Физиологическая беременность как модель несостоявшегося тромбоза

Статья в Elpub

Акушерство и Гинекология Санкт-Петербурга. 2017; : 44-52

Физиологическая беременность как модель несостоявшегося тромбоза

Аннотация

Актуальность. Обычная беременность сопровождается постепенным усилением гемокоагуляционного потенциала, что объясняется подготовкой к родоразрешению без тяжелой кровопотери. Однако не вполне понятно, почему при выраженной гиперкоагуляции в поздние сроки обычной беременности не возникают венозные тромбозы, несмотря на высокий рост их молекулярных маркеров – D-димеров.

Цель: понимание причин исключения венозных тромбозов при физиологической беременности, несмотря на прогрессирующее по времени усиление коагуляционного потенциала крови и наличие таких признаков тромбообразования, как усиление генерации тромбина и увеличение уровня маркеров внутрисосудистого свертывания крови.

Материалы и методы. Проведен анализ данных по оценке системы гемостаза и фибринолиза, полученных и опубликованных Алтайским филиалом ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗ РФ с 2013 по 2016 годы. В исследовании приняла участие 301 женщина белой расы – в прегравидарном периоде, на 6–8-й, 12–13-й, 22–24-й и 34–36-й неделе беременности, а также через 2–3 дня после самопроизвольных срочных родов.

Результаты. По результатам собственных исследований определен вклад сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев системы гемостаза в нарастание тромбогенного потенциала, наиболее активного в последние недели физиологической беременности. Высказано предположение о возможной роли гиперпродукции тканевого фактора (преимущественно плацентарного происхождения) и тромбина для инициации не только внутрисосудистого свертывания крови, но и завершения беременности, что может быть весьма важным для понимания причин преждевременных родов. Выявлены существенная роль фибринолиза в предупреждении тромбинообразования и разделение функций фибринолитической системы крови по направленности своего воздействия. В частности, установлен факт ингибирования пристеночных фибринолитических реакций в поздние сроки гестации, что представляется целесообразным для уменьшения кровопотери в ходе и после родовой травмы. Описана возможность существования ранее не известного «шунтирующего» механизма, препятствующего тромбообразованию на поздних сроках беременности и связанного с усилением фибринолитических реакций в системном кровотоке. Предполагается, что блокирование этого механизма способно приводить к тромбозам и тромбоэмболиям во время беременности и в родах.

Заключение. Гемостатический баланс, предохраняющий от клинически значимого тромбирования кровеносных сосудов, поддерживается, прежде всего, за счет эффективного противостояния гемостатических и фибринолитических реакций, что является важным условием адаптации в этот период жизни женщины.

Список литературы

1. Heit J.A., Kobbervig C.E., James A.H., Petterson T.M., Bailey K.R., Melton L.J. 3rd. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med. 2005; 143 (10): 697–706.

2. Greer I.A. Thrombosis in pregnancy: updates in diagnosis and management. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2012; 2012: 203–207. DOI: 10.1182/asheducation-2012.1.203.

3. Lindqvist P.G., Bremme K., Hellgren M. Working Group on Hemostatic Disorders (Hem-ARG), Swedish Society of Obstetrics and Gynecology. Efficacy of obstetric thromboprophylaxis and long-term risk of recurrence of venous thromboembolism. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2011; 90 (6): 648–653. DOI: 10.1111/j.1600-0412.2011.01098.x.

4. Francalanci I., Comeglio P., Alessandrello Liotta A., Cellai A.P., Fedi S., Parretti E. et al. D-dimer plasma levels during normal pregnancy measured by specific ELISA. Int. J. Clin. Lab. Res. 1997; 27 (1): 65–67.

5. Khalafallah A.A., Morse M., Al-Barzan A.M., Adams M., Dennis A., Bates G. et al. D-Dimer levels at different stages of pregnancy in Australian women: a single centre study using two different immunoturbidimetric assays. Thromb. Res. 2012; 130 (3): e171–177. DOI: 10.1016/j.thromres.2012.05.022.

6. Зубаиров Д.М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. Казань: Фэн, 2000.

7. Папаян Л.П., Князева Е.С. D-димер в клинической практике: пособие для врачей. Петрищев Н.Н, редактор. М.: ООО «Инсайт полиграфик»; 2002.

8. Wells P.S., Anderson D.R., Rodger M., Forgie M., Kearon C., Dreyer J. et al. Evaluation of D-dimer in the diagnosis of suspected deep-vein thrombosis. N. Eng. J. Med. 2003; 349 (13): 1227–1235. DOI: 10.1056/NEJMoa023153.

9. Kovac M., Mikovic Z., Rakicevic L., Srzentic S., Mandic V., Djordjevic V. et al. The use of D-dimer with new cutoff can be useful in diagnosis of venous thromboembolism in pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 148 (1): 27–30. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2009.09.005.

