Русский журнал детской неврологии. 2024; 19: 8-32
Новые возможности применения перампанела у детей. Эффективность и переносимость перампанела в лечении эпилепсии (обзор литературы и опыт Объединения медицинских учреждений им. Святителя Луки)
https://doi.org/10.17650/2073-8803-2024-19-3-8-32Аннотация
Цель работы – анализ эффективности и переносимости перампанела в дополнительной терапии у пациентов с эпилепсией, которые находились под наблюдением в Объединении медицинских учреждений им. Святителя Луки (включая Институт детской неврологии и эпилепсии / Институт детской и взрослой неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки), с акцентом на очередность назначения перампанела (с выделением групп ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом).
Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 270 пациентов в возрасте 4–43 года (из них 125 пациентов мужского пола и 145 пациентов женского пола; 255 детей и подростков от 4 до 18 лет; 15 пациентов старше 18 лет; учитывался возраст пациентов на момент назначения перампанела; средний возраст – 11,8 года), принимавших перампанел, у которых были получены катамнестические данные за период лечения 6 мес и более в Объединении медицинских учреждений им. Святителя Луки.
Распределение пациентов по этиологии: структурная и предположительно структурная фокальная эпилепсия – 114 пациентов, генетическая и предположительно генетическая эпилепсия – 120 пациентов (включая синдромы Драве и Ангельмана, болезнь Лафоры, мутации в генах PCDH19, PHACTR1, CDKL5, ARX, PING, SCN2A, KIAA2022, хромосомные микроделеции и др.), фокальная эпилепсия неустановленной этиологии – 36 пациентов. Во всех случаях перампанел применялся в качестве дополнительного антиэпилептического препарата (АЭП), чаще всего в комбинации с вальпроатом. На втором месте были препараты карбамазепин и окскарбазепин, вигабатрин, этосуксимид (в большинстве случаев в сочетании с вальпроатом), леветирацетам, топирамат; значительно реже – другие АЭП. Титрация препарата осуществлялась согласно рекомендациям в общей характеристике лекарственного препарата (увеличение дозы по 2 мг каждые 1–2 нед) до терапевтической дозы, которая составляла 4–12 мг / сут однократно на ночь. Большинство пациентов принимали перампанел в дозе 6 мг.
Общая длительность терапии перампанелом варьировала от 4 мес до 11 лет. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа – назначение перампанела в качестве 2-го по очередности препарата в дополнительной терапии (21 пациент); 2-я группа – назначение перампанела в качестве 3-го по очередности препарата в дополнительной терапии (54 пациента); 3-я группа – назначение перампанела не ранее чем 4-м и более по очередности АЭП в дополнительной терапии (195 пациентов). 1-я и 2-я группы рассматривались как группы ранней дополнительной терапии перампанелом, 3-я группа – как группа поздней дополнительной терапии перампанелом.
Критериями эффективности были доля (в процентах) респондеров (пациентов, у которых получен высокий терапевтический ответ со снижением частоты приступов не менее чем на 50 % по сравнению с исходной, включая пациентов в ремиссии), доля пациентов с достигнутой ремиссией приступов (ремиссией считалось отсутствие приступов на протяжении не менее 6 мес). Пациенты, у которых частота приступов уменьшалась менее чем на 50 %, были отнесены в группу «без существенного эффекта». Пациенты, у которых терапевтический эффект отсутствовал или отмечалась аггравация (повышение частоты и / или тяжести приступов) при введении перампанела или при замене другого АЭП на перампанел, были отнесены в группу «отсутствие эффекта или аггравация». Также оценивался показатель удержания на терапии через 6 и 12 мес лечения. Критериями переносимости были частота побочных эффектов и доля пациентов, у которых перампанел был отменен в связи с выраженными побочными эффектами.
Результаты. В общей группе пациентов (n = 270) доля респондеров составила 76 % (206 из 270), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 21,4 % (58 из 270), доля пациентов без существенного эффекта – 19,6 % (53 из 270), доля пациентов без эффекта или с аггравацией приступов – 4 % (11 из 270). В 1-й группе ранней дополнительной терапии перампанелом (назначение перампанела в качестве 2-го по очередности препарата в дополнительной терапии (21 пациент)) ремиссия длительностью не менее 6 мес была достигнута у 38 % (8 из 21) пациентов, общая доля респондеров (с ответом на терапию перампанелом не менее 50 %) составила 95,2 % (20 из 21); отсутствие существенного эффекта отмечено только у 1 пациента. Во 2-й группе ранней дополнительной терапии перампанелом (54 пациента) доля респондеров составила 83 % (45 из 54), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 25,9 % (14 из 54), доля пациентов без существенного эффекта – 16,7 % (9 из 54); случаев аггравации не зарегистрировано. Суммарный анализ эффективности в 2 группах ранней дополнительной терапии перампанелом (75 пациентов) показал, что доля респондеров составила 86,7 % (65 из 75), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 29,3 % (22 из 75), доля пациентов без существенного эффекта – 10 из 75 (13,3 %); случаев аггравации не зарегистрировано. В 3-й группе поздней дополнительной терапии перампанелом (195 пациентов) доля респондеров составила 72,3 % (141 из 195), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 18,4 % (36 из 195), доля пациентов без существенного эффекта – 22 % (43 из 195), доля пациентов без эффекта или с аггравацией приступов – 5,6 % (11 из 195).
