Русский журнал детской неврологии. 2020; 15: 17-41
Эффективность и переносимость Сейзара (ламотриджин) в лечении эпилепсии (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Свт. луки)
https://doi.org/10.17650/2073-8803-2020-15-2-17-41Аннотация
Введение. К настоящему времени накоплен большой опыт применения ламотриджина в лечении эпилепсии, хорошо изучены его механизм действия, эффективность, безопасность и переносимость. Результаты многочисленных исследований вместе с высокой эффективностью и возможно лучшей переносимостью препарата в лечении широкого спектра эпилепсий и эпилептических синдромов (фокальных и генерализованных приступов) определили приоритет его назначения в качестве первичной и альтернативной монотерапии в женской популяции больных эпилепсией.
Цель работы – обзор эффективности и переносимости Сейзара в лечении различных форм эпилепсии, основанный на длительном опыте применения препарата в нашем центре.
Материалы и методы. Проанализированы результаты применения Сейзара у пациентов, проходивших лечение в Институте детской неврологии и эпилепсии им. Свт. Луки. Всего в исследование включено 22 пациента в возрасте от 3 до 34 лет (средний возраст – 15,3 года): 10 пациентов мужского пола и 12 – женского; 8 взрослых и 14 детей (до 18 лет), из них 6 детей в возрасте от 3 до 12 лет. Распределение по формам эпилепсии было следующим: идиопатическая (генетическая) генерализованная эпилепсия (n = 9), идиопатическая (генетическая) фокальная эпилепсия (n = 2), фокальная эпилепсия неустановленной этиологии (n = 1), структурная и предположительно структурная фокальная эпилепсия (n = 4), генетические и предположительно генетические эпилептические энцефалопатии (n = 6). Сейзар применялся в монотерапии у 9 пациентов или в качестве дополнительного препарата в 13 случаях. Детям в возрасте от 3 до 12 лет Сейзар назначался только как дополнительный препарат в политерапии (n = 6), пациентам в возрасте от 12 до 18 лет – в монотерапии (n = 4) или в качестве дополнительного препарата при политерапии (n = 4). Взрослым пациентам Сейзар назначен в монотерапии в 5 случаях и в политерапии у 3 пациентов. Описаны 2 случая успешного переключения на Сейзар после периода комбинированной терапии (в настоящее время эти пациенты принимают Сейзар в монотерапии). Сейзар применялся в дозах от 75 до 400 мг/сут в 1–2 приема. Важно отметить, что пролонгированное действие Сейзара и наличие удобной для пациентов дозы 200 мг в таблетке позволяют принимать препарат 1 раз в сутки. В настоящее время 4 пациента (из них 1 пациентка 15 лет и 3 пациента старше 18 лет) получают Сейзар однократно в сутки (в 3 случаях – на ночь, в 1 случае – утром). Период катамнестического наблюдения составил от 4 мес до 5 лет.
Результаты. Терапевтическая ремиссия при приеме Сейзара достигнута у 7 (31,8 %) из 22 пациентов; уменьшение числа приступов на 50 % и более наблюдалось дополнительно у 10 (45,5 %) пациентов; эффект от лечения отсутствовал в 5 (22,7 %) случаях. Не зарегистрировано ни одного случая аггравации приступов. Только в 2 (9 %) случаях Сейзар был отменен в связи с недостаточной эффективностью. Таким образом, терапевтический эффект (наступление клинической ремиссии или снижение частоты приступов более чем на 50 %) достигнут у 17 (77 %) из 22 пациентов, что расценивается нами как очень хороший результат, принимая во внимание участие в исследовании пациентов с тяжелыми формами эпилепсии. Наибольшую эффективность Сейзар продемонстрировал при идиопатических формах эпилепсии (положительный эффект в виде снижения частоты приступов на 50 % и более или достижения клинической ремиссии зарегистрирован у 9 (81 %) пациентов из 11, в том числе у 5 пациентов, получавших Сейзар в монотерапии), в группе структурных фокальных эпилепсий и фокальных эпилепсий неустановленной этиологии (положительный эффект в виде снижения частоты приступов или достижения клинической ремиссии зарегистрирован у 4 (80 %) пациентов из 5). Положительный эффект в группах пациентов с эпилептическими энцефалопатиями был достигнут у 4 (66 %) пациентов из 6; следует отметить, что данная группа включала пациентов с очень тяжелыми формами эпилепсии и резистентностью ко многим антиэпилептическим препаратам (АЭП). Исследование подтвердило хорошую переносимость Сейзара. В 72,8 % случаев Сейзар переносился без побочных эффектов, в 5 (22,7 %) случаях отмечены транзиторные нарушения со стороны центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта (тошнота, потеря аппетита), не требовавшие отмены препарата. Отмена препарата потребовалась лишь в 1 (4,5 %) случае. У 4 пациенток детородного возраста назначением Сейзара удалось оптимизировать терапию при подготовке к беременности. Высокую эффективность и хорошую переносимость подтверждает факт приверженности лечению: 19 (86 %) из 22 включенных в исследование пациентов продолжают прием Сейзара (период катамнестического наблюдения варьирует от 4 мес до 5 лет). Только в 3 случаях препарат был отменен: у 1 пациента по причине появления кожной сыпи и у 2 – при недостаточной эффективности (4,5 и 9 % соответственно).