10. Kawaguchi S., Yamada T., Takeda M., Nishida R., Yamada T., Morikawa M. et al. Changes in D-dimer levels in pregnant women according to gestational week. Pregnancy Hypertens. 2013; 3 (3): 172–177. DOI: 10.1016/j.preghy.2013.03.003.

11. Elliott C.G. Evaluation of suspected pulmonary embolism in pregnancy. J. Thorac. Imaging. 2012; 27 (1): 3–4. DOI: 10.1097/RTI.0b013e31823ba521.

12. Момот А.П., Кирющенков П.А., Трухина Д.А. и др. Референтные значения уровня и активности фактора Виллебранда, металлопротеиназы ADAMTS-13, активности тромбоцитов при физиологически протекающей беременности. Акушерство и гинекология. 2014; 2: 46–52. DOI: 10.18411/d-2016-060.

13. Момот А.П., Кудинова И.Ю., Елыкомов В.А. и др. Особенности фибринолитических реакций крови в разные сроки физиологически протекающей беременности. Тромбоз, гемостаз и реология. 2015; 63 (3): 35–40. DOI: 10.18411/d-2016-068.

14. Момот А.П., Молчанова И.В., Батрак Т.А. и др. Референтные значения показателей системы гемостаза при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. Проблемы репродукции. 2015; 21 (1): 89–97. DOI: 10.17116/repro20152189-97.

15. Момот А.П., Молчанова И.В., Семенова Н.А. и др. Способность плазмы крови к образованию тромбина при физиологически протекающей беременности и после родоразрешения. Тромбоз, гемостаз и реология. 2015; 62 (2): 21–30.

16. Момот А.П., Тараненко И.А., Белозеров Д.Е. и др. Инициация свертывания крови в разные сроки физиологически протекающей беременности. Сибирский научный медицинский журнал. 2014; 34 (5): 58–66. DOI: 10.18411/d-2016-064.

17. Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. и др. Фибринолитическая активность крови на разных сроках физиологически протекающей беременности. Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2014; 2 (12): 20–25. DOI: 10.18411/d-2016-063.

18. Momot A.P., Semenova N.A., Belozerov D.E. et al. The Dynamics of the hemostatic Parameters in Physiological Pregnancy and After Delivery. Journal of Hematology, Blood Transfusion and Disorders. 2016; 3: 005. DOI: 10.18411/d-2016-059.

19. Szecsi P.B., Jǿrgensen M., Klajnbard A., Andersen M.R., Colov N.P., Stender S. Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb. Haemost. 2010; 103 (4): 718–727. DOI: 10.1160/TH09-10-0704.

20. Bernardo A., Ball C., Nolasco L., Moake J.F., Dong J.F. Effects of inflammatory cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultralarge von Willebrand factor multimers under flow. Blood. 2004; 104 (1): 100– 106. DOI: 10.1182/blood-2004-01-0107.

21. Момот А.П., Тараненко И.А., Трухина Д.А. и др. Особенности сосудистотромбоцитарного гемостаза на разных сроках физиологической беременности. Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2014; 1 (2): 27–31. DOI: 10.18411/d-2016-061.

22. McLean K.С., Bernstein I.M., Brummel-Ziedins K. Tissue factor dependent thrombin generation across pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 207 (2): 135e1– 135e6. DOI: 10.1016/j.ajog.2012.05.027.

23. Erez O., Romero R., Vaisbuch E. et al. High tissue factor activity and low tissue factor pathway inhibitor concentrations in patients with preterm labor. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2010; 23 (1): 23–33. DOI: 10.3109/14767050902994770.

24. Hemker H.C., Giesen P., Al Dieri R., Regnault V., de Smedt E., Wagenvoord R. et al. Calibrated automated thrombin generation measurement in clotting plasma. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2003; 33 (1): 4–15. DOI: 71636.

25. Howie P.W. Blood clotting and fibrinolysis in pregnancy. Postgrad. Med. J. 1979; 55 (643): 362–366.

26. Mousa H.A., Downey C., Alfirevic Z., Toh C.H. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and its fibrinolytic effect in normal pregnancy. Thromb. Haemost. 2004; 92 (5): 1025–1031. DOI: 10.1160/TH04-06-0387.

27. O´Riordan M.N., Higgins J.R. Haemostasis in normal and abnormal pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2003; 17 (3): 385–396.

28. Cadroy Y., Grandjean H., Pichon J., Desprats R., Berrebi A., Fournie A. et al. Evaluation of six markers of haemostatic system in normal pregnancy and pregnancy complicated by hypertension or pre-eclampsia. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1993; 100 (5): 416–420.

29. Ishii A., Yamada S., Yamada R., Hamada H. t-PA activity in peripheral blood obtained from pregnant women. J. Perinat. Med. 1994; 22 (2): 113–117.