Таким образом, отмечались значительные различия по показателям эффективности в группах ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом: доля пациентов с ремиссией и доля респондеров составили 29,3 и 86,7 % соответственно в группе ранней дополнительной терапии и 18,4 и 72,3 % в группе поздней дополнительной терапии. Хотя в связи с существующими общими тенденциями перампанел в большинстве случаев был назначен в поздней дополнительной терапии (не ранее чем 4-м по счету АЭП), и, соответственно, группы ранней и поздней дополнительной терапии значительно различались по числу пациентов, полученные нами результаты позволяют прогнозировать значительное повышение эффективности перампанела при изменении тенденции в сторону назначения перампанела в ранней дополнительной терапии, на возможно более раннем этапе заболевания.
Следует отметить, что, несмотря на то что бóльшая часть пациентов получала перампанел при его назначении в поздней дополнительной терапии, общие показатели эффективности лечения перампанелом в общей группе были высокими: доля респондеров составила 76 % (206 из 270), доля пациентов с достигнутой ремиссией – 21,4 %.
Также отмечена достаточно хорошая переносимость лечения, которая существенно не различалась при назначении перампанела в ранней или поздней дополнительной терапии. Хотя побочные эффекты (ПЭ) в общей группе зарегистрированы у 129 (47,8 %) из 270 пациентов, в большинстве случаев они расценивались по тяжести как легкие и умеренные, и, что еще более важно, в 80 из этих случаев ПЭ расценивались как желательные, включая улучшение сна (седативный эффект перампанела в сочетании с приемом препарата перед ночным сном) и снижение мышечного тонуса (45 % родителей детей с детским церебральным параличом (ДЦП) отметили уменьшение спастического гипертонуса у ребенка на фоне приема перампанела). Основные ПЭ, зарегистрированные у наблюдаемых нами пациентов, включали сонливость, вялость, снижение мышечного тонуса, головокружение, снижение аппетита. Случаев выраженного ухудшения когнитивных функций, связанных с терапией перампанелом, не зарегистрировано. Основную проблему представляли поведенческие ПЭ (агрессия, возбудимость, поведенческие нарушения), отмеченные у 22 (8,14 %) пациентов. В 7 случаях данные проявления уменьшились при снижении дозы перампанела, и пациенты продолжили лечение этим препаратом. Только в 15 случаях перампанел был отменен в связи с ПЭ (агрессия, возбудимость, поведенческие нарушения), что составило 5,5 % в общей группе. В том числе зарегистрировано 2 (0,7 %) случая развития психоза и 1 (0,37 %) случай появления панических атак и эпизодов дереализации.
Показатель удержания на терапии перампанелом >6 мес составил 230 (85,2 %) из 270 пациентов в общей группе, показатель удержания на терапии >12 мес – 205 (75,9 %) из 270.
Выводы. Перампанел высокоэффективен при генетической и структурной фокальной эпилепсии у пациентов разного возраста, включая детей и подростков. Препарат отличается удобным режимом приема (однократно в сутки, перед сном) и простым режимом медленной титрации, в целом хорошо переносится при длительной терапии.
Результаты нашего наблюдения показали, что эффективность перампанела может быть значительно выше при раннем введении препарата в схему лечения (в ранней дополнительной терапии), на более раннем этапе течения заболевания, до формирования фармакорезистентности. Полученные результаты по параметрам эффективности существенно различались в группах ранней и поздней дополнительной терапии перампанелом. Наши результаты показали, что перампанел высокоэффективен у пациентов с некоторыми формами генетической эпилепсии.
Перампанел должен применяться не только при резистентных эпилепсиях, но и в качестве первого дополнительного препарата в комбинированной терапии эпилепсии, что с большой вероятностью приведет к еще более высоким показателям эффективности лечения и лучшей переносимости.
Список литературы
1. Бобылова М. Ю., Мухин К. Ю. Возможности применения перампанела в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии у детей. Русский журнал детской неврологии 2017;12(4):7–20. DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-4-7-20
2. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Файкомпа® (перампанел).
