Эффективность и переносимость руфинамида в лечении синдрома Леннокса–Гасто (опыт Объединения медицинских учреждений им. Святителя Луки)

Главная

Статья в Elpub

РУС ENG

Русский журнал детской неврологии. 2023; 18: 8-25

Эффективность и переносимость руфинамида в лечении синдрома Леннокса–Гасто (опыт Объединения медицинских учреждений им. Святителя Луки)

Мухин К. Ю., Пылаева О. А., Бобылова М. Ю., Глухова Л. Ю., Фрейдкова Н. В.

https://doi.org/10.17650/2073-8803-2023-18-4-8-25

Аннотация

Введение. Синдром Леннокса–Гасто (СЛГ) – классическая энцефалопатия развития и эпилептическая с дебютом в детском возрасте, характеризующаяся резистентностью к терапии, тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. В связи с существующими сложностями в лечении СЛГ надежды возлагаются на создание новых антиэпилептических препаратов с принципиально иными механизмами действия, нацеленных специально на лечение данной тяжелой формы эпилепсии.
Руфинамид (Иновелон®) – новый антиэпилептический препарат, зарегистрированный в РФ для применения в дополнительной терапии СЛГ у пациентов старше 1 года. Основной механизм действия руфинамида – ограничение разрядов нейронов, связанное с блокирующим действием на натриевые каналы (регулирование активности натриевых каналов за счет увеличения длительности их неактивного состояния), и стабилизация мембран нейронов. Препарат имеет ряд преимуществ по фармакокинетическим параметрам и эффективности (включая широкий спектр антиэпилептической активности, хорошую абсорбцию при пероральном приеме, отсутствие активных метаболитов, выведение с мочой, низкую аффинность к белкам плазмы, биотрансформацию без участия изоферментов цитохрома P450, низкий риск лекарственных взаимодействий) и достаточно хорошую переносимость. Суточная доза руфинамида варьирует от 600 мг (при одновременном приеме вальпроата) до 1000 мг (если пациент не получает вальпроат) у детей старше 4 лет с массой тела менее 30 кг и до 2200–3200 мг у детей старше 4 лет с массой тела более 30 кг и у взрослых; у детей в возрасте до 4 лет максимальная суточная доза в сочетании с вальпроатом составляет 30 мг/кг, а без вальпроевой кислоты – 45 мг/кг.
Целью нашей работы был анализ эффективности и переносимости руфинамида в лечении эпилепсии на основании длительного опыта применения препарата в Объединении медицинских учреждений им. Святителя Луки.
Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 64 пациента в возрасте от 1,5 до 26 лет (44 мужчины, 20 женщин), получающих руфинамид (Иновелон®). Среди них СЛГ структурной этиологии был диагностирован у 36 пациентов, СЛГ генетической и предположительно генетической этиологии – у 28. Во всех случаях руфинамид применялся в соответствии с утвержденными показаниями в качестве дополнительного антиэпилептического препарата, чаще в комбинации с вальпроатом, топираматом, леветирацетамом или ламотриджином. Титрация препарата осуществлялась согласно рекомендациям в инструкции по применению до терапевтической дозы, которая составляла от 200 до 1600 мг/сут (в большинстве случаев от 400 до 1200 мг/сут) в зависимости от возраста и сопутствующей терапии.
Результаты и выводы. Ремиссия всех типов приступов зарегистрирована у 17 (26,6 %) пациентов, уменьшение частоты приступов более чем на 50 % – у 28 (43,8 %). Из них у 13 пациентов частота приступов снизилась более чем на 75–90 % и отмечалась ремиссия одного из нескольких типов приступов. В целом терапевтический эффект (редукция частоты приступов не менее чем на 50 %) был достигнут у 45 (70,3 %) пациентов из 64. Уменьшение частоты приступов менее чем на 50 % отмечено у 8 (12,5 %) пациентов; у 10 (15,6 %) пациентов терапия руфинамидом была неэффективна; в 1 (1,56 %) случае при введении руфинамида отмечена аггравация билатеральных судорожных приступов. В большинстве случаев отмечена хорошая переносимость руфинамида. У наших пациентов наблюдались побочные эффекты в 10 (15,6 %) случаях. Только в 2 (3,1 %) случаях руфинамид был отменен непосредственно из-за побочных эффектов (причиной отмены в этих случаях стали аллергическая реакция и психоз).
Показатель удержания на терапии длительностью 1 год и более составляет 65,6 % (42 из 64 пациентов). Таким образом, данные нашего анализа продемонстрировали эффективность и хорошую переносимость руфинамида в лечении эпилептических приступов, ассоциированных с СЛГ, подтверждающие многочисленные данные литературы. Однако в нашем анализе получен более высокий показатель ремиссии приступов, хотя мы включали в анализ преимущественно пациентов с резистентными формами эпилепсии.

