Hall M. K. ClozapineIntoxicationMimickingAcuteStroke. Clin. Pract. CasesEmerg. Med. 2018:2(2):155–157.
12. VanHevoort M., VanEijndhoven P., Schellekens A., Pop-Purceleanu M., Kramers C., Batalla A. Delayedcomplicationsaftersevereclozapineintoxication: a casereport. Thepharmacokineticprofileofclozapineandit’simportantroleinthecourseofsymptoms. Int. Clin. Psychopharmacol. 2019;34(5):269–272.
13. Patteet L., Maudens K., Wille S., Blanckaert P., Neels H., Calle P. Whenclozapineappearsat a danceevent… ActaClin. Belg. 2019;14:1–5.
14. Reddy S. M., Khairkar P. H., Jajoo U. 70 hoursofcomabyclozapineintoxication. J. NeuropsychiatryClin. Neurosci. 2013;25(4):E22–23.
15. Романова О. Л., Сундуков Д. В., Голубев А. М., Благонравов М. Л. Голубев М. А. Характеристика общепатологических процессов в легких при отравлении клозапином. Общая реаниматология. 2017;13(4):22–29. [Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Blagonravov M. L. Golubev M. A. Kharakteristikaobshchepatologicheskikhprocessov v legkikhpriotravleniiklozapinom. Obshchayareanimatologiya. 2017;13(4):22–29. (InRuss.)]
16. Ермохин П. Н. Гистопатология центральной нервной системы (под ред. А. П. Авцына). М.: Медицина; 1969. [Ermokhin P. N. Gistopatologiyacentralnojnervnojsistemy (podred. A. P. Avcyna). Moscow: Meditsina; 1969 (InRuss.)]
17. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях. Санкт-Петербург: Rus-LASA НП «Объединение специалистов по работе с лабораторными животными». Рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы; 2012: 48. 2010/63/EU. EuropeanConventionfortheProtectionofVertebrateAnimalsusedforExperimentalandotherScientificPurposes. ETS No.123; 2012: 48.
18. Баширова А. Р., Сундуков Д. В., Голубев А. М. Морфофункциональные патологические изменения головного мозга при смертельных отравлениях азалептином и этиловым алкоголем. Медицинская экспертиза и право. 2013;1:35–36. [Bashirova A. R., Sundukov D. V., Golubev A. M. Morfofunkcionalnyepatologicheskieizmeneniyagolovnogomozgaprismertelnykhotravleniyakhazaleptinom i etilovymalkogolem. Medicinskayaekspertiza i pravo. 2013;1:35–36. (InRuss.)]
19. Зимина Л. Н., Михайлова Г. В., Баринова М. В., Павленко Е. Ю., Полозов М. А., Попов С. В., Розумный П. А., Ильяшенко К. К., Ермохина Т. В. Морфологические аспекты острых отравлений азалептином. Судебно-медицинская экспертиза. 2008;3:8–10. [Zimina L. N., Mihajlova G. V., Barinova M. V., Pavlenko E. Yu., Polozov M. A., Popov S. V., Rozumnyj P. A., Il’yashenko K.K., Ermohina T. V. Morfologicheskieaspektyostryhotravlenijazaleptinom. Sudebno-medicinskayaekspertiza. 2008;3:8–10. (InRuss.)]
20. Ильяшенко К. К., Лужников Е. А., Белова М. В., Ермохина Т. В., Лисовик Ж. А., Карева М. В., Ельков А. Н., Зимина Л. Н., Баринова М. В. Особенности острых отравлений клозапином. Токсикологический вестник. 2009;2:2–5. [Ilyashenko K. K., Luzhnikov E. A., Belova M. V., Ermohina T. V., LisovikZh.A., Kareva M. V., Elkov A. N., Zimina L. N., Barinova M. V. Osobennostiostryhotravlenijklozapinom. Toksikologicheskijvestnik. 2009;2:2–5. (InRuss.)]
21. Kim Y. S., Shin J. H., Hall F. S., Linden D. J. Dopaminesignalingisrequiredfordepolarizanion-inducedslowcurrentincerebellarPurkinjecells. J. Neurosci. 2009;29(26):8530–8538.
22. Шигеев С. В., Иванова Н. А., Иванов С. В. Отравления клозапином: теоретические аспекты и судебномедицинская оценка. Судебно-медицинская экспертиза. 2013;56(6):41–46. [Shigeev S. V., Ivanova N. A., Ivanov S. V. Otravleniyaklozapinom: teoreticheskieaspekty i sudebno-medicinskayaocenka. Sudebnomedicinskayaekspertiza. 2013;56(6):41–46. (InRuss.)]