3. Краткая инструкция по применению лекарственного препарата Файкомпа® (перампанел), с изменениями от 07.12.2020. Доступно по: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=af1b55d0-26eb-4fe3-b594-db3792f89e2f&t=.
4. Мухин К. Ю., Белоусова Е. Д., Бурд С. Г. и др. Перампанел в дополнительной терапии фокальных и первично-генерализованных тонико-клонических приступов у детей 4–12 лет: клинические данные, опыт применения и практические рекомендации. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2021;13(2):180–7. DOI: 10.17749/2077–8333/epi.par.con.2021.087
5. Мухин К. Ю., Глухова Л. Ю., Бобылова М. Ю. и др. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. 5-е издание. М.: Издательский дом «Бином», 2020. 672 с.
6. Мухин К. Ю., Пылаева О. А. Применение перампанела (Файкомпа) в лечении эпилепсии (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки). Русский журнал детской неврологии 2014;9(4):14–9. DOI: 10.17650/2073-8803-2014-9-4-14-19
7. Мухин К. Ю., Пылаева О. А. Применение перампанела в лечении эпилепсии: обзор литературы и описание клинического случая. Русский журнал детской неврологии 2016;11(2):52–62. DOI: 10.17650/2073-8803-2016-11-2-52-62
8. Мухин К. Ю., Пылаева О. А., Бобылова М. Ю. Эффективность и переносимость перампанела в лечении эпилепсии у детей и подростков (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки). Русский журнал детской неврологии 2021;16(4):8–30. DOI: 10.17650/2073-8803-2021-16-4-8-30
9. Общая характеристика лекарственного препарата Файкомпа® 0,5 мг/мл, суспензия для приема внутрь. RU-FYC-24–00058.
10. Пылаева О. А., Мухин К. Ю. Применение нового антиэпилептического препарата перампанел (Файкомпа) в лечении эпилепсии (обзор зарубежной литературы). Русский журнал детской неврологии 2014;9(3):36–42. DOI: 10.17650/2073-8803-2014-9-3-36-42
11. Рахманина О. А., Волков И. В., Волкова О. К. и др. Первый объединенный российский опыт применения перампанела у детей и подростков с эпилепсией в повседневной клинической практике. Русский журнал детской неврологии 2022;17(2):8–20. DOI: 0.17650/2073-8803-2022-17-2-8-20
12. Самсонова Г. Г., Жидкова И. А. Перампанел в дополнительной терапии эпилепсии, ассоциированной с опухолями головного мозга: данные реальной клинической практики. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2022;14(4):321–33. DOI: 10.17749/2077–8333/epi.par.con.2022.139
13. Abril Jaramillo J., Estévez María J. C., Girón Úbeda J. M. et al. Effectiveness and safety of perampanel as early add-on treatment in patients with epilepsy and focal seizures in the routine clinical practice: Spain prospective study (PERADON). Epilepsy Behav 2020;102:106655. DOI: 10.1016/j.yebeh.2019.106655
14. Beghi E., Gatti G., Tonini C. et al. Adjunctive therapy versus alternative monotherapy in patients with partial epilepsy failing on a single drug: A multicentre, randomised, pragmatic controlled trial. Epilepsy Res 2003;57:1–13. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2003.09.007
15. Bonanni P., Gambardella A., Tinuper P. et al. Perampanel as first add-on antiseizure medication: Italian consensus clinical practice statements. BMC Neurol 2021;21:410. DOI: 10.1186/s12883-021-02450-y
16. Bonanni P., Gambardella A., Tinuper P. et al. Correction: Perampanel as first add-on antiseizure medication: Italian consensus clinical practice statements. BMC Neurol 2022;22(1):184. DOI: 10.1186/s12883-022-02701-6
17. Brandt C., Wechsler R. T., O»Brien T. J. et al. Adjunctive perampanel and myoclonic and absence seizures: Post hoc analysis of data from study 332 in patients with idiopathic generalized epilepsy. Seizure 2020;80:115–23. DOI: 10.1016/j.seizure.2020.06.011
18. Bresnahan R., Hill R. A., Wang J. Perampanel add-on for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2023;4(4):CD010961. DOI: 10.1002/14651858.CD010961.pub2
19. Brodie M. J., Barry S. J., Bamagous G. A. et al. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2012;78:1548–54. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182563b19
20. Elger C. E., Schmidt D. Modern management of epilepsy: A practical approach. Epilepsy Behav 2008;12(4):501–39.
21. Flamini R., Patten A., Ngo L. Y. Long-term safety and efficacy of adjunctive perampanel in pediatric patients (aged 4 to <12 years) with partial-onset seizures (POS) or primary generalized tonic-clonic seizures (PGTCS) in study 311 (413). Neurology 2020;94 (15 Suppl). DOI: 10.1212/WNL.94.15_supplement.413
22. Fogarasi A. Open-label study to investigate the safety and efficacy of adjunctive perampanel in pediatric patients (4 to <12 years) with inadequately controlled focal seizures or generalized tonic-clonic seizures. Epilepsia 2020;61(1):125–37. DOI: 10.1111/epi.16413
23. Franco V., Crema F., Iudice A. et al. Novel treatment options for epilepsy: Focus on perampanel. Pharmacol Res 2013;70(1):35–40.