Список литературы

1. Белоусова Е.Д., Бурд С.Г., Ермоленко Н.А., Мухин К.Ю. Диагностика и возрастная эволюция синдрома Леннокса–Гасто. Ведение пациентов в разных возрастных периодах. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2022;14(3):276–93. DOI: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2022.124

2. Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Клинико-электроэнцефалографическая диагностика и терапия. В кн.: Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия (руководство для врачей). М.: Русский печатный двор, 2023. С. 146–323.

3. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Руфинамид (Иновелон) в лечении синдрома Леннокса–Гасто (обзор литературы и описание случая). Русский журнал детской неврологии 2015;10(4):47–54. DOI: 10.17650/2073-8803-2015-10-4-47-54

4. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Бобылова М.Ю. и др. Эффективность и переносимость руфинамида в лечении эпилепсии (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки). Русский журнал детской неврологии 2018;13(2):7–19. DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-2-7-19

5. Мухин К.Ю., Пылаева О.Н. Руфинамид (Иновелон) в лечении синдрома Леннокса–Гасто (обзор литературы). Русский журнал детской неврологии 2018;13(2):20–33. DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-2-20-33

6. Общая характеристика лекарственного препарата Иновелон® (руфинамид), таблетки, покрытые пленочной оболочкой. РУ ЛП-№(001228)-(РГ-RU). Единый реестр зарегистрированных лекарственных средств Евразийского экономического союза. Доступно по: https://portal.eaeunion.org/sites/commonprocesses/ru-ru/Pages/DrugRegistrationDetails.aspx.

7. Пылаева О.А., Мухин К.Ю. Побочные эффекты антиэпилептической терапии: общие закономерности развития и принципы профилактики. В кн.: Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. 5-е изд-е. М.: Русский печатный двор, 2023. С. 540–596.

8. Пылаева О.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Побочные эффекты антиэпилептической терапии. М.: Гранат, 2016. 236 с.

9. Эпилепсия. Атлас электроклинической диагностики и терапии. Том I. Под ред. К.Ю. Мухина, Л.Ю. Глуховой, А.А. Холина. М.: Русский печатный двор, 2023. 912 с.

10. Aldenkamp A., Besag F., Gobbi G. et al. Psychiatric and behavioural disorders in children with epilepsy (ILAE Task Force report): Adverse cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs in children. Epileptic Disord 2016;19(2):178–85. DOI: 10.1684/epd.2016.0817

11. Borrelli S., El Tahry R. Therapeutic approach to Lennox–Gastaut syndrome: A systematic review. Acta Neurol Belg 2019;119(3):315–24.

12. Brigo F., Jones K., Eltze C., Matricardi S. Anti-seizure medications for Lennox–Gastaut syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2021;4(4):CD003277. DOI: 10.1002/14651858.CD003277.pub4

13. Cheng-Hakimian A., Anderson G.D., Miller J.W. Rufinamide: pharmacology, clinical trials, and role in clinical practice. Int J Clin Pract 2006;60(11):1497–501. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2006.01173.x

14. Coppola G. Update on rufinamide in childhood epilepsy. Neuropsychiatr Dis Treat 2011;7:399–407. DOI: 10.2147/NDT.S13910

15. Coppola G., Besag F., Cusmai R. et al. Current role of rufinamide in the treatment of childhood epilepsy: Literature review and treatment guidelines. Eur J Paediatr Neurol 2014;18(6):685–90. DOI: 10.1016/j.ejpn.2014.05.008

16. Coppola G., Grosso S., Franzoni E. et al. Rufinamide in children and adults with Lennox–Gastaut syndrome: First Italian multicenter experience. Seizure 2010;19(9):587–91. DOI 10.1016/j.seizure.2010.09.008

17. Glauser T., Kluger G., Sachdeo R. et al. Rufinamide for generalized seizures associated with Lennox–Gastaut syndrome. Neurology 2008;70(21):1950–8. DOI: 10.1212/01.wnl.0000303813.95800.0d

18. Inovelon® (rufinamide). Summary of Product Characteristics. Eisai Ltd. Available at: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000660/WC500032937.pdf.