Заключение. За многие годы применения накоплены многочисленные данные о благоприятных параметрах безопасности и переносимости ламотриджина, включая такие аспекты переносимости, как положительное влияние на когнитивные функции, поведение и настроение, в том числе у детей, и благоприятный профиль переносимости у женщин детородного возраста. В настоящее время наиболее безопасными АЭП для женщин детородного возраста в отношении влияния препаратов на нейроэндокринную систему женщин, фертильность и потенциальный тератогенный эффект считаются ламотриджин и леветирацетам. Обращает на себя внимание отмеченное в регистрах число случаев беременности на фоне применения ламотриджина, многократно превышающее число наблюдений для других новых АЭП. Таким образом, безопасность ламотриджина при беременности (как и другие аспекты безопасности и переносимости ламотриджина) значительно лучше изучена в сравнении с другими АЭП. И с учетом этого фактора очень важно, что ламотриджин расценен как безопасный препарат.
Список литературы
1. Власов П.Н. Эпилепсия у женщин: клинические, электрофизиологические, гормональные и терапевтические аспекты. Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М., 2000. 39 с. [Vlasov P.N. Epilepsy in women: clinical, electrophysiological, hormonal, and therapeutic aspects. Summary of thesis … of doctor of medical sciences. Moscow, 2001. 39 p. (In Russ.)].
2. Железнова Е.В., Калинин В.В. Эпилепсия у женщин (нейропсихоэндокринный аспект). М.: Фантом Пресс, 2010. 224 c. [Zheleznova E.V., Kalinin V.V. Epilepsy in women (neuropsychoendocrine aspect). Moscow: Fantom Press, 2010. 224 p. (In Russ.)].
3. Инструкция по применению лекарственного препарата Сейзар. [Seizar: medication package insert. (In Russ.)].
4. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин: Руководство для врачей. М.: «Бином», 2020. 896 c. [Karlov V.A. Epilepsy in children and adult men and women: guideline for physicians. Moscow: Binom, 2020. 896 p. (In Russ.)].
5. Максутова Э.Л., Железнова Е.В., Соколова Л.В. Ламиктал в лечении эпилепсии у женщин. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова 2003;2(103):28–33. [Maksutova E.L., Zheleznova E.V., Sokolova L.V. Lamictal in the treatment of epilepsy in women. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2003;2(103):28–33. (In Russ.)].
6. Мухин К.Ю. Идиопатическая фокальная эпилепсия с псевдогенерализованными приступами – особая форма эпилепсии в детском возрасте. Русский журнал детской неврологии 2009;4(2):3–19. [Mukhin K.Yu. Idiopathic focal epilepsy with pseudogeneralized seizures: a special form of epilepsy in children. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2009;4(2):3–19. (In Russ.)].
7. Мухин К.Ю. Эпилепсия с миоклонически-астатическими приступами (синдром Дозе). В кн.: Идиопатические формы эпилепсии: систематика, диагностика, терапия. М.: Арт-БизнесЦентр, 2000. C. 150–157. [Mukhin K.Yu. Epilepsy with myoclonic-astatic seizures (Doose syndrome). In: Idiopathic forms of epilepsy: systematics, diagnostics, and therapy. Moscow: Art-Bizness-Tsenter, 2000. Pp. 150–157. (In Russ.)].
8. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Бобылова М.Ю. и др. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. 5-е изд. М.: «Бином», 2020. 672 с. [Mukhin K.Yu., Glukhova L.Yu., Bobylova M.Yu. et al. Epileptic syndromes. Diagnostics and therapy. Guideline for physicians. 5th edn. Moscow: Binom, 2020. 672 p. (In Russ.)].
9. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Современные подходы в лечении синдрома Леннокса–Гасто (обзор литературы). Русский журнал детской неврологии 2018;13(2):34–57. [Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. Current approaches to the treatment of Lennox–Gastaut syndrome (literature review). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2018;13(2):34–57. (In Russ.)].
10. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Юношеская миоклоническая эпилепсия: акцент на применение топирамата (обзор литературы и собственные данные). Русский журнал детской неврологии 2017;12(2):8–20. [Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. Juvenile myoclonic epilepsy: focus on the use of topiramate (literature review and own data). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2017;12(2):8–20. (In Russ.)]. DOI: 17650/2073-8803-2017-12-2-8-20.
11. Мухин К.Ю., Пылаева О.А., Миронов М.Б. Эффективность и переносимость ламотриджина в лечении идиопатических фокальных и генерализованных форм эпилепсии в монотерапии и в политерапии у детей и подростков. Русский журнал детской неврологии 2013;8(1):3–12. DOI: 10.17650/2073-8803-2013-8-1-3-12. [Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Mironov M.B. Efficacy and tolerability of lamotrigine in monotherapy and polytherapy of idiopathic focal and generalized forms of epilepsy in children and adolescents. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2013;8(1):3–12. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2073-8803-2013-8-1-3-12.
12. Петрухин А.С., Бурд Г.С., Мухин К.Ю. и др. Ламиктал в лечении эпилепсии у детей. Социальная и клиническая психиатрия 1996;6(3):121–4. [Petrukhin A.S., Burd G.S., Mukhin K.Yu. et al. Lamictal in the treatment of children with epilepsy. Sotsialnaya i klinicheskaya psikhiatriya = Social and Clinical Psychiatry 1996;6(3):121–4. (In Russ.)].
13. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Калинина Л.В., Пылаева О.А. Ламиктал: полии монотерапия эпилепсии. Психиатрия и психофармакотерапия, приложение № 1. Эпилепсия: диагностика и лечение 2004:20–5. [Petrukhin A.S., Mukhin K.Yu., Kalinina L.V., Pylaeva O.A. Lamictal: poly- and monotherapy of epilepsy. Psychiatry and psychopharmacotherapy, annex No. 1. Epilepsy: diagnosis and treatment 2004:20–5. (In Russ.)].
14. Пылаева О.А., Мухин К.Ю. Актуальные вопросы безопасности и переносимости антиэпилептической терапии: акцент на применение препаратов вальпроевой кислоты (обзор литературы). Русский журнал детской неврологии 2019;14(3):37–60. DOI: 10.17650/2073-8803-2019-14-3-37-58. [Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu. Safety and tolerability of antiepileptic therapy: emphasis on the use of valproates (literature review). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2019;14(3):37–60. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2073-8803-2019-14-3-37-58.
15. Пылаева О.А., Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Эффективность, безопасность и переносимость ламотриджина в лечении эпилепсии. Русский журнал детской неврологии 2012;7(4):41–54. [Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu., Mironov M.B. Efficacy, safety, and tolerability of lamotrigine in the treatment of epilepsy. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2012;7(4):41–54. (In Russ.)].
16. Резолюция заседания экспертов Российской Противоэпилептической Лиги по вопросам терапии женского контингента больных эпилепсией. Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2019;11(2):195–9. [Resolution of the experts from the Russian League Against Epilepsy on the treatment of female patients with epilepsy. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and Paroxysmal Conditions 2019;11(2):195–9. (In Russ.)].
17. Aldenkamp A., Besag F., Gobbi G. et al. Psychiatric and Behavioural Disorders in Children with Epilepsy (ILAE Task Force Report): Adverse cognitive and behavioural effects of antiepileptic drugs in children. Epileptic Disord 2016.