24. French J. A., Krauss G. L., Biton V. et al. Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures: randomized phase III study 304. Neurology 2012;79(6):589–96.
25. Getzoff N. Perampanel Clinical Review. 2016. Available at: https://www.fda.gov/files/drugs/published/208277-Perampanel-Clinical-PREA.pdf.
26. Hanada T. The discovery and development of perampanel for the treatment of epilepsy. Expert Opin Drug Discov 2014;9(4):449–58.
27. Hwang S. K.. Real-life effectiveness and tolerability of perampanel in pediatric patients aged 4 years or older with epilepsy: A Korean national multicenter study. J Clin Neurol 2020;16(1):53–9.
28. Krauss G. L., Bar M., Biton V. еt al. Tolerability and safety of perampanel: Two randomized dose-escalation studies. Acta Neurol Scand 2012;125(1):8–15.
29. Krauss G. L., Perucca E., Ben-Menachem E. et al. Long-term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partial-onset seizures and secondarily generalized seizures: Results from phase III extension study 307. Epilepsia 2014;55(7):1058–68.
30. Krauss G. L., Perucca E., Ben-Menachem E. еt al. Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures: interim results from phase III, extension study 307. Epilepsia 2013;54(1):126–34.
31. Krauss G. L., Serratosa J. M., Villanueva V. еt al. Randomized phase III study 306: Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology 2012;78(18):1408–15.
32. Kwan P., Brodie M. J. Epilepsy after the first drug fails: Substitution or add-on? Seizure 2000;9(7):464Р8. DOI: 10.1053/seiz.2000.0442
33. Kwan P., Brodie M. J. Refractory epilepsy: Mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397Р406.
34. Laurenza A., Hall N., Majid O., Rege B. Bioequivalence evaluation of perampanel oral suspension and tablet formulations in healthy subjects: A phase I, open-label, crossover study (P3.240). Neurology 2017;88(16 Suppl). DOI: 10.1212/WNL.88.16_supplement.P3.240
35. Meador K. J., Yang H., Piña-Garza J. E. et al. Cognitive effects of adjunctive perampanel for partial-onset seizures: A randomized trial. Epilepsia 2016;57(2):243–51. DOI: 10.1111/epi.13279
36. Mukhin K. Yu., Pylaeva O., Bobylova M. et al. Effectiveness and tolerability of perampanel in children and adolescents (own experience of Svt. Luka’s Institute of Child Neurology & Epilepsy). Epilepsia 2021;62(S3:):156.
37. Nissenkorn A., Kluger G., Schubert-Bast S. et al. Perampanel as precision therapy in rare genetic epilepsies. Epilepsia 2023;64(4):866–74. DOI: 10.1111/epi.17530
38. Patsalos P. N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – part 1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet 2013;52(11):927–66.
39. Patsalos P. N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – рart 2: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs and drugs used to treat non-epilepsy disorders. Clin Pharmacokinet 2013;52(12):1045–61.
40. Pina-Garza J. E., Rosenfeld W., Saeki K. et al. Efficacy and safety of adjunctive perampanel in adolescent patients with epilepsy: Post hoc analysis of six randomized studies. Epilepsy Behav 2020;104(Pt A):106876. DOI: 10.1016/j.yebeh.2019.106876
41. Rektor I., Krauss G. L., Bar M. et al. Perampanel Study 207: Long-term open-label evaluation in patients with epilepsy. Acta Neurol Scand 2012;126(4):263–9.
42. Santamarina E., Bertol V., Garayoa V. et al. Efficacy and tolerability of perampanel as a first add-on therapy with different anti-seizure drugs. Seizure 2020;83:48–56. DOI: 10.1016/j.seizure.2020.09.026
43. Semah F., Thomas P., Coulbaut S., Derambure P. Early add-on treatment vs alternative monotherapy in patients with partial epilepsy. Epileptic Disord 2014;16:165–74. DOI: 10.1684/epd.2014.0650
44. Steinhoff B. J. Efficacy of perampanel: a review of pooled data. Epilepsia 2014;55(Suppl 1):9–12.
45. Steinhoff B. J., Goldmann T., Kockelmann E. et al. PERPRISE: A prospective non-interventional study of PERampanel as only adjunctive treatment in patients with PRImary or SEcondarily generalized tonic-clonic seizures: First interim analysis. Epilepsia Open 2024;9(3):926–39. DOI: 10.1002/epi4.12869
46. Strzelczyk A., Schubert-Bast S. Psychobehavioural and cognitive adverse events of anti-seizure medications for the treatment of developmental and epileptic encephalopathies. CNS Drugs 2022;36(10):1079–111.
