Русский журнал детской неврологии. 2022; 17: 8-36
Ламотриджин (Сейзар) в лечении эпилепсии: результаты 4-летнего применения препарата в Объединении медицинских учреждений по диагностике, лечению и реабилитации заболеваний нервной системы и эпилепсии им. Святителя Луки
https://doi.org/10.17650/2073-8803-2022-17-3-8-36Аннотация
Цель работы – анализ эффективности и переносимости ламотриджина (Сейзара) в лечении различных форм эпилепсии, на основании длительного опыта применения препарата в Объединении медицинских учреждений по диагностике, лечению и реабилитации заболеваний нервной системы и эпилепсии им. Святителя Луки (ИДНЭ/ИДВНЭ им. Свт. Луки). В статье проанализированы данные, полученные в течение 4-летнего наблюдения (с июня 2018 г. по август 2022 г.).
Материалы и методы. Представлены данные по эффективности и переносимости Сейзара у 104 пациентов (в возрасте от 3 до 37 лет; 87 детей и 17 взрослых пациентов 18 лет и старше (12 женщин и 5 мужчин); средний возраст – 9,7 года; 42 – мужского и 62 – женского пола) в Объединении медицинских учреждений по диагностике, лечению и реабилитации заболеваний нервной системы и эпилепсии им. Святителя Луки.
Распределение по формам эпилепсии: структурная и предположительно структурная фокальная эпилепсия (n = 44); фокальная эпилепсия неустановленной этиологии (n = 6); генетические и предположительно генетические эпилепсии и эпилептические энцефалопатии (n = 43); идиопатические формы эпилепсии (n = 11).
Сейзар применялся в монотерапии у 38 пациентов и был добавлен к другим антиэпилептическим препаратам (АЭП) у 66 пациентов (сочетание Сейзара с 1 АЭП имело место у 48 пациентов, сочетание с 2 АЭП – у 18). У 2 пациентов с высокой эффективностью в дальнейшем стал возможен успешный переход с политерапии на монотерапию Сейзаром.
Доза Сейзара варьировала от 75 до 400 мг/сут. большинство пациентов, в том числе все пациенты детского возраста, получали Сейзар в 2 приема. Три взрослые пациентки получали Сейзар однократно в сутки: в 2 случаях – на ночь, в 1 случае – утром, в дозе 200 мг/сут. Период катамнестического наблюдения составил от 6 мес до >4 лет.
Результаты и выводы. Терапевтическая ремиссия при приеме Сейзара достигнута у 47 (45,2 %) из 104 пациентов. Уменьшение числа приступов на 50 % и более наблюдалось дополнительно у 35 (33,6 %) пациентов; эффект от лечения отсутствовал в 22 (21,2 %) случаях. значимых случаев аггравации не зарегистрировано.
Только в 9 (8,6 %) случаях Сейзар был отменен в связи с недостаточной эффективностью, и еще в 8 (7,6 %) – в связи с утратой первоначального выраженного эффекта (спустя 6–12 мес лечения). В целом терапевтический эффект (ремиссия или урежение приступов на 50 % и более) достигнут у 82 (78,8 %) пациентов из 104. Принимая во внимание участие в наблюдении пациентов с тяжелыми формами эпилепсии, можно констатировать, что этот показатель очень высок.
Наибольшую эффективность Сейзар продемонстрировал при фокальных эпилепсиях (структурных, предположительно структурных, структурно-генетических и неустановленной этиологии), а также при всех синдромах идиопатической генерализованной эпилепсии.
Хорошая переносимость Сейзара отмечалась у подавляющего большинства пациентов – 94 (90,4 %). Побочные эффекты, связанные с терапией Сейзаром, зарегистрированы у 10 (9,6 %) пациентов. Аллергическая кожная сыпь отмечена в 5 (4,8 %) случаях из 104 и появилась в течение первых 2 мес терапии. Аллергические реакции составили 50 % среди всех побочных эффектов и были единственной причиной отмены Сейзара из-за плохой переносимости.
В 2 случаях Сейзар был введен в терапию у пациенток репродуктивного возраста с целью снижения дозы вальпроата в связи с выраженными нарушениями менструального цикла, повышением массы тела, алопецией, отеками. снижение дозы вальпроата вдвое (до 750 мг/сут) в комбинации с Сейзаром привело к значительному улучшению переносимости терапии. Одна пациентка родила здорового ребенка на фоне монотерапии Сейзаром в дозе 350 мг/сут.
У 8 пациентов при введении Сейзара было отмечено значительное улучшение настроения и поведения (в 1 случае на фоне терапии Сейзаром в связи с улучшением психического состояния у пациентки с ранее диагностированной депрессией стала возможной отмена антидепрессантов). Ни в одном случае не было отмечено негативного влияния Сейзара на память, внимание, настроение и поведение (по оценке пациентов и их родителей, в ряде случаев – нейропсихолога). Высокую эффективность и хорошую переносимость Сейзара подтверждает факт приверженности лечению: 82 (78,8 %) пациента из 104 продолжили прием препарата спустя 6 мес. терапии и 69 (66,3 %) – более 12 мес. Период наблюдения варьирует от 6 мес. до >4 лет.