23. Бабкина А. С., Голубев А. М., Сундуков Д. В., Баширова А, Р., Голубев М. А. Клозапин: механизмы токсичности и побочных эффектов. Общая реаниматология. 2018;14(2):35–45. [Babkina A. S., Golubev A. M., Sundukov D. V., Bashirova A, R., Golubev M. A. Klozapin: mekhanizmytoksichnosti i pobochnyheffektov. Obshchayareanimatologiya. 2018;14(2):35–45. (InRuss.)]
24. Романова О. Л., Сундуков Д. В., Голубев А. М., Бабкина А. С., Голубев М. А. Морфологические изменения в сердце при отравлении клозапином (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2017;13(2):6–13. [Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Babkina A. S., Golubev M. A. Morfologicheskieizmeneniya v serdcepriotravleniiklozapinom (eksperimentalnoeissledovanie). Obshchayareanimatologiya. 2017;13(2):6–13. (InRuss.)]
25. Романова О. Л., Сундуков Д. В., Голубев А. М., Благонравов М. Л. Морфологические изменения в зависимости от содержания клозапина и его метаболитов в легких и сыворотке крови (экспериментальное исследование). Общая реаниматология. 2018;14(4):44– 45. [Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Blagonravov M. L. Morfologicheskieizmeneniya v zavisimostiotsoderzhaniyaklozapina i egometabolitov v legkih i syvorotkekrovi (eksperimental’noeissledovanie). Obshchayareanimatologiya. 2018;14(4):44–45. (InRuss.)]
26. Зороастров О. М. Особенности танатогенеза при смерти от острой интоксикации этанолом. Вестник судебной медицины. 2016;5(3):42–44. [Zoroastrov O. M. Osobennostitanatogenezaprismertiotostrojintoksikaciietanolom. Vestniksudebnoimeditsiny. 2016;5(3):42–44. (InRuss.)]
27. Пауков В. С. Алкогольная болезнь. Патологическая анатомия: национальное руководство. Гл. ред. М. А. Пальцев, Л. В. Кактурский, О. В. Зайратьянц. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011:1187–1222.
28. [Paukov V. S. Alkogolnayabolezn. Patologicheskayaanatomiya: nacional’noerukovodstvo. Podred. M. A. Paltsev, L. V. Kakturskii, O. V. Zairatyants. Moscow: GEOTAR-Media; 2011:1187–1222. (InRuss.)]
Russian Journal of Forensic Medicine. 2019; 5: 9-14
PURKINJE CELLS OF THE CEREBELLUM IN CLOZAPINE AND CLOZAPINE ETHANOL POISONING (EXPERIMENTAL RESEARCH)
https://doi.org/10.19048/2411-8729-2019-5-4-9-14Abstract
Objectives. Systematization of cerebellar Purkinje cell injuries to clarify the pathogenesis of combined clozapine-alcohol poisoning and to substantiate the immediate cause of death.
Material and methods. Experimental studies were performed on 25 white outbreed rats divided into 5 groups: control, group I (clozapine 3 hours), group II (clozapine 24 hours), group III (clozapine + alcohol 3 hours), group IV (clozapine+alcohol 24 hours). Te assessment of Purkinje cell injury was performed using the classifcation of neuronal damage.
Results. In the control group of animals reversible changes in Purkinje cells prevailed: primary irritation and acute swelling (15-20%). Irreversible changes were detected in 2-5%. In case of clozapine poisoning the number of Purkinje cells with irreversible changes (shrinking, karyocytolysis, severe changes, Ghost-like cells) was increased. Te percentage of Purkinje cells with such changes was 30-40%. In case of combined clozapine-alcohol poisoning the percentage of irreversible Purkinje cells injury increased to 40-60% (especially 24 hours afer starting the study). Quantitative diferences in irreversible changes in Purkinje cells in the experimental groups were statistically signifcant if compared to the controls (p<0.05).
Conclusion. As a result of the study the most commonly detected injuries of Purkinje cells of cerebellum in clozapine poisoning were revealed. Te most prominent damage to Purkinje cells with predominance of irreversible changes were found in cases of combined clozapine-alcohol poisoning. 24-hour duration of the experiment led to the more severe Purkinje cell injuries if compared to the 3-hour duration.
References
1. Wicinski M., Welewicz M. M. Clozapine-inducedagranulocytosis/granulocytopenia: mechanismsandmonitoring. Curr. Opin. Hematol. 2018;25(1):22–28.
2. Savvatis K., Mohiddin S. A. Clozapine-inducedmyocarditis: «Psychoanalysing» drug-inducedmyocarditis. Int. J. Cardiol. 2018;259:130–131.