47. Trigg A., Brohan E., Cocks K. et al. Health-related quality of life in pediatric patients with partial onset seizures or primary generalized tonic-clonic seizures receiving adjunctive perampanel. Epilepsy Behav 2021;118:107938. DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.107938
48. Witt Yu.-A., Helmstaedter Ch. The impact of perampanel on cognition: A systematic review of studies employing standardized tests in patients with epilepsy. Seizure 2022;94:107–11.
Russian Journal of Child Neurology. 2024; 19: 8-32
New possibilities of using perampanel in children. Efficacy and tolerability of perampanel in the treatment of epilepsy (literature review and experience of Svt. Luka’s Association of Medical Institutions)
https://doi.org/10.17650/2073-8803-2024-19-3-8-32Abstract
Aim. To assess the efficacy and tolerability of perampanel as an additional therapy in epilepsy patients treated in St. Luke Association of medical institutions (including Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy / Svt. Luka’s Institute of Pediatric and Adult Neurology and Epilepsy) with a focus on the order of perampanel administration (in groups of early and late additional therapy with perampanel).
Materials and methods. This study included 270 patients aged 4 to 43 years (125 males and 145 females; 255 children and adolescents aged 4–18 years; 15 adult patients; mean age at the time of perampanel therapy initiation was 11.8 years) who received perampanel and for whom we managed to collect clinical data for at least 6 months.
The study sample included 114 patients with structural and presumably structural focal epilepsy, 120 patients with genetic and presumably genetic epilepsy (including Dravet and Angelman syndromes, Lafora disease, mutations in genes PCDH19, PHACTR1, CDKL5, ARX, PING, SCN2A, KIAA2022, chromosomal microdeletions, etc.), and 36 patients with focal epilepsy of unknown etiology. In all patients, perampanel was used as an additional antiepileptic drug (AED), primarily in combination with valproate. The next most common AEDs were carbamazepine, oxcarbazepine, vigabatrin, ethosuximide (mainly in combination with valproate), levetiracetam, and topiramate; other AEDs were used significantly less often. Drug titration was performed in accordance with recommendations (dosage increase by 2 mg each 1–2 weeks) up to the therapeutic dose of 4–12 mg / day taken before sleep. The majority of patients received perampanel at a dose of 6 mg.
Total duration of perampanel therapy varied between 4 and 11 months. Patients were divided into three groups: patients in group 1 received perampanel as a second drug in additional therapy (n = 21); patients in group 2 received perampanel as a third drug in additional therapy (n = 54); patients in group 3 received perampanel as at least forth drug in additional therapy (n = 195). Groups 1 and 2 were considered as groups of early additional perampanel therapy, whereas group 3 was considered as a group of late additional perampanel therapy.
To evaluate perampanel efficacy, we measured proportions of responders (who demonstrated at least 50 % reduction seizure frequency compared to baseline, including patients in remission) and patients who achieved remission (no seizures over the last 6 months). Patients with a less than 50 % reduction in seizure frequency were considered as those with no significant effect. Patients who had no therapeutic effect or had aggravation (more frequent or severe seizures) in response to perampanel initiation or change of other AED to perampanel were considered as those with no effect or aggravation. We also assessed 6-month and 12-month retention rates. The main tolerability criteria were the number of side effects and proportion of patients who discontinued perampanel due to pronounced side effects.
Results. The overall proportion of responders was 76 % (206 out of 270); 21.4 % of patients achieved remission (58 out of 270). No significant effect was observed in 19.6 % of patients (53 out of 270), while 4 % of patients (11 out of 270) had no effect or even aggravation. In group 1 (early therapy with perampanel as a second additional drug; n = 21), 8 out of 21 patients (38 %) achieved an at least 6-month remission; the proportion of responders reached 95.2 % (20 out of 21), while 1 patient had no significant effect. In group 2 (early therapy with perampanel as a third additional drug; n = 54), there were 83 % of responders (45 out of 54) and 25.9 % patients with remission (14 out of 54); 16.7 % of patients demonstrated no significant effect (9 out of 54); none of the patients had aggravation. Cumulative analysis of the data in groups 1 and 2 (early additional therapy with perampanel; n = 75) showed that the proportion of responders reached 86.7 % (65 out of 75), while the proportion of patients with remission was 29.3 % (22 out of 75). Ten out of 75 patients from groups 1 and 2 (13.3 %) had no significant effect; none of the patients had aggravation. In group 3 (late additional therapy with perampanel; n = 195), the proportion of responders and patients with remission was 72.3 % (141 out of 195) and 18.4 % (36 out of 195), respectively. Forty-three patients in group 3 (22 %) demonstrated no significant effect; 11 patients had no effect or aggravation (5.6 %).