Таким образом, наш анализ показал высокую эффективность и хорошую переносимость Сейзара при длительной терапии в большой группе пациентов с различными формами эпилепсии.
Список литературы
1. Бархатов М.В., Бахтин И.С., Беляев О.В., Ямин М.А. Оценка эффективности и переносимости ламотриджина (Сейзара®) в лечении идиопатической генерализованной эпилепсии у лиц женского пола: многоцентровое исследование. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2021;13(4):325–37. DOI: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.103
2. Власов П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты. Автореф. дисс.… д-ра мед. наук. М., 2000. 39 с.
3. Железнова Е.В., Калинин В.В. Эпилепсия у женщин (нейропсихоэндокринный аспект). М.: Фантом Пресс, 2010. 224 c.
4. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Сейзар.
5. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. М.: Бином, 2019. 896 c.
6. Ларина И.В. Актуальные вопросы ведения беременности у пациенток с эпилепсией. Вестник эпилептологии 2021:36–47.
7. Максутова Э.Л., Железнова Е.В., Соколова Л.В. Ламиктал в лечении эпилепсии у женщин. Журнал неврологии и психиатрии им. С.C. Корсакова 2003:28–33.
8. Мухин К.Ю. Идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализованными приступами – особая форма эпилепсии в детском возрасте. Русский журнал детской неврологии 2009;4(2):3–19.
9. Мухин К.Ю. Эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами (синдром Дозе). В кн.: Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М.: Арт-Бизнес-Центр, 2000. C. 150–157. Mukhin K.Yu. Epilepsy with myoclonic-astatic seizures (Doose syndrome).
10. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Бобылова М.Ю. и др. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. 5-е изд-е. М.: Бином, 2020. 672 с.
11. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Современные подходы в лечении синдрома Леннокса–Гасто (обзор литературы). Русский журнал детской неврологии 2018;13(2):34–57. DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-2-34-57
12. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Юношеская миоклоническая эпилепсия: акцент на применение топирамата (обзор литературы и собственные данные). Русский журнал детской неврологии 2017;12(2):8–20. DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-2-8-20
13. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Какаулина В.С., Бобылова М.Ю. Определение и классификация эпилепсии. Проект Международной противоэпилептической лиги по классификации и дефиниции эпилептических синдромов от 2021 г. Русский журнал детской неврологии 2022;17(1):6–95. DOI: 10.17650/2073-8803-2022-17-1-6-95
14. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Какаулина В.С., Бобылова М.Ю. Проект международной классификации эпилептических синдромов 2021 г. с обсуждением. М.: Русский печатный двор, 2022. 160 с.
15. Мухин К.Ю. Приоритеты терапии при идиопатических генерализованных эпилепсиях. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2021;13(1S):71–3. DOI: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.082
16. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Миронов М.Б. Эффективность и переносимость ламотриджина в лечении идиопатических фокальных и генерализованных форм эпилепсии в монотерапии и в политерапии у детей и подростков. Русский журнал детской неврологии 2013;8(1):3–12. DOI: 10.17650/2073-8803-2013-8-1-3-12
17. Об эффективности, безопасности и оценке результатов лекарственной терапии больных эпилепсией. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2021;13(3):3–7. DOI: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.093
18. Петрухин А.С., Бурд Г.С., Мухин К.Ю. и др. Ламиктал в лечении эпилепсии у детей. Социальная и клиническая психиатрия 1996;6(3):121–4.
19. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Калинина Л.В., Пылаева О.А. Ламиктал: поли- и монотерапия эпилепсии. Психиатрия и психофармакотерапия, приложение № 1 Эпилепсия: диагностика и лечение 2004:20–5.
20. Пивоварова А.М., Горчханова З.К. Оценка эффективности и переносимости ламотриджина (Сейзара) в моно- и политерапии при генерализованных и фокальных эпилепсиях. Опыт применения ламотриджина (Сейзара) в НИКИ педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева за период 2019–2021 гг. Вестник эпилептологии 2021:19–29.
21. Пылаева О.А., Мухин К.Ю. Актуальные вопросы безопасности и переносимости антиэпилептической терапии: акцент на применение препаратов вальпроевой кислоты (обзор литературы). Русский журнал детской неврологии 2019;14(3):37–60. DOI: 10.17650/2073-8803-2019-14-3-37-58
22. Пылаева О.А., Мухин К.Ю. Эффективность и переносимость Сейзара (ламотриджин) в лечении эпилепсии (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки). Русский журнал детской неврологии 2020;15(2):17–41. DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-2-17-41
23. Пылаева О.А., Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Эффективность, безопасность и переносимость ламотриджина в лечении эпилепсии. Русский журнал детской неврологии 2012;7(4):41–54.
24. Резолюция заседания экспертов Российской Противоэпилептической Лиги по вопросам терапии женского контингента больных эпилепсией. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2019;11(2):195–9.
25. Aldenkamp A., Besag F., Gobbi G. et al. Psychiatric and Behavioural Disorders in Children with Epilepsy (ILAE Task Force Report): Adverse cognitive and behavioural effects of antiepileptic drugs in children. Epileptic Disord 2016.