30. Kruithof E.K., Tran-Thang C., Gudinchet A., Hauert J., Nicoloso G., Genton C. et al. Fibrinolysis in pregnancy: a study of plasminogen activator inhibitors. Blood. 1987; 69 (2): 460–466.

31. Wright J.G., Cooper P., Astedt B., Lecander I., Wilde J.T., Preston F.E. et al. Fibrinolysis during normal human pregnancy: complex inter-relationships between plasma levels of tissue plasminogen activator and inhibitors and the euglobulin clot lysis time. Br. J. Haematol. 1988; 69 (2): 253–258.

32. Paniccia R., Prisco D., Bandinelli B., Fedi S., Giusti B., Pepe G. et al. Plasma and serum levels of D-dimer and their correlations with other hemostatic parameters in pregnancy. Thromb. Res. 2002; 105 (3): 257–262.

33. Hellgren M. Haemostasis during normal pregnancy and puerperium. Semin Thromb Hemost. 2003; 29 (2): 125–130. DOI: 10.1055/s-2003-38897.

34. Uchikova E.H., Ledjev I.I. Changes in haemostasis during normal pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 119 (2): 185–188. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2004.06.038.

35. Stirling Y., Woolf L., North W.R., Seghatchian M.J., Meade T.W. Haemostasis in normal pregnancy. Thromb. Haemost. 1984; 52 (2): 176–182.

36. Stephens R.W., Pollanen J., Tapiovaara H., Leung K.C., Sim P.S., Salonen E.M. et al. Activation of pro-urokinase and plasminogen on human sarcoma cells: a proteolytic system with surface-bound reactants. J. Cell. Biol. 1989;108 (5): 1987–1995.

37. Uszyński M., Uszyński W. Coagulation and fibrinolysis in amniotic fluid: physiology and observations on amniotic fluid embolism, preterm fetal membrane rupture, and pre-eclampsia. Semin. Thromb. Hemost. 2011; 37 (2): 165–174. DOI: 10.1055/s-0030-1270345.

38. Schaller J., Gerber S.S. The plasmin-antiplasmin system: structural and functional aspects. Cell Mol. Life. Sci. 2011; 68 (5): 785–801. DOI: 10.1007/s00018010-0566-5.

39. Carpenter S.L., Mathew P. Alpha2-antiplasmin and its deficiency: fibrinolysis out of balance. Haemophilia. 2008; 14 (6): 1250–1254. DOI: 10.1111/j.13652516.2008.01766.x.

40. Луговской Э.В., Макогоненко Е.М., Комисаренко С.В. Молекулярные механизмы образования и разрушения фибрина: физико-химический и иммунохимический анализ. Киев: Наукова думка; 2013.

41. Brenner B., Francis C.W., Totterman S. et al. Quantitation of venous clot lysis with the D-dimer immunoassay during fibrinolytic therapy requires correction for soluble fibrin degradation. Circulation. 1990; 81 (6): 1818–1825. DOI: 10.1161/01.CIR.81.6.1818.

42. Feddersen C. Proteolytic degradation products from fibrinogen and fibrin with special respect to non-covalently associated complexes. Influence of fibrin crosslinking. Lysability and other properties. Scan. J. Clin. Lab. Invest. Suppl. 1983; 166: 1–60.

43. Selmayr E., Muller-Berghaus G. Soluble crosslinked fibrinogen polimers. Thromb. Haemost. 1985; 54 (4): 804–807.

44. Adam S.S., Key N.S., Greenberg C.S. D-dimer antigen: current concepts and future prospects. Blood. 2009;113 (13): 2878–2887. DOI: 10.1182/blood-2008-06-165845.

Obstetrics and Gynaecology of Saint-Petersburg. 2017; : 44-52

Physiological Pregnancy as a Model of Incomplete Thrombosis

Momot A. Р.

Abstract

Relevance. Physiological pregnancy is accompanied by a gradual increase in the hemocoagulation potential, which is explained by the preparation for delivery without severe blood loss. However, it is not entirely clear why there are no venous thromboses in late physiological pregnancy with pronounced hypercoagulation despite the high growth of their molecular markers – D-dimers.

Objectives: to understand the reasons of the absence of venous thrombosis during physiological pregnancy despite the progressive increase in the coagulation potential of blood and the presence of signs of thrombosis documented by increased thrombin generation and an increase in the level of intravascular coagulation markers.

Materials and methods. The Altai branch of the FSFI National Research Center for Hematology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation performed data analysis of the hemostatic system and fibrinolysis in the period from 2013 to 2016. The study involved 301 Caucasian women – in the pregravid period, at 6–8 weeks, 12–13 weeks, 22–24 weeks and 34– 36 weeks of gestation, and 2–3 days after delivery.