Thus, we observed significant differences in treatment efficacy between the groups of early and late additional perampanel therapy: 29.3 % vs 18.4 % of patients with remission and 86.7 % vs 72.3 % of responders in early and late therapy groups, respectively.
Although perampanel was initiated late in the majority of patients (as forth or subsequent AED used) due to the existing recommendations and, therefore, groups of early and late additional therapy differed significantly in the number of patients, our findings predict a significant increase in perampanel efficacy if it is initiated as an early additional therapy.
Of note, despite the fact that the majority of patients started to receive perampanel late, the overall perampanel efficacy was relatively high as demonstrated by 76 % of responders and 21.4 % of patients with remission.
Perampanel was characterized by good tolerability, which did not differ between the groups. A total of 129 out of 270 patients (47.8 %) reported side effects, most of them were mild or moderate. Importantly, 80 cases of side effects were considered desirable, including improved sleep (sedative effect of perampanel in combination with taking the drug before bedtime) and decreased muscle tone (45 % of parents of children with cerebral palsy reported decreased spastic hypertension in their children). The most common side effects included drowsiness, lethargy, decreased muscle tone, dizziness, and decreased appetite. We observed no cases of pronounced cognitive impairments related to perampanel. Behavioral side effects, such as aggression, excitability, and behavioral disorders, were registered in 22 patients (8.14 %) and were considered the most problematic. In 7 patients, these side effects were mitigated by perampanel dose reduction. Perampanel was discontinued in 15 patients (5.5 %) due to behavioral side effects, including 2 patients (0.7 %) who developed psychosis and one patient (0.37 %) with panic attacks and episodes of derealization.
The 6-month and 12-month perampanel retention rates were 85.2 % (230 out of 270) and 75.9 % (205 out of 270), respectively.
Conclusion. Perampanel is highly effective in patients with genetic and structural focal epilepsy, regardless of their age. Perampanel is characterized by a convenient mode of administration (once a day, before bedtime) simple slow titration mode, and is well tolerated during long-term therapy. Our results suggest that perampanel is significantly more effective if initiated early (as early additional therapy) at an earlier disease stage before the development of pharmacoresistance. We observed significant differences in perampanel efficacy between the groups of early and late therapy. We found that perampanel was highly effective in patients with some forms of genetic epilepsy.
Perampanel should be used not only in patients with drug-resistant epilepsy, but also as an additional drug in comprehensive therapy, which will lead to an improved treatment efficacy and better tolerability.
References
1. Bobylova M. Yu., Mukhin K. Yu. Vozmozhnosti primeneniya perampanela v lechenii farmakorezistentnykh form epilepsii u detei. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2017;12(4):7–20. DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-4-7-20
2. Instruktsiya po primeneniyu lekarstvennogo preparata dlya meditsinskogo primeneniya Faikompa® (perampanel).
3. Kratkaya instruktsiya po primeneniyu lekarstvennogo preparata Faikompa® (perampanel), s izmeneniyami ot 07.12.2020. Dostupno po: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=af1b55d0-26eb-4fe3-b594-db3792f89e2f&t=.
4. Mukhin K. Yu., Belousova E. D., Burd S. G. i dr. Perampanel v dopolnitel'noi terapii fokal'nykh i pervichno-generalizovannykh toniko-klonicheskikh pristupov u detei 4–12 let: klinicheskie dannye, opyt primeneniya i prakticheskie rekomendatsii. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya 2021;13(2):180–7. DOI: 10.17749/2077–8333/epi.par.con.2021.087
5. Mukhin K. Yu., Glukhova L. Yu., Bobylova M. Yu. i dr. Epilepticheskie sindromy. Diagnostika i terapiya. Rukovodstvo dlya vrachei. 5-e izdanie. M.: Izdatel'skii dom «Binom», 2020. 672 s.
6. Mukhin K. Yu., Pylaeva O. A. Primenenie perampanela (Faikompa) v lechenii epilepsii (opyt Instituta detskoi nevrologii i epilepsii im. Svyatitelya Luki). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2014;9(4):14–9. DOI: 10.17650/2073-8803-2014-9-4-14-19
7. Mukhin K. Yu., Pylaeva O. A. Primenenie perampanela v lechenii epilepsii: obzor literatury i opisanie klinicheskogo sluchaya. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2016;11(2):52–62. DOI: 10.17650/2073-8803-2016-11-2-52-62
8. Mukhin K. Yu., Pylaeva O. A., Bobylova M. Yu. Effektivnost' i perenosimost' perampanela v lechenii epilepsii u detei i podrostkov (opyt Instituta detskoi nevrologii i epilepsii im. Svt. Luki). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2021;16(4):8–30. DOI: 10.17650/2073-8803-2021-16-4-8-30
9. Obshchaya kharakteristika lekarstvennogo preparata Faikompa® 0,5 mg/ml, suspenziya dlya priema vnutr'. RU-FYC-24–00058.