19. Jaraba S., Santamarina E., Miró J. et al. Rufinamide in children and adults in routine clinical practice. Acta Neurol Scand 2017;135(1):122–8. DOI: 10.1111/ane.12572

20. Joseph J.R., Schultz R.J., Wilfong A.A. Rufinamide for refractory epilepsy in a pediatric and young adult population. Epilepsy Res 2011;93(1):87v9. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2010.10.017

21. Kim J.Y., Lee C.G., Yu H.J. et al. The efficacy and tolerability of rufinamide in intractable pediatric epilepsy. J Epilepsy Res 2012;2(2):33–7. DOI: 10.14581/jer.12009

22. Kim S.H., Lee J.H., Ryu H.W. et al. Short-term efficacy and tolerability of rufinamide adjunctive therapy in children with refractory generalised epilepsy. Epileptic Disord 2013;15(1):49–54. DOI: 10.1684/epd.2013.0557

23. Kluger G., Haberlandt E., Kurlemann G. et al. First European longterm experience with the orphan drug rufinamide in childhood-onset refractory epilepsy. Epilepsy Behav 2010;17(4):546–8. DOI: 10.1016/j.yebeh.2010.01.005

24. Kluger G., Glauser T., Krauss G. et al. Adjunctive rufinamide in Lennox–Gastaut syndrome: A long-term, open-label extension study. Acta Neurol Scand 2010;122(3):202–8. DOI: 10.1111/j.1600-0404.2010.01334.x

25. Kluger G., Bauer B. Role of rufinamide in the management of Lennox–Gastaut syndrome (childhood epileptic encephalopathy). Neuropsychiatr Dis Treat 2007;3(1):3–11.

26. Lee E.H., Yum M.S., Ko T.S. Effectiveness and tolerability of rufinamide in children and young adults with Lennox–Gastaut syndrome: A single center study in Korea. Clin Neurol Neurosurg 2013;115(7):926–9. DOI: 10.1016/j.clineuro.2012.09.021

27. McMurray R., Striano P. Treatment of adults with Lennox–Gastaut syndrome: Further analysis of efficacy and safety/tolerability of rufinamide. Neurol Ther 2016;5(1):35–43. DOI: 10.1007/s40120-016-0041-9

28. Moavero R., Santarone M.E., Galasso C., Curatolo P. Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Dev 2017;39(6):464–9. DOI: 10.1016/j.braindev.2017.01.006

29. Montouris G., Aboumatar S., Burdette D. et al. Expert opinion: Proposed diagnostic and treatment algorithms for Lennox–Gastaut syndrome in adult patients. Epilepsy Behav 2020;110:107146. DOI: 10.1016/j.yebeh.2020.107146

30. Montouris G.D., Wheless J.W., Glauser T.A. The efficacy and tolerability of pharmacologic treatment options for Lennox–Gastaut syndrome. Epilepsia 2014;55(Suppl 4):10–20. DOI: 10.1111/epi.12732

31. Mourand I., Crespel A., Gelisse P. Dramatic weight loss with rufinamide. Epilepsia 2013;54(1):e5–8. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2012.03579.x

32. Mukhin K.Yu. Lennox–Gastaut syndrome. In: Epileptic Encephalopathies. John Libbey, 2014. Pp. 127–158.

33. Nikanorova M., Brandt C., Auvin S., McMurray R. Real-world data on rufinamide treatment in patients with Lennox–Gastaut syndrome: Results from a European noninterventional registry study. Epilepsy Behav 2017;76:63–70. DOI: 10.1016/j.yebeh.2017.08.026

34. Ohtsuka Y., Yoshinaga H., Shirasaka Y. et al. Long-term safety and seizure outcome in Japanese patients with Lennox–Gastaut syndrome receiving adjunctive rufinamide therapy: An open-label study following a randomized clinical trial. Epilepsy Res 2016;121:1–7. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2016.01.002

35. Ohtsuka Y., Yoshinaga H., Shirasaka Y. et al. Rufinamide as an adjunctive therapy for Lennox–Gastaut syndrome: A randomized double-blind placebo-controlled trial in Japan. Epilepsy Res 2014;108(9):1627–36. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2014.08.019

36. Resnick T., Arzimanoglou A., Brown L.W. et al. Rufinamide from clinical trials to clinical practice in the United States and Europe. Epileptic Disord 2011;13(Suppl 1):S27–43. DOI: 10.1684/epd.2011.0421