26. Arzimanoglou A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes. Epileptic Disord 2002;3:217–25.
27. Barron T.F., Hunt S.L., Hoban T.F., Price M.L. Lamotrigine monotherapy in children. Pediatr Neurol 2000;23(2):160–3.
28. Ben-Menachem E. Weight issues for people with epilepsy – a review. Epilepsia 2007;48:42–5.
29. Besag F.M. Behavioural effects of the newer antiepileptic drugs: an update. Expert Opin Drug Saf 2004;3(1):1–8.
30. Besag F.M., Dulac O., Alving J., Mullens E.L. Seizure. Long-term safety and efficacy of lamotrigine (Lamictal) in paediatric patients with epilepsy. Seizure 1997;6(1):51–6. DOI: 10.1016/s1059-1311(97)80053-2
31. Biraben A., Allain H., Scarabin J.M. et al. Exacerbation of juvenile myoclonic epilepsy with lamotrigine. Neurology 2000;55:1758.
32. Bodenstein-Sachar H., Gandelman-Marton R., Ben-Zeev B. et al. Outcome of lamotrigine treatment in juvenile myoclonic epilepsy. Acta Neurol Scand 2011;124(1):22–7.
33. Brodie M.J., Richens A., Yuen A.W. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet 1995;345(8948):476–9.
34. Carrazana E.J., Wheeler S.D. Exacerbation of juvenile myoclonic epilepsy with lamotrigine. Neurology 2001;56:1424–5.
35. Cerminara C., Montanaro M.L., Curatolo P., Seri S. Lamotrigineinduced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy. Neurology 2004;27;63(2):373–5.
36. Chadwick D., Marson T. Choosing a first drug treatment for epilepsy after SANAD: randomized controlled trials, |systematic reviews, guidelines and treating patients. Epilepsia 2007;48(7):1259–63.
37. Cramer J.A., Hammer A.E., Kustra R.P. Improved mood states with lamotrigine in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2004;5(5):702–7.
38. Cross J.H., Auvin S., Falip M. et al. Expert opinion on the management of Lennox–Gastaut syndrome: treatment algorithms and practical considerations. Front Neurol 2017;8:505.
39. Dulac О. The use of lamotrigine in children. Rev Contemp Pharmacother 1994;5:133–9.
40. Epilepsies: diagnosis and management (2012 updated 2016). NICE guideline CG137. Epileptic Disord 2019;21(6):497–517. DOI: 10.1684/epd.2019.1105
41. Eriksson A.S., Nergardh A., Hoppu K. The efficacy of lamotrigine in children and adolescents with refractory generalized epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study. Epilepsia 1998;39(5): 495–501. DOI: 10.1111/j.1528 1157.1998.tb01411.x
42. Faught E., Matsuo F.U., Schachter S. et al. Long-term tolerability of lamotrigine: data from a 6-year continuation study. Epilepsy Behav 2004;5(1):1–6.
43. Frank L.M., Casale E., Womble G., Manasco P. Lamictal is effective for the treatment of newly-diagnosed typical absence seizures in children and adolescents. Ann Neurol 1997;42(3):489.
44. Galappatthy P., Liyanage C.K., Lucas M.N. et al. Obstetric outcomes and effects on babies born to women treated for epilepsy during pregnancy in a resource limited setting: a comparative cohort study BMC Pregnancy Childbirth 2018;18(1):230 DOI: 10.1186/s12884-018-1857-3
45. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013;54(3):551–63.
46. Hiilesmaa V.K. Fetal and Maternal Risks with Seizures. In: Epilepsy in Women. Ch. 6. Wiley-Blackwell, 2013. Pp. 115–127. DOI: 10.1002/9781118531037.ch10
47. Hirsch E., French J., Scheffer I. et al. Definition of the idiopathic generalized epilepsy syndromes: position paper by the ILAE Task Force on nosology and definitions. Epilepsia 2022;63(6):1475–99. DOI: 10.1111/epi.17236
48. Hu Х., Wang Y., Jing M. et al. Dramatic response to lamotrigine in two patients with refractory epilepsy due to calcium channel mutations. Epileptic Disord 2022;24(6):1–3. DOI: 10.1684/epd.2022.1493
49. Johannessen S.I., Ben-Menachem E. Management of focal-onset seizures. An update on drug treatment. Drugs 2006;66(13):1701–25.
50. Kalinin V.V. Suicidality and antiepileptic drugs: is there a link? Drug Saf 2007;30:123–42.
51. Kaminow L., Schimschock J.R., Hammer A.E., Vuong A. Lamotrigine monotherapy compared with carbamazepine, phenytoin, or valproate monotherapy in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2003;4(6):659–66.
52. Kessler S.K., McGinnis E. A practical guide to treatment of childhood absence epilepsy. Paediatr Drugs 2019;21(1):15–24. DOI: 10.1007/s40272-019-00325-x
53. Liu Y.T., Zhang L.L., Huang L., Zeng L.N. Lamotrigine monotherapy in children with epilepsy: a systematic review. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2016;18(7):582–8.
54. Machado R. Efficacy and tolerability of lamotrigine in juvenile myoclonic epilepsy in adults: A prospective, unblinded randomized controlled trial. Seizure 2013;22:846–55.