Results. Based on the results of our own studies, the contribution of the vascular-platelet and coagulation components of the hemostatic system to the growth of thrombogenic potential was determined, which is more pronounced in late physiological pregnancy. An assumption was made about the possible role of hyperproduction of tissue factor and thrombin for initiating not only intravascular coagulation but also for the completion of pregnancy, which may be important for understanding the causes of preterm labor. An important role of fibrinolysis was revealed for the prevention of thrombus formation and separation of functions of the fibrinolytic system of blood according to the direction of their action. In particular, the fact of inhibition of parietal fibrinolytic reactions in late gestation was established, which seems appropriate to reduce blood loss during and after birth trauma. The possibility of the existence of a previously unknown “bypassing” mechanism is described, which prevents thrombosis in late pregnancy associated with increased fibrinolytic reactions in the systemic blood flow. It is suggested that blocking this mechanism can lead to thrombosis and thromboembolism during pregnancy and delivery.

Conclusion. Primarily the effective resistance of hemostatic and fibrinolytic reactions maintains hemostatic balance, which protects from clinically significant thrombosis of blood vessels, which is an important condition for the adaptation during this period of women’s life.

References

2. Greer I.A. Thrombosis in pregnancy: updates in diagnosis and management. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2012; 2012: 203–207. DOI: 10.1182/asheducation-2012.1.203.

6. Zubairov D.M. Molekulyarnye osnovy svertyvaniya krovi i tromboobrazovaniya. Kazan': Fen, 2000.

7. Papayan L.P., Knyazeva E.S. D-dimer v klinicheskoi praktike: posobie dlya vrachei. Petrishchev N.N, redaktor. M.: OOO «Insait poligrafik»; 2002.

11. Elliott C.G. Evaluation of suspected pulmonary embolism in pregnancy. J. Thorac. Imaging. 2012; 27 (1): 3–4. DOI: 10.1097/RTI.0b013e31823ba521.

12. Momot A.P., Kiryushchenkov P.A., Trukhina D.A. i dr. Referentnye znacheniya urovnya i aktivnosti faktora Villebranda, metalloproteinazy ADAMTS-13, aktivnosti trombotsitov pri fiziologicheski protekayushchei beremennosti. Akusherstvo i ginekologiya. 2014; 2: 46–52. DOI: 10.18411/d-2016-060.

13. Momot A.P., Kudinova I.Yu., Elykomov V.A. i dr. Osobennosti fibrinoliticheskikh reaktsii krovi v raznye sroki fiziologicheski protekayushchei beremennosti. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2015; 63 (3): 35–40. DOI: 10.18411/d-2016-068.

14. Momot A.P., Molchanova I.V., Batrak T.A. i dr. Referentnye znacheniya pokazatelei sistemy gemostaza pri fiziologicheski protekayushchei beremennosti i posle rodorazresheniya. Problemy reproduktsii. 2015; 21 (1): 89–97. DOI: 10.17116/repro20152189-97.

15. Momot A.P., Molchanova I.V., Semenova N.A. i dr. Sposobnost' plazmy krovi k obrazovaniyu trombina pri fiziologicheski protekayushchei beremennosti i posle rodorazresheniya. Tromboz, gemostaz i reologiya. 2015; 62 (2): 21–30.

16. Momot A.P., Taranenko I.A., Belozerov D.E. i dr. Initsiatsiya svertyvaniya krovi v raznye sroki fiziologicheski protekayushchei beremennosti. Sibirskii nauchnyi meditsinskii zhurnal. 2014; 34 (5): 58–66. DOI: 10.18411/d-2016-064.

17. Momot A.P., Taranenko I.A., Tsyvkina L.P. i dr. Fibrinoliticheskaya aktivnost' krovi na raznykh srokakh fiziologicheski protekayushchei beremennosti. Meditsinskii alfavit. Sovremennaya laboratoriya. 2014; 2 (12): 20–25. DOI: 10.18411/d-2016-063.

19. Szecsi P.B., Jǿrgensen M., Klajnbard A., Andersen M.R., Colov N.P., Stender S. Haemostatic reference intervals in pregnancy. Thromb. Haemost. 2010; 103 (4): 718–727. DOI: 10.1160/TH09-10-0704.

21. Momot A.P., Taranenko I.A., Trukhina D.A. i dr. Osobennosti sosudistotrombotsitarnogo gemostaza na raznykh srokakh fiziologicheskoi beremennosti. Meditsinskii alfavit. Sovremennaya laboratoriya. 2014; 1 (2): 27–31. DOI: 10.18411/d-2016-061.

22. McLean K.S., Bernstein I.M., Brummel-Ziedins K. Tissue factor dependent thrombin generation across pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 207 (2): 135e1– 135e6. DOI: 10.1016/j.ajog.2012.05.027.