37. Samanta D. Management of Lennox–Gastaut syndrome beyond childhood: A comprehensive review. Epilepsy Behav 2021;114(Pt A): 107612. DOI: 10.1016/j.yebeh.2020.107612

38. Sankar R., Chez M., Pina-Garza J.E. et al. Proposed anti-seizure medication combinations with rufinamide in the treatment of Lennox– Gastaut syndrome: Narrative review and expert opinion. Seizure 2023;110:42–57. DOI: 10.1016/j.seizure.2023.05.018

39. Schimpf R., Veltmann C., Papavassiliu T. et al. Drug-induced QTinterval shortening following antiepileptic treatment with oral rufinamide. Heart Rhythm 2012;9(5):776–81. DOI: 10.1016/j.hrthm.2012.01.006

40. Sharawat I.K., Panda P.K., Panda P., Dawman L. Efficacy and safety of rufinamide as adjunctive therapy in patients with Lennox–Gastaut syndrome: A systematic review and meta-analysis. Seizure 2021;91:296–307. DOI: 10.1016/j.seizure.2021.07.004

41. Strzelczyk A., Schubert-Bast S. Psychobehavioural and cognitive adverse events of anti-seizure medications for the treatment of developmental and epileptic encephalopathies. CNS Drugs 2022;36(10):1079–111. DOI: 10.1007/s40263-022-00955-9

42. Vendrame M., Loddenkemper T., Gooty V.D. et al. Experience with rufinamide in a pediatric population: A single center's experience. Pediatr Neurol 2010;43(3):155–8. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2010.04.003

43. Wheless J.W., Clarke D.F., Arzimanoglou A., Carpenter D. Treatment of pediatric epilepsy: European expert opinion, 2007. Epileptic Disord 2007;9(4):353–412. DOI: 10.1684/epd.2007.0144

44. Wheless J.W., Conry J., Krauss G. et al. Safety and tolerability of rufinamide in children with epilepsy: A pooled analysis of 7 clinical studies. J Child Neurol 2009;24(12):1520–5. DOI: 10.1177/0883073809350508

45. Wier H.A., Cerna A., So T.Y. Rufinamide for pediatric patients with Lennox–Gastaut syndrome: A comprehensive overview. Paediatric Drugs 2011;13(2):97–106. DOI: 10.2165/11586920-000000000-00000

Russian Journal of Child Neurology. 2023; 18: 8-25

Efficacy and tolerability of rufinamide in the treatment of Lennox–Gastaut syndrome (experience of the Svt. Luka’s Association of Medical Institutions)

Mukhin K. Yu., Pylaeva O. A., Bobylova M. Yu., Glukhova L. Yu., Freydkova N. V.