55. Macfarlane A., Greenhalgh T. Sodium valproate in pregnancy: what are the risks, and should we use a shared decision-making approach? BMC Pregnancy Childbirth 2018;18:200.
56. Marson A.G., Al-Kharusi A.M, Alwaidh M. et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007;369(9566):1000–15.
57. Marson A., Burnside G., Appleton R. et al. The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of valproate versus levetiracetam for newly diagnosed generalised and unclassifiable epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. Lancet 2021;397(10282):1375–86. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00246-4
58. Marson A., Burnside G., Appleton R. et al. The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of levetiracetam, zonisamide, or lamotrigine for newly diagnosed focal epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. SANAD II collaborators. Lancet 2021;397(10282):1363–74. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00247-6
59. Moavero R., Santarone M.E., Galasso C., Curatolo P. Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Dev 2017;39(6):464–9. DOI: 10.1016/j.braindev.2017.01.006
60. Montouris G.D., Wheless J.W., Glauser T.A. The efficacy and tolerability of pharmacologic treatment options for Lennox–Gastaut syndrome. Epilepsia 2014;55(Suppl 4):10–20. DOI: 10.1111/epi.12732
61. Motte J., Trevathan E., Arvidsson J.F. et al. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox–Gastaut syndrome. N Engl J Med 1997;337(25):1807–12. DOI: 10.1056/NEJM199712183372504
62. Mula M., Sander J.W. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy. Drug Saf 2007;30(7):555–67.
63. Nevitt S.J., Sudell M., Weston J. et al. Antiepileptic drug monotherapy for epilepsy: a network meta-analysis of individual participant data. Cochrane Database Sys Rev 2017;12(12):CD011412.
64. NICE. Epilepsies: diagnosis and management. Clinical guideline. Available at: https://www.nice.org.uk/guidance/cg137
65. Nieto-Barrera M., Brozmanova M., Capovilla G. et al. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy. Epilepsy Res 2001;46(2):145–55.
66. Panayiotopoulos C.P. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. 2nd edn. Springer, 2010. Pp. 45–49, 325–335.
67. Panayiotopoulos С.P. Principles of Therapy in the Epilepsies. In: Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Springer, 2007. Pp. 155–184.
68. Panebianco M., Bresnahan R., Ramaratnam S., Marson A.G. Lamotrigine add-on therapy for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2020;3(3):CD001909. DOI: 10.1002/14651858.CD001909.pub3
69. Schlumberger E., Chavez F., Dulac O., Moszkowski J. Open study with lamotrigine (LTG) in child epilepsy. Seizure 1992;1(Suppl 3):9–21.
70. Schubert R. Attention deficit disorder and epilepsy. Pediatr Neurol 2005;32(1):1–10.
71. Shi X., Wang Y., Zhang Y. et al. Effects of antiepileptic drugs polytherapy on pregnancy outcomes in women with epilepsy: an observation study in northwest China. Epilepsy Behav 2022;135:108904. DOI: 10.1016/j.yebeh.2022.108904 72. Sima I.P., Page B.P. Management of epilepsy during pregnancy: an update. Ther Adv Neurol Disord 2016;9(2):118–
72. DOI: 10.1177/1756285615623934
73. Strzelczyk A., Schubert-Bast S. Psychobehavioural and cognitive adverse events of anti-seizure medications for the treatment of developmental and epileptic encephalopathies. CNS Drugs 2022;36(10):1079–111. DOI: 10.1007/s40263-022-00955-9
74. Tomson T., Battino D., Bromley R. et al. Management of epilepsy in pregnancy: a report from the International League Against Epilepsy Task Force on Women and Pregnancy. Epileptic Disord 2019;21(6):497–517.
75. Trinka E., Dilitz E., Unterberger I. et al. Non convulsive status epilepticus after replacement of valproate with lamotrigine. J Neurol 2002;249:1417–22.
76. Vossler D.G. Comparative risk of major congenital malformations with 8 different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP Registry. Epilepsy Curr 2019;19(2):83–5. DOI: 10.1177/1535759719835353
77. Wallace S.J. Add-on open trial of lamotrigine in resistant childhood seizures. Brain Devel 1990;12:739.
78. Warshavsky A., Eilam A., Gilad R. Lamotrigine as monotherapy in clinical practice: efficacy of various dosages in epilepsy. Version 2. Brain Behav 2016;6(3):e00419. DOI: 10.1002/brb3.419
79. Yacubian E.M. Juvenile myoclonic epilepsy: challenges on its 60th anniversary. Seizure 2017;44:48–52. DOI: 10.1016/j.seizure.2016.09.005
80. Zuberi S.M., Wirrell E., Yozawitz E. et al. ILAE classification and definition of epilepsy syndromes in the neonate and infant: position statement by the ILAE Task Force on nosology and definitions. Epilepsia 2022;63(6):1349–97. DOI: 10.1111/epi.17239
Russian Journal of Child Neurology. 2022; 17: 8-36
Lamotrigine (Sazar) in the treatment of epilepsy: four years of experience in Svt. Luka's Association of Medical institutions for the Diagnosis, Treatment, and Rehabilitation of Nervous System Diseases and Epilepsy
https://doi.org/10.17650/2073-8803-2022-17-3-8-36Abstract
Aim. To assess the efficacy and tolerability of lamotrigine (Sazar) for various forms of epilepsy, based on long-term experience of Svt. Luka's Association of Medical Institutions for the Diagnosis, Treatment, and Rehabilitation of Nervous System Diseases and Epilepsy. We analyzed the data obtained during 4 years (from June 2018 to August 2022).