10. Pylaeva O. A., Mukhin K. Yu. Primenenie novogo antiepilepticheskogo preparata perampanel (Faikompa) v lechenii epilepsii (obzor zarubezhnoi literatury). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2014;9(3):36–42. DOI: 10.17650/2073-8803-2014-9-3-36-42
11. Rakhmanina O. A., Volkov I. V., Volkova O. K. i dr. Pervyi ob\"edinennyi rossiiskii opyt primeneniya perampanela u detei i podrostkov s epilepsiei v povsednevnoi klinicheskoi praktike. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2022;17(2):8–20. DOI: 0.17650/2073-8803-2022-17-2-8-20
12. Samsonova G. G., Zhidkova I. A. Perampanel v dopolnitel'noi terapii epilepsii, assotsiirovannoi s opukholyami golovnogo mozga: dannye real'noi klinicheskoi praktiki. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya 2022;14(4):321–33. DOI: 10.17749/2077–8333/epi.par.con.2022.139
13. Abril Jaramillo J., Estévez María J. C., Girón Úbeda J. M. et al. Effectiveness and safety of perampanel as early add-on treatment in patients with epilepsy and focal seizures in the routine clinical practice: Spain prospective study (PERADON). Epilepsy Behav 2020;102:106655. DOI: 10.1016/j.yebeh.2019.106655
14. Beghi E., Gatti G., Tonini C. et al. Adjunctive therapy versus alternative monotherapy in patients with partial epilepsy failing on a single drug: A multicentre, randomised, pragmatic controlled trial. Epilepsy Res 2003;57:1–13. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2003.09.007
15. Bonanni P., Gambardella A., Tinuper P. et al. Perampanel as first add-on antiseizure medication: Italian consensus clinical practice statements. BMC Neurol 2021;21:410. DOI: 10.1186/s12883-021-02450-y
16. Bonanni P., Gambardella A., Tinuper P. et al. Correction: Perampanel as first add-on antiseizure medication: Italian consensus clinical practice statements. BMC Neurol 2022;22(1):184. DOI: 10.1186/s12883-022-02701-6
17. Brandt C., Wechsler R. T., O»Brien T. J. et al. Adjunctive perampanel and myoclonic and absence seizures: Post hoc analysis of data from study 332 in patients with idiopathic generalized epilepsy. Seizure 2020;80:115–23. DOI: 10.1016/j.seizure.2020.06.011
18. Bresnahan R., Hill R. A., Wang J. Perampanel add-on for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2023;4(4):CD010961. DOI: 10.1002/14651858.CD010961.pub2
19. Brodie M. J., Barry S. J., Bamagous G. A. et al. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology 2012;78:1548–54. DOI: 10.1212/WNL.0b013e3182563b19
20. Elger C. E., Schmidt D. Modern management of epilepsy: A practical approach. Epilepsy Behav 2008;12(4):501–39.
21. Flamini R., Patten A., Ngo L. Y. Long-term safety and efficacy of adjunctive perampanel in pediatric patients (aged 4 to <12 years) with partial-onset seizures (POS) or primary generalized tonic-clonic seizures (PGTCS) in study 311 (413). Neurology 2020;94 (15 Suppl). DOI: 10.1212/WNL.94.15_supplement.413
22. Fogarasi A. Open-label study to investigate the safety and efficacy of adjunctive perampanel in pediatric patients (4 to <12 years) with inadequately controlled focal seizures or generalized tonic-clonic seizures. Epilepsia 2020;61(1):125–37. DOI: 10.1111/epi.16413
23. Franco V., Crema F., Iudice A. et al. Novel treatment options for epilepsy: Focus on perampanel. Pharmacol Res 2013;70(1):35–40.
24. French J. A., Krauss G. L., Biton V. et al. Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures: randomized phase III study 304. Neurology 2012;79(6):589–96.
25. Getzoff N. Perampanel Clinical Review. 2016. Available at: https://www.fda.gov/files/drugs/published/208277-Perampanel-Clinical-PREA.pdf.
26. Hanada T. The discovery and development of perampanel for the treatment of epilepsy. Expert Opin Drug Discov 2014;9(4):449–58.