https://doi.org/10.17650/2073-8803-2023-18-4-8-25

Abstract

Background. Lennox–Gastaut syndrome (LGS) is a classic developmental and epileptic encephalopathy with a debut in childhood, characterized by resistance to therapy, a severe course, and an unfavorable prognosis. Due to the existing difficulties in treatment of LGS, hopes are pinned on development of new antiepileptic drugs with fundamentally different mechanisms of action, aimed specifically at the treatment of this severe form of epilepsy.
Rufinamide (Inovelon®) is a new antiepileptic drug registered in the Russian Federation for use in the adjunctive therapy of LGS in patients older than 1 year. The main mechanism of action of rufinamide is the restriction of neuronal discharges associated with the blocking effect on sodium channels (regulation of sodium channels activity by increasing duration of their inactive state), and stabilization of neuronal membranes. The drug has a number of advantages concernung pharmacokinetic parameters and efficacy (including a wide spectrum of antiepileptic activity, good oral absorption, absence of active metabolites, urinary excretion, low affinity for plasma proteins, biotransformation without cytochrome P450 isoenzymes, low risk of drug interactions) and fairly good tolerability. The daily dose of rufinamide varies from 600 mg (with simultaneous administration of valproate) to 1000 mg (if the patient does not take valproate) in children over 4 years of age with a body weight of less than 30 kg and up to 2200–3200 mg in children over 4 years of age with a body weight of more than 30 kg and in adults; in children under 4 years of age, the maximum daily dose in combination with valproate is 30 mg/kg, and without valproic acid – 45 mg/kg.
Aim. To analyze the efficacy and tolerability of rufinamide in the treatment of epilepsy based on the long-term experience of using the drug in the Svt. Luka’s Association of Medical Institutions.
Materials and methods. We observed 64 patients aged from 1.5 to 26 years (44 men, 20 women) treated with rufinamide (Inovelon®). Among them, the structural etiology LGS was diagnosed in 36 patients, the genetic and presumably genetic etiology LGS – in 28. In all cases, rufinamide was used in accordance with approved indications as an additional antiepileptic drug, more often in combination with valproate, topiramate, levetiracetam or lamotrigine. Titration of the drug was carried out according to the recommendations in the instructions for use, up to a therapeutic dose that ranged from 200 to 1600 mg/day (in most cases from 400 to 1200 mg/day), depending on age and concomitant therapy.
Results and conclusion. Remission of all types of seizures was registered in 17 (26.6 %) patients, and a decrease in the incidence of seizures by more than 50 % was recorded in 28 (43.8 %) patients. Of them, 13 patients demonstrated reduction in seizures frequency by more than 75–90 % and remission of one of several types of seizures. In general, the therapeutic effect (reduction of seizures frequency by at least 50 %) was achieved in 45 (70.3 %) of 64 patients. A decrease in seizures frequency of by at least 50 % was observed in 8 (12.5 %) patients; in 10 (15.6 %) patients, rufinamide therapy was not effective; in 1 (1.56 %) case an aggravation of bilateral convulsive seizures was noted when rufinamide was administered.
In most cases, rufinamide is well tolerated. Our patients had side effects in 10 (15.6 %) cases. Only in 2 (3.1 %) cases, rufinamide was withdrawn directly due to side effects (the reason for withdrawal in these cases was an allergic reaction and psychosis).
The retention rate for therapy lasting 1 year or more is 65.6 % (42 of 64 patients).
Thus, our data have demonstrated efficacy and good tolerability of rufinamide in treating epileptic seizures associated with LGS, confirming numerous literature data. However, in our analysis, a higher rate of seizure remission was obtained, although we have included patients with mainly resistant forms of epilepsy in the analysis.

References

1. Belousova E.D., Burd S.G., Ermolenko N.A., Mukhin K.Yu. Diagnostika i vozrastnaya evolyutsiya sindroma Lennoksa–Gasto. Vedenie patsientov v raznykh vozrastnykh periodakh. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya 2022;14(3):276–93. DOI: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2022.124

2. Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S. Epilepticheskie sindromy. Kliniko-elektroentsefalograficheskaya diagnostika i terapiya. V kn.: Epilepticheskie sindromy. Diagnostika i terapiya (rukovodstvo dlya vrachei). M.: Russkii pechatnyi dvor, 2023. S. 146–323.

3. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. Rufinamid (Inovelon) v lechenii sindroma Lennoksa–Gasto (obzor literatury i opisanie sluchaya). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2015;10(4):47–54. DOI: 10.17650/2073-8803-2015-10-4-47-54

4. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Bobylova M.Yu. i dr. Effektivnost' i perenosimost' rufinamida v lechenii epilepsii (opyt Instituta detskoi nevrologii i epilepsii im. Svyatitelya Luki). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2018;13(2):7–19. DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-2-7-19

5. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.N. Rufinamid (Inovelon) v lechenii sindroma Lennoksa–Gasto (obzor literatury). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2018;13(2):20–33. DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-2-20-33

6. Obshchaya kharakteristika lekarstvennogo preparata Inovelon® (rufinamid), tabletki, pokrytye plenochnoi obolochkoi. RU LP-№(001228)-(RG-RU). Edinyi reestr zaregistrirovannykh lekarstvennykh sredstv Evraziiskogo ekonomicheskogo soyuza. Dostupno po: https://portal.eaeunion.org/sites/commonprocesses/ru-ru/Pages/DrugRegistrationDetails.aspx.

7. Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu. Pobochnye effekty antiepilepticheskoi terapii: obshchie zakonomernosti razvitiya i printsipy profilaktiki. V kn.: Epilepticheskie sindromy. Diagnostika i terapiya. Rukovodstvo dlya vrachei. 5-e izd-e. M.: Russkii pechatnyi dvor, 2023. S. 540–596.

8. Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S. Pobochnye effekty antiepilepticheskoi terapii. M.: Granat, 2016. 236 s.

9. Epilepsiya. Atlas elektroklinicheskoi diagnostiki i terapii. Tom I. Pod red. K.Yu. Mukhina, L.Yu. Glukhovoi, A.A. Kholina. M.: Russkii pechatnyi dvor, 2023. 912 s.