Materials and methods. We evaluated the efficacy and tolerability of Sazar in 104 patients aged 3 to 37 years (87 children and 17 adults (12 women and 5 men)); their mean age was 9.7 years. The sample included 42 males and 62 females. All of them were treated at Svt. Luka's Association of Medical Institutions for the Diagnosis, Treatment, and Rehabilitation of Nervous System Diseases and Epilepsy.
The sample included patients with structural and presumably structural focal epilepsy (n = 44), focal epilepsy of unknown etiology (n = 6), genetic and presumably genetic epilepsy and epileptic encephalopathies (n = 43), idiopathic epilepsy (n = 11).
Sazar was used as a monotherapy in 38 patients, whereas 66 patients received it in combination with other antiepileptic drugs (AED) (Sazar + 1 AED in 48 patients; Sazar + 2 AED in 18 patients). Two patients initially receiving polytherapy were successfully transferred to Sazar monotherapy.
The dose of Sazar varied between 75 and 400 mg/day. In the majority of patients, including all children, Sazar daily dose was split into 2 portions. Three adult patients received Cazar once a day either in the evening (n = 2) or in the morning (n = 1) at a dose of 200 mg/day. The follow-up time was between 6 months and over 4 years.
Results and conclusion. Therapeutic remission was achieved in 47 out of 104 patients (45.2 %) receiving Sazar. As many as 35 patients (33.6 %) demonstrated an at least 50 % reduction in seizure frequency; 22 patients had no effect (21.2 %). None of the participants developed significant aggravation.
Only 9 patients (8.6 %) discontinued Caser due to its initial low efficacy, while another 8 patients (7.6 %) stopped to receive Casar because it became ineffective after 6–12 months of treatment. In general, good therapeutic effect (remission or at least 50 % reduction in seizure frequency) was achieved in 82 out of 104 patients (78.8 %). Given the fact that this study included patients with severe epilepsy, we can conclude that treatment was very effective.
Casar was most effective in patients with focal epilepsy (including structural, presumably structural, structural-genetic, and that of unidentified etiology) and idiopathic generalized epilepsy.
The majority of the patients (n = 94; 90.4 %) demonstrated good tolerability of Casar. Casar-associated side effects were registered in 10 patients (9.6 %). Allergic skin rash was observed in 5 cases (4.8 %) and developed during the first 2 months of therapy. Allergic reactions accounted for 50 % of all side effects and were the only reason for Casar discontinuation due to poor tolerability.
Two female patients of reproductive age started Sazar to reduce the valproate dose that caused severe menstrual disorders, weight gain, alopecia, and edema. Halving the dose of valproate (up to 750 mg/day) in combination with Casar significantly improved treatment tolerance. One patient gave birth to a healthy baby when she was receiving monotherapy with Sazar at a dose of 350 mg/day.
Eight patients receiving Sazar reported a significant improvement in their mood and behavior (one patient that had earlier been diagnosed with depression discontinued antidepressants after Sazar initiation since she did not need them any longer). None of the patients reported any negative effects of Sazar on their memory, attention, mood, and behavior (as evaluated by patients and parents; in some cases, by a neuropsychologist).
Patients’ adherence to treatment confirmed high Sazar efficacy and tolerability: 82 out of 104 patients (78.8 %) continued to receive the drug after 6 months of treatment and 69 patients (66.3 %) still continued it after 12 months of treatment. The follow-up period varied between 6 months and 4 years.
Thus, our findings suggest high efficacy and good tolerability of long-term therapy with Sazar in patients with different forms of epilepsy.
References
1. Barkhatov M.V., Bakhtin I.S., Belyaev O.V., Yamin M.A. Otsenka effektivnosti i perenosimosti lamotridzhina (Seizara®) v lechenii idiopaticheskoi generalizovannoi epilepsii u lits zhenskogo pola: mnogotsentrovoe issledovanie. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya 2021;13(4):325–37. DOI: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.103
2. Vlasov P.N. Epilepsiya u zhenshchin: klinicheskie, elektrofiziologicheskie, gormonal'nye i terapevticheskie aspekty. Avtoref. diss.… d-ra med. nauk. M., 2000. 39 s.
3. Zheleznova E.V., Kalinin V.V. Epilepsiya u zhenshchin (neiropsikhoendokrinnyi aspekt). M.: Fantom Press, 2010. 224 c.
4. Instruktsiya po primeneniyu lekarstvennogo preparata dlya meditsinskogo primeneniya Seizar.
5. Karlov V.A. Epilepsiya u detei i vzroslykh zhenshchin i muzhchin: Rukovodstvo dlya vrachei. M.: Binom, 2019. 896 c.
6. Larina I.V. Aktual'nye voprosy vedeniya beremennosti u patsientok s epilepsiei. Vestnik epileptologii 2021:36–47.
7. Maksutova E.L., Zheleznova E.V., Sokolova L.V. Lamiktal v lechenii epilepsii u zhenshchin. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.C. Korsakova 2003:28–33.