27. Hwang S. K.. Real-life effectiveness and tolerability of perampanel in pediatric patients aged 4 years or older with epilepsy: A Korean national multicenter study. J Clin Neurol 2020;16(1):53–9.
28. Krauss G. L., Bar M., Biton V. et al. Tolerability and safety of perampanel: Two randomized dose-escalation studies. Acta Neurol Scand 2012;125(1):8–15.
29. Krauss G. L., Perucca E., Ben-Menachem E. et al. Long-term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partial-onset seizures and secondarily generalized seizures: Results from phase III extension study 307. Epilepsia 2014;55(7):1058–68.
30. Krauss G. L., Perucca E., Ben-Menachem E. et al. Perampanel, a selective, noncompetitive α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonist, as adjunctive therapy for refractory partial-onset seizures: interim results from phase III, extension study 307. Epilepsia 2013;54(1):126–34.
31. Krauss G. L., Serratosa J. M., Villanueva V. et al. Randomized phase III study 306: Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology 2012;78(18):1408–15.
32. Kwan P., Brodie M. J. Epilepsy after the first drug fails: Substitution or add-on? Seizure 2000;9(7):464R8. DOI: 10.1053/seiz.2000.0442
33. Kwan P., Brodie M. J. Refractory epilepsy: Mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397R406.
34. Laurenza A., Hall N., Majid O., Rege B. Bioequivalence evaluation of perampanel oral suspension and tablet formulations in healthy subjects: A phase I, open-label, crossover study (P3.240). Neurology 2017;88(16 Suppl). DOI: 10.1212/WNL.88.16_supplement.P3.240
35. Meador K. J., Yang H., Piña-Garza J. E. et al. Cognitive effects of adjunctive perampanel for partial-onset seizures: A randomized trial. Epilepsia 2016;57(2):243–51. DOI: 10.1111/epi.13279
36. Mukhin K. Yu., Pylaeva O., Bobylova M. et al. Effectiveness and tolerability of perampanel in children and adolescents (own experience of Svt. Luka’s Institute of Child Neurology & Epilepsy). Epilepsia 2021;62(S3:):156.
37. Nissenkorn A., Kluger G., Schubert-Bast S. et al. Perampanel as precision therapy in rare genetic epilepsies. Epilepsia 2023;64(4):866–74. DOI: 10.1111/epi.17530
38. Patsalos P. N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – part 1: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs. Clin Pharmacokinet 2013;52(11):927–66.
39. Patsalos P. N. Drug interactions with the newer antiepileptic drugs (AEDs) – rart 2: pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between AEDs and drugs used to treat non-epilepsy disorders. Clin Pharmacokinet 2013;52(12):1045–61.
40. Pina-Garza J. E., Rosenfeld W., Saeki K. et al. Efficacy and safety of adjunctive perampanel in adolescent patients with epilepsy: Post hoc analysis of six randomized studies. Epilepsy Behav 2020;104(Pt A):106876. DOI: 10.1016/j.yebeh.2019.106876
41. Rektor I., Krauss G. L., Bar M. et al. Perampanel Study 207: Long-term open-label evaluation in patients with epilepsy. Acta Neurol Scand 2012;126(4):263–9.
42. Santamarina E., Bertol V., Garayoa V. et al. Efficacy and tolerability of perampanel as a first add-on therapy with different anti-seizure drugs. Seizure 2020;83:48–56. DOI: 10.1016/j.seizure.2020.09.026
43. Semah F., Thomas P., Coulbaut S., Derambure P. Early add-on treatment vs alternative monotherapy in patients with partial epilepsy. Epileptic Disord 2014;16:165–74. DOI: 10.1684/epd.2014.0650
44. Steinhoff B. J. Efficacy of perampanel: a review of pooled data. Epilepsia 2014;55(Suppl 1):9–12.
45. Steinhoff B. J., Goldmann T., Kockelmann E. et al. PERPRISE: A prospective non-interventional study of PERampanel as only adjunctive treatment in patients with PRImary or SEcondarily generalized tonic-clonic seizures: First interim analysis. Epilepsia Open 2024;9(3):926–39. DOI: 10.1002/epi4.12869
46. Strzelczyk A., Schubert-Bast S. Psychobehavioural and cognitive adverse events of anti-seizure medications for the treatment of developmental and epileptic encephalopathies. CNS Drugs 2022;36(10):1079–111.
47. Trigg A., Brohan E., Cocks K. et al. Health-related quality of life in pediatric patients with partial onset seizures or primary generalized tonic-clonic seizures receiving adjunctive perampanel. Epilepsy Behav 2021;118:107938. DOI: 10.1016/j.yebeh.2021.107938
48. Witt Yu.-A., Helmstaedter Ch. The impact of perampanel on cognition: A systematic review of studies employing standardized tests in patients with epilepsy. Seizure 2022;94:107–11.