3. Datta T., Solomon A. J. Clozapine-inducedmyocfrditis. Oxf. Med. CaseReports. 2018;1:omx080.
4. Bellissima B. L., Tingle M. D., Cicovic A., Alawami M., Kenedi C. A systematicreviewofclozapine-inducedmyocarditis. Int. J. Cardiol. 2018;259:122–129.
5. Bibily J., McCollum B., deLeon. CatatoniaSecondarytuSuddenClozapineWithdrawal: A CasewithThreeRepeatedEpisodes a LiteratureRview. CaseRep. Psychiatre. 2017;240:27–31.
6. Arias S. A., Cohen P., Kwon J. S. Clozapine-inducedlymphocyticalveolitis. AmericanJournalofPsychiatri. 2011;168(2):210–211.
7. Leung J. G., Nelson S., Takala C. R., Goren J. L. Infectionandinflammationleadingtoclozapinetoxicityandintensivecaseseries. Ann. Pharmacother. 2014:48(6): 801–805.
8. Ruan C. J., Zhen X. Y., Ge X. L., Wang C. Y., Guo W., Tang Y. L., LiW.B., deLeon J. PneumoniaCanCauseClozapineIntoxication: A CaseReport. Psychosomatics. 2017;58(6):652–656.
9. tenBokum E. M., vandeOever H. L., Radstake D. W., Arbouw M. E. Clozapineintoxicationduetocessationofsmokingandinfection. Neth. J. Med. 2015; 73(7): 345–347.
10. Jansman F. G., Cremmelin H. A., vanHout F. J., Meulenbelt J. RhabdomyolysisinClozapineOverdose. DrugSaf. CaseRep. 2015;2(1):9.
11. Lebin J.A., Villarreal J. D., Chen B. C., Hall M. K. ClozapineIntoxicationMimickingAcuteStroke. Clin. Pract. CasesEmerg. Med. 2018:2(2):155–157.
12. VanHevoort M., VanEijndhoven P., Schellekens A., Pop-Purceleanu M., Kramers C., Batalla A. Delayedcomplicationsaftersevereclozapineintoxication: a casereport. Thepharmacokineticprofileofclozapineandit’simportantroleinthecourseofsymptoms. Int. Clin. Psychopharmacol. 2019;34(5):269–272.
13. Patteet L., Maudens K., Wille S., Blanckaert P., Neels H., Calle P. Whenclozapineappearsat a danceevent… ActaClin. Belg. 2019;14:1–5.
14. Reddy S. M., Khairkar P. H., Jajoo U. 70 hoursofcomabyclozapineintoxication. J. NeuropsychiatryClin. Neurosci. 2013;25(4):E22–23.
15. Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Blagonravov M. L. Golubev M. A. Kharakteristika obshchepatologicheskikh protsessov v legkikh pri otravlenii klozapinom. Obshchaya reanimatologiya. 2017;13(4):22–29. [Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Blagonravov M. L. Golubev M. A. Kharakteristikaobshchepatologicheskikhprocessov v legkikhpriotravleniiklozapinom. Obshchayareanimatologiya. 2017;13(4):22–29. (InRuss.)]
16. Ermokhin P. N. Gistopatologiya tsentral'noi nervnoi sistemy (pod red. A. P. Avtsyna). M.: Meditsina; 1969. [Ermokhin P. N. Gistopatologiyacentralnojnervnojsistemy (podred. A. P. Avcyna). Moscow: Meditsina; 1969 (InRuss.)]
17. Direktiva 2010/63/EU Evropeiskogo parlamenta i soveta evropeiskogo soyuza po okhrane zhivotnykh, ispol'zuemykh v nauchnykh tselyakh. Sankt-Peterburg: Rus-LASA NP «Ob\"edinenie spetsialistov po rabote s laboratornymi zhivotnymi». Rabochaya gruppa po perevodam i izdaniyu tematicheskoi literatury; 2012: 48. 2010/63/EU. EuropeanConventionfortheProtectionofVertebrateAnimalsusedforExperimentalandotherScientificPurposes. ETS No.123; 2012: 48.
18. Bashirova A. R., Sundukov D. V., Golubev A. M. Morfofunktsional'nye patologicheskie izmeneniya golovnogo mozga pri smertel'nykh otravleniyakh azaleptinom i etilovym alkogolem. Meditsinskaya ekspertiza i pravo. 2013;1:35–36. [Bashirova A. R., Sundukov D. V., Golubev A. M. Morfofunkcionalnyepatologicheskieizmeneniyagolovnogomozgaprismertelnykhotravleniyakhazaleptinom i etilovymalkogolem. Medicinskayaekspertiza i pravo. 2013;1:35–36. (InRuss.)]