8. Mukhin K.Yu. Idiopaticheskaya fokal'naya epilepsiya s psevdogeneralizovannymi pristupami – osobaya forma epilepsii v detskom vozraste. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2009;4(2):3–19.
9. Mukhin K.Yu. Epilepsiya s mioklonicheski-astaticheskimi pristupami (sindrom Doze). V kn.: Idiopaticheskie formy epilepsii: sistematika, diagnostika, terapiya. M.: Art-Biznes-Tsentr, 2000. C. 150–157. Mukhin K.Yu. Epilepsy with myoclonic-astatic seizures (Doose syndrome).
10. Mukhin K.Yu., Glukhova L.Yu., Bobylova M.Yu. i dr. Epilepticheskie sindromy. Diagnostika i terapiya. Rukovodstvo dlya vrachei. 5-e izd-e. M.: Binom, 2020. 672 s.
11. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. Sovremennye podkhody v lechenii sindroma Lennoksa–Gasto (obzor literatury). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2018;13(2):34–57. DOI: 10.17650/2073-8803-2018-13-2-34-57
12. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. Yunosheskaya mioklonicheskaya epilepsiya: aktsent na primenenie topiramata (obzor literatury i sobstvennye dannye). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2017;12(2):8–20. DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-2-8-20
13. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Kakaulina V.S., Bobylova M.Yu. Opredelenie i klassifikatsiya epilepsii. Proekt Mezhdunarodnoi protivoepilepticheskoi ligi po klassifikatsii i definitsii epilepticheskikh sindromov ot 2021 g. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2022;17(1):6–95. DOI: 10.17650/2073-8803-2022-17-1-6-95
14. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Kakaulina V.S., Bobylova M.Yu. Proekt mezhdunarodnoi klassifikatsii epilepticheskikh sindromov 2021 g. s obsuzhdeniem. M.: Russkii pechatnyi dvor, 2022. 160 s.
15. Mukhin K.Yu. Prioritety terapii pri idiopaticheskikh generalizovannykh epilepsiyakh. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya 2021;13(1S):71–3. DOI: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.082
16. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Mironov M.B. Effektivnost' i perenosimost' lamotridzhina v lechenii idiopaticheskikh fokal'nykh i generalizovannykh form epilepsii v monoterapii i v politerapii u detei i podrostkov. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2013;8(1):3–12. DOI: 10.17650/2073-8803-2013-8-1-3-12
17. Ob effektivnosti, bezopasnosti i otsenke rezul'tatov lekarstvennoi terapii bol'nykh epilepsiei. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya 2021;13(3):3–7. DOI: 10.17749/2077-8333/epi.par.con.2021.093
18. Petrukhin A.S., Burd G.S., Mukhin K.Yu. i dr. Lamiktal v lechenii epilepsii u detei. Sotsial'naya i klinicheskaya psikhiatriya 1996;6(3):121–4.
19. Petrukhin A.S., Mukhin K.Yu., Kalinina L.V., Pylaeva O.A. Lamiktal: poli- i monoterapiya epilepsii. Psikhiatriya i psikhofarmakoterapiya, prilozhenie № 1 Epilepsiya: diagnostika i lechenie 2004:20–5.
20. Pivovarova A.M., Gorchkhanova Z.K. Otsenka effektivnosti i perenosimosti lamotridzhina (Seizara) v mono- i politerapii pri generalizovannykh i fokal'nykh epilepsiyakh. Opyt primeneniya lamotridzhina (Seizara) v NIKI pediatrii im. Yu.E. Vel'tishcheva za period 2019–2021 gg. Vestnik epileptologii 2021:19–29.
21. Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu. Aktual'nye voprosy bezopasnosti i perenosimosti antiepilepticheskoi terapii: aktsent na primenenie preparatov val'proevoi kisloty (obzor literatury). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2019;14(3):37–60. DOI: 10.17650/2073-8803-2019-14-3-37-58
22. Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu. Effektivnost' i perenosimost' Seizara (lamotridzhin) v lechenii epilepsii (opyt Instituta detskoi nevrologii i epilepsii im. Svt. Luki). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2020;15(2):17–41. DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-2-17-41
23. Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu., Mironov M.B. Effektivnost', bezopasnost' i perenosimost' lamotridzhina v lechenii epilepsii. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2012;7(4):41–54.
24. Rezolyutsiya zasedaniya ekspertov Rossiiskoi Protivoepilepticheskoi Ligi po voprosam terapii zhenskogo kontingenta bol'nykh epilepsiei. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya 2019;11(2):195–9.
25. Aldenkamp A., Besag F., Gobbi G. et al. Psychiatric and Behavioural Disorders in Children with Epilepsy (ILAE Task Force Report): Adverse cognitive and behavioural effects of antiepileptic drugs in children. Epileptic Disord 2016.