18. Arzimanoglou A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes. Epileptic disorders 2002;3:217–25.
19. Barron T.F., Hunt S.L., Hoban T.F., Price M.L. Lamotrigine monotherapy in children. Pediatr Neurol 2000;23(2):160–3.
20. Ben-Menachem E. Weight issues for people with epilepsy – a review. Epilepsia 2007;48:42–5.
21. Besag F.M. Behavioural effects of the newer antiepileptic drugs: an update. Expert Opin Drug Saf 2004;3(1):1–8.
22. Besag F.M., Dulac O., Alving J., Mullens E.L. Seizure. Long-term safety and efficacy of lamotrigine (Lamictal) in paediatric patients with epilepsy. Seizure 1997;6(1):51–6. DOI: 10.1016/s1059-1311(97)80053-2.
23. Bodenstein-Sachar H., GandelmanMarton R., Ben-Zeev B. et al. Outcome of lamotrigine treatment in juvenile myoclonic epilepsy. Acta Neurol Scand 2011;124(1):22–7.
24. Brodie M.J., Richens A., Yuen A.W. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet 1995;345(8948):476–9.
25. Cerminara C., Montanaro M.L., Curatolo P., Seri S. Lamotrigine-induced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy. Neurology 2004;27;63(2):373–5.
26. Chadwick D., Marson T. Choosing a first drug treatment for epilepsy after SANAD: randomized controlled trials, systematic reviews, guidelines and treating patients. Epilepsia 2007;48(7):1259–63.
27. Cramer J.A., Hammer A.E., Kustra R.P. Improved mood states with lamotrigine in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2004;5(5):702–7.
28. Cross J.H., Auvin S., Falip M. et al. Expert Opinion on the Management of Lennox– Gastaut Syndrome: Treatment Algorithms and Practical Considerations. Front Neurol 2017;8:505.
29. Dulac О. The use of Lamotrigine in children. Rev. Contemp. Pharmacother 1994;5:133–9.
30. Epilepsies: diagnosis and management (2012 updated 2016). NICE guideline CG137. Epileptic Disord 2019;21(6): 497–517. DOI: 10.1684/epd.2019.1105.
31. Eriksson A.S., Nergardh A., Hoppu K. The efficacy of lamotrigine in children and adolescents with refractory generalized epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study. Epilepsia 1998;39(5):495–501. DOI: 10.1111/j.1528-1157.1998.tb01411.x.
32. Faught E., Matsuo F.U., Schachter S. et al. Long-term tolerability of lamotrigine: data from a 6-year continuation study. Epilepsy Behav 2004;5(1):1–6.
33. Frank L.M., Casale E., Womble G., Manasco P. Lamictal is effective for the treatment of newly-diagnosed typical absence seizures in children and adolescents. Ann of Neurol 1997;42(3):489.
34. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013;54(3):551–63.
35. Hiilesmaa V.K., Teramo K.A. Fetal and Maternal Risks with Seizures. In: Epilepsy in women. Ch. 6. Wiley-Blackwell, 2013. Pp. 115–127. DOI: 10.1002/9781118531037.ch10.
36. Johannessen S.I., Ben-Menachem E. Management of focal-onset seizures. An update on drug treatment. Drugs 2006;66(13):1701–25.
37. Kalinin V.V. Suicidality and antiepileptic drugs: is there a link? Drug Saf 2007;30:123–42.
38. Kaminow L., Schimschock J.R., Hammer A.E., Vuong A. Lamotrigine monotherapy compared with carbamazepine, phenytoin, or valproate monotherapy in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2003;4(6):659–66.
39. Liu Y.T., Zhang L.L., Huang L., Zeng L.N. Lamotrigine monotherapy in children with epilepsy: a systematic review. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2016;18(7):582–8.
40. Macfarlane A., Greenhalgh T. Sodium valproate in pregnancy: what are the risks and should we use a shared decisionmaking approach? BMC Pregnancy Childbirth 2018;18:200.
41. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M. et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007;369(9566):1000–15.
42. Moavero R., Santarone M.E., Galasso C., Curatolo P. Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Dev 2017;39(6):464–9. DOI: 10.1016/j.braindev.2017.01.006.