19. Zimina L. N., Mikhailova G. V., Barinova M. V., Pavlenko E. Yu., Polozov M. A., Popov S. V., Rozumnyi P. A., Il'yashenko K. K., Ermokhina T. V. Morfologicheskie aspekty ostrykh otravlenii azaleptinom. Sudebno-meditsinskaya ekspertiza. 2008;3:8–10. [Zimina L. N., Mihajlova G. V., Barinova M. V., Pavlenko E. Yu., Polozov M. A., Popov S. V., Rozumnyj P. A., Il’yashenko K.K., Ermohina T. V. Morfologicheskieaspektyostryhotravlenijazaleptinom. Sudebno-medicinskayaekspertiza. 2008;3:8–10. (InRuss.)]
20. Il'yashenko K. K., Luzhnikov E. A., Belova M. V., Ermokhina T. V., Lisovik Zh. A., Kareva M. V., El'kov A. N., Zimina L. N., Barinova M. V. Osobennosti ostrykh otravlenii klozapinom. Toksikologicheskii vestnik. 2009;2:2–5. [Ilyashenko K. K., Luzhnikov E. A., Belova M. V., Ermohina T. V., LisovikZh.A., Kareva M. V., Elkov A. N., Zimina L. N., Barinova M. V. Osobennostiostryhotravlenijklozapinom. Toksikologicheskijvestnik. 2009;2:2–5. (InRuss.)]
21. Kim Y. S., Shin J. H., Hall F. S., Linden D. J. Dopaminesignalingisrequiredfordepolarizanion-inducedslowcurrentincerebellarPurkinjecells. J. Neurosci. 2009;29(26):8530–8538.
22. Shigeev S. V., Ivanova N. A., Ivanov S. V. Otravleniya klozapinom: teoreticheskie aspekty i sudebnomeditsinskaya otsenka. Sudebno-meditsinskaya ekspertiza. 2013;56(6):41–46. [Shigeev S. V., Ivanova N. A., Ivanov S. V. Otravleniyaklozapinom: teoreticheskieaspekty i sudebno-medicinskayaocenka. Sudebnomedicinskayaekspertiza. 2013;56(6):41–46. (InRuss.)]
23. Babkina A. S., Golubev A. M., Sundukov D. V., Bashirova A, R., Golubev M. A. Klozapin: mekhanizmy toksichnosti i pobochnykh effektov. Obshchaya reanimatologiya. 2018;14(2):35–45. [Babkina A. S., Golubev A. M., Sundukov D. V., Bashirova A, R., Golubev M. A. Klozapin: mekhanizmytoksichnosti i pobochnyheffektov. Obshchayareanimatologiya. 2018;14(2):35–45. (InRuss.)]
24. Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Babkina A. S., Golubev M. A. Morfologicheskie izmeneniya v serdtse pri otravlenii klozapinom (eksperimental'noe issledovanie). Obshchaya reanimatologiya. 2017;13(2):6–13. [Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Babkina A. S., Golubev M. A. Morfologicheskieizmeneniya v serdcepriotravleniiklozapinom (eksperimentalnoeissledovanie). Obshchayareanimatologiya. 2017;13(2):6–13. (InRuss.)]
25. Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Blagonravov M. L. Morfologicheskie izmeneniya v zavisimosti ot soderzhaniya klozapina i ego metabolitov v legkikh i syvorotke krovi (eksperimental'noe issledovanie). Obshchaya reanimatologiya. 2018;14(4):44– 45. [Romanova O. L., Sundukov D. V., Golubev A. M., Blagonravov M. L. Morfologicheskieizmeneniya v zavisimostiotsoderzhaniyaklozapina i egometabolitov v legkih i syvorotkekrovi (eksperimental’noeissledovanie). Obshchayareanimatologiya. 2018;14(4):44–45. (InRuss.)]
26. Zoroastrov O. M. Osobennosti tanatogeneza pri smerti ot ostroi intoksikatsii etanolom. Vestnik sudebnoi meditsiny. 2016;5(3):42–44. [Zoroastrov O. M. Osobennostitanatogenezaprismertiotostrojintoksikaciietanolom. Vestniksudebnoimeditsiny. 2016;5(3):42–44. (InRuss.)]
27. Paukov V. S. Alkogol'naya bolezn'. Patologicheskaya anatomiya: natsional'noe rukovodstvo. Gl. red. M. A. Pal'tsev, L. V. Kakturskii, O. V. Zairat'yants. M.: GEOTAR-Media, 2011:1187–1222.
28. [Paukov V. S. Alkogolnayabolezn. Patologicheskayaanatomiya: nacional’noerukovodstvo. Podred. M. A. Paltsev, L. V. Kakturskii, O. V. Zairatyants. Moscow: GEOTAR-Media; 2011:1187–1222. (InRuss.)]