26. Arzimanoglou A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes. Epileptic Disord 2002;3:217–25.
27. Barron T.F., Hunt S.L., Hoban T.F., Price M.L. Lamotrigine monotherapy in children. Pediatr Neurol 2000;23(2):160–3.
28. Ben-Menachem E. Weight issues for people with epilepsy – a review. Epilepsia 2007;48:42–5.
29. Besag F.M. Behavioural effects of the newer antiepileptic drugs: an update. Expert Opin Drug Saf 2004;3(1):1–8.
30. Besag F.M., Dulac O., Alving J., Mullens E.L. Seizure. Long-term safety and efficacy of lamotrigine (Lamictal) in paediatric patients with epilepsy. Seizure 1997;6(1):51–6. DOI: 10.1016/s1059-1311(97)80053-2
31. Biraben A., Allain H., Scarabin J.M. et al. Exacerbation of juvenile myoclonic epilepsy with lamotrigine. Neurology 2000;55:1758.
32. Bodenstein-Sachar H., Gandelman-Marton R., Ben-Zeev B. et al. Outcome of lamotrigine treatment in juvenile myoclonic epilepsy. Acta Neurol Scand 2011;124(1):22–7.
33. Brodie M.J., Richens A., Yuen A.W. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet 1995;345(8948):476–9.
34. Carrazana E.J., Wheeler S.D. Exacerbation of juvenile myoclonic epilepsy with lamotrigine. Neurology 2001;56:1424–5.
35. Cerminara C., Montanaro M.L., Curatolo P., Seri S. Lamotrigineinduced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy. Neurology 2004;27;63(2):373–5.
36. Chadwick D., Marson T. Choosing a first drug treatment for epilepsy after SANAD: randomized controlled trials, |systematic reviews, guidelines and treating patients. Epilepsia 2007;48(7):1259–63.
37. Cramer J.A., Hammer A.E., Kustra R.P. Improved mood states with lamotrigine in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2004;5(5):702–7.
38. Cross J.H., Auvin S., Falip M. et al. Expert opinion on the management of Lennox–Gastaut syndrome: treatment algorithms and practical considerations. Front Neurol 2017;8:505.
39. Dulac O. The use of lamotrigine in children. Rev Contemp Pharmacother 1994;5:133–9.
40. Epilepsies: diagnosis and management (2012 updated 2016). NICE guideline CG137. Epileptic Disord 2019;21(6):497–517. DOI: 10.1684/epd.2019.1105
41. Eriksson A.S., Nergardh A., Hoppu K. The efficacy of lamotrigine in children and adolescents with refractory generalized epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study. Epilepsia 1998;39(5): 495–501. DOI: 10.1111/j.1528 1157.1998.tb01411.x
42. Faught E., Matsuo F.U., Schachter S. et al. Long-term tolerability of lamotrigine: data from a 6-year continuation study. Epilepsy Behav 2004;5(1):1–6.
43. Frank L.M., Casale E., Womble G., Manasco P. Lamictal is effective for the treatment of newly-diagnosed typical absence seizures in children and adolescents. Ann Neurol 1997;42(3):489.
44. Galappatthy P., Liyanage C.K., Lucas M.N. et al. Obstetric outcomes and effects on babies born to women treated for epilepsy during pregnancy in a resource limited setting: a comparative cohort study BMC Pregnancy Childbirth 2018;18(1):230 DOI: 10.1186/s12884-018-1857-3
45. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013;54(3):551–63.
46. Hiilesmaa V.K. Fetal and Maternal Risks with Seizures. In: Epilepsy in Women. Ch. 6. Wiley-Blackwell, 2013. Pp. 115–127. DOI: 10.1002/9781118531037.ch10
47. Hirsch E., French J., Scheffer I. et al. Definition of the idiopathic generalized epilepsy syndromes: position paper by the ILAE Task Force on nosology and definitions. Epilepsia 2022;63(6):1475–99. DOI: 10.1111/epi.17236
48. Hu Kh., Wang Y., Jing M. et al. Dramatic response to lamotrigine in two patients with refractory epilepsy due to calcium channel mutations. Epileptic Disord 2022;24(6):1–3. DOI: 10.1684/epd.2022.1493
49. Johannessen S.I., Ben-Menachem E. Management of focal-onset seizures. An update on drug treatment. Drugs 2006;66(13):1701–25.
50. Kalinin V.V. Suicidality and antiepileptic drugs: is there a link? Drug Saf 2007;30:123–42.
51. Kaminow L., Schimschock J.R., Hammer A.E., Vuong A. Lamotrigine monotherapy compared with carbamazepine, phenytoin, or valproate monotherapy in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2003;4(6):659–66.
52. Kessler S.K., McGinnis E. A practical guide to treatment of childhood absence epilepsy. Paediatr Drugs 2019;21(1):15–24. DOI: 10.1007/s40272-019-00325-x
53. Liu Y.T., Zhang L.L., Huang L., Zeng L.N. Lamotrigine monotherapy in children with epilepsy: a systematic review. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2016;18(7):582–8.
54. Machado R. Efficacy and tolerability of lamotrigine in juvenile myoclonic epilepsy in adults: A prospective, unblinded randomized controlled trial. Seizure 2013;22:846–55.