43. Montouris G.D., Wheless J.W., Glauser T.A. The efficacy and tolerability of pharmacologic treatment options for Lennox–Gastaut syndrome. Epilepsia 2014;55(Suppl 4):10–20. DOI: 10.1111/epi.12732.
44. Motte J., Trevathan E., Arvidsson J.F. et al. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox–Gastaut syndrome. N Engl J Med 1997;337(25):1807–12. DOI: 10.1056/NEJM199712183372504.
45. Mula M., Sander J.W. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy. Drug Saf 2007;30(7):555–67.
46. Nieto-Barrera M., Brozmanova M., Capovilla G. et al. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy. Epilepsy Res 2001;46(2):145–55.
47. Panayiotopoulos C.P. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. 2nd edn. Springer, 2010. Pp. 45–49; 325–335.
48. Panayiotopoulos С.P. Principles of therapy in the epilepsies. In: Clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. Springer, 2007. Pp. 155–184.
49. Panebianco M., Bresnahan R., Ramaratnam S., Marson A.G. Lamotrigine add-on therapy for drugresistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2020;3(3):CD001909. DOI: 10.1002/14651858.CD001909.pub3.
50. Schlumberger E., Chavez F., Dulac O., Moszkowski J. Open study with lamotrigine (LTG) in child epilepsy. Seizure 1992;1(Suppl 3):9–21.
51. Schubert R. Attention deficit disorder and epilepsy. Pediatr Neurol 2005;32(1):1–10.
52. Sima I.P., Page B.P. Management of epilepsy during pregnancy: an update. Ther Adv Neurol Disord 2016;9(2):118–29. DOI: 10.1177/1756285615623934.
53. Tomson T., Battino D., Bromley R. et al. Management of epilepsy in pregnancy: a report from the International League Against Epilepsy Task Force on Women and Pregnancy. Epileptic Disord 2019;21(6):497–517.
54. Vossler D.G. Comparative risk of major congenital malformations with 8 different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP Registry. Epilepsy Curr 2019;19(2):83–85. DOI: 10.1177/1535759719835353.
55. Wallace S.J. Add-on open trial of lamotrigine in resistant childhood seizures. Brain Devel 1990;12:734.
56. Warshavsky A., Eilam A., Gilad R. Lamotrigine as monotherapy in clinical practice: efficacy of various dosages in epilepsy. Version 2. Brain Behav 2016;6(3):e00419. DOI: 10.1002/brb3.419.
57. Yacubian E.M. Juvenile myoclonic epilepsy: Challenges on its 60th anniversary. Seizure 2017;44:48–52. DOI: 10.1016/j.seizure.2016.09.005.
Russian Journal of Child Neurology. 2020; 15: 17-41
Efficacy and tolerability of Seizar (lamotrigine) in the treatment of epilepsy (experience of Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy)
https://doi.org/10.17650/2073-8803-2020-15-2-17-41Abstract
Background. We have accumulated extensive experience in the use of lamotrigine in patients with epilepsy; its mechanism of action, effectiveness, safety, and tolerability are well known. The results of numerous studies indicate its high efficacy and potentially better tolerability compared to other drugs in the treatment of a wide range of epilepsy forms and epileptic syndromes (focal and generalized seizures). These characteristics of lamotrigine determined its priority administration as initial or alternative monotherapy in women with epilepsy.
Objective: to review efficacy and tolerability of Seizar in patients with various forms of epilepsy based on long-term experience of using this drug in our center.
Materials and methods. We analyzed therapeutic effects of Seizar in 22 patients aged between 3 and 34 years (mean age 15.3 years) treated in Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy. The sample included 8 adults and 14 children (under 18 years of age), including 6 children aged from 3 to 12 years. Ten patients were male and twelve patients were female. Study participants were diagnosed with the following forms of epilepsy: idiopathic (genetic) generalized epilepsy (n = 9), idiopathic (genetic) focal epilepsy (n = 2), focal epilepsy of unknown etiology (n = 1), structural and probably structural focal epilepsy (n = 4), genetic and probably genetic epileptic encephalopathies (n = 6). Seizar was used as monotherapy in 9 patients and as an additional drug in 13 patients. Children aged 3 to 12 years received Seizar only as an additional drug in polytherapy (n = 6); patients aged between 12 and 18 years received it either as monotherapy (n = 4) or in addition to other treatments (n = 4). Five adults received Seizar alone, whereas 3 adults received it as a part of polytherapy. In total, 9 participants received monotherapy with Seizar and 13 participants received Seizar with other treatments. In two patients, combination therapy was successfully changed to monotherapy with Seizar (they are currently receiving it as monotherapy). Seizar dose varied between 75 and 400 mg per day given in 1–2 portions. Importantly, prolonged action of Seizar and convenient dose of 200 mg per tablet allows its administration once a day. Currently, 4 patients (one 15-year-old girl and 3 adults) are receiving Seizar once a day (3 of them at bedtime and one of them in the morning). The follow-up period was between 4 months and 5 years.