55. Macfarlane A., Greenhalgh T. Sodium valproate in pregnancy: what are the risks, and should we use a shared decision-making approach? BMC Pregnancy Childbirth 2018;18:200.
56. Marson A.G., Al-Kharusi A.M, Alwaidh M. et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007;369(9566):1000–15.
57. Marson A., Burnside G., Appleton R. et al. The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of valproate versus levetiracetam for newly diagnosed generalised and unclassifiable epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. Lancet 2021;397(10282):1375–86. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00246-4
58. Marson A., Burnside G., Appleton R. et al. The SANAD II study of the effectiveness and cost-effectiveness of levetiracetam, zonisamide, or lamotrigine for newly diagnosed focal epilepsy: an open-label, non-inferiority, multicentre, phase 4, randomised controlled trial. SANAD II collaborators. Lancet 2021;397(10282):1363–74. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00247-6
59. Moavero R., Santarone M.E., Galasso C., Curatolo P. Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Dev 2017;39(6):464–9. DOI: 10.1016/j.braindev.2017.01.006
60. Montouris G.D., Wheless J.W., Glauser T.A. The efficacy and tolerability of pharmacologic treatment options for Lennox–Gastaut syndrome. Epilepsia 2014;55(Suppl 4):10–20. DOI: 10.1111/epi.12732
61. Motte J., Trevathan E., Arvidsson J.F. et al. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox–Gastaut syndrome. N Engl J Med 1997;337(25):1807–12. DOI: 10.1056/NEJM199712183372504
62. Mula M., Sander J.W. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy. Drug Saf 2007;30(7):555–67.
63. Nevitt S.J., Sudell M., Weston J. et al. Antiepileptic drug monotherapy for epilepsy: a network meta-analysis of individual participant data. Cochrane Database Sys Rev 2017;12(12):CD011412.
64. NICE. Epilepsies: diagnosis and management. Clinical guideline. Available at: https://www.nice.org.uk/guidance/cg137
65. Nieto-Barrera M., Brozmanova M., Capovilla G. et al. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy. Epilepsy Res 2001;46(2):145–55.
66. Panayiotopoulos C.P. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. 2nd edn. Springer, 2010. Pp. 45–49, 325–335.
67. Panayiotopoulos S.P. Principles of Therapy in the Epilepsies. In: Clinical Guide to Epileptic Syndromes and their Treatment. Springer, 2007. Pp. 155–184.
68. Panebianco M., Bresnahan R., Ramaratnam S., Marson A.G. Lamotrigine add-on therapy for drug-resistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2020;3(3):CD001909. DOI: 10.1002/14651858.CD001909.pub3
69. Schlumberger E., Chavez F., Dulac O., Moszkowski J. Open study with lamotrigine (LTG) in child epilepsy. Seizure 1992;1(Suppl 3):9–21.
70. Schubert R. Attention deficit disorder and epilepsy. Pediatr Neurol 2005;32(1):1–10.
71. Shi X., Wang Y., Zhang Y. et al. Effects of antiepileptic drugs polytherapy on pregnancy outcomes in women with epilepsy: an observation study in northwest China. Epilepsy Behav 2022;135:108904. DOI: 10.1016/j.yebeh.2022.108904 72. Sima I.P., Page B.P. Management of epilepsy during pregnancy: an update. Ther Adv Neurol Disord 2016;9(2):118–
72. DOI: 10.1177/1756285615623934
73. Strzelczyk A., Schubert-Bast S. Psychobehavioural and cognitive adverse events of anti-seizure medications for the treatment of developmental and epileptic encephalopathies. CNS Drugs 2022;36(10):1079–111. DOI: 10.1007/s40263-022-00955-9
74. Tomson T., Battino D., Bromley R. et al. Management of epilepsy in pregnancy: a report from the International League Against Epilepsy Task Force on Women and Pregnancy. Epileptic Disord 2019;21(6):497–517.
75. Trinka E., Dilitz E., Unterberger I. et al. Non convulsive status epilepticus after replacement of valproate with lamotrigine. J Neurol 2002;249:1417–22.
76. Vossler D.G. Comparative risk of major congenital malformations with 8 different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP Registry. Epilepsy Curr 2019;19(2):83–5. DOI: 10.1177/1535759719835353
77. Wallace S.J. Add-on open trial of lamotrigine in resistant childhood seizures. Brain Devel 1990;12:739.
78. Warshavsky A., Eilam A., Gilad R. Lamotrigine as monotherapy in clinical practice: efficacy of various dosages in epilepsy. Version 2. Brain Behav 2016;6(3):e00419. DOI: 10.1002/brb3.419
79. Yacubian E.M. Juvenile myoclonic epilepsy: challenges on its 60th anniversary. Seizure 2017;44:48–52. DOI: 10.1016/j.seizure.2016.09.005
80. Zuberi S.M., Wirrell E., Yozawitz E. et al. ILAE classification and definition of epilepsy syndromes in the neonate and infant: position statement by the ILAE Task Force on nosology and definitions. Epilepsia 2022;63(6):1349–97. DOI: 10.1111/epi.17239