Results. Therapeutic remission with Seizar was achieved in 7 out of 22 patients (31.8 %); 10 patients (45.5 %) demonstrated at least 50 % reduction in seizure frequency; 5 patients (22,7 %) had no effect. None of the participants had seizure aggravation. Seizar was ceased in 2 patients (9 %) due to its inefficacy. Therefore, therapeutic effect (clinical remission or more than 50 % reduction in seizure frequency) was achieved in 17 out of 22 patients (77 %), which is a very good result considering the fact that all participants had severe forms of epilepsy. Seizar was most effective in patients with idiopathic epilepsy (≥50 % reduction in seizure frequency/clinical remission was observed in 9 out 11 patients (81 %), including 5 patients receiving Seizar as monotherapy) and structural focal epilepsy or focal epilepsy of unknown etiology (≥50 % reduction in seizure frequency/clinical remission was observed in 4 out of 5 patients (80 %)). Positive effect was achieved in 4 out of 6 participants (66 %) with epileptic encephalopathies; this group included patients with extremely severe forms of epilepsy and resistance to many antiepileptic drugs (AED). Seizar was well tolerated by patients: 72.8 % of them had no side effect and only 5 patients (22.7 %) had transient disorders of the central nervous system and gastrointestinal tract (nausea, loss of appetite) that did not require discontinuation of the drug. Only one patient (4.5 %) required its cessation. In 4 female patients of reproductive age, Seizar was used to optimize therapy as a part of preparation for pregnancy. High efficacy and good tolerability of Seizar are confirmed by patients’ adherence to treatment: 19 of 22 patients included into the study (86 %) still continue to receive Seizar (the duration of follow-up period varies between 4 months and 5 years). Only 3 participants required drug discontinuation due to skin rash (n = 1; 4.5 %) and low efficacy (n = 2; 9 %).
Conclusions. Over the past decades, clinicians have accumulated evidence of good safety and tolerability of lamotrigine, including such aspects as its positive effect on cognitive functions, behavior, mood (including that in children), and particularly good safety profile in women of reproductive age. Lamotrigine and levetiracetam are currently considered the safest AED for women of reproductive age in terms of their impact on the neuroendocrine system of women, fertility, and potential teratogenic effect. The number of pregnancies among women receiving lamotrigine is significantly higher than that among women receiving other AED. Thus, the safety of lamotrigine during pregnancy (as well as other aspects of its safety and tolerability) are studied much better compared to other AED. It is very important that lamotrigine is considered a safe drug.
References
1. Vlasov P.N. Epilepsiya u zhenshchin: klinicheskie, elektrofiziologicheskie, gormonal'nye i terapevticheskie aspekty. Avtoref. dis. … d-ra med. nauk. M., 2000. 39 s. [Vlasov P.N. Epilepsy in women: clinical, electrophysiological, hormonal, and therapeutic aspects. Summary of thesis … of doctor of medical sciences. Moscow, 2001. 39 p. (In Russ.)].
2. Zheleznova E.V., Kalinin V.V. Epilepsiya u zhenshchin (neiropsikhoendokrinnyi aspekt). M.: Fantom Press, 2010. 224 c. [Zheleznova E.V., Kalinin V.V. Epilepsy in women (neuropsychoendocrine aspect). Moscow: Fantom Press, 2010. 224 p. (In Russ.)].
3. Instruktsiya po primeneniyu lekarstvennogo preparata Seizar. [Seizar: medication package insert. (In Russ.)].
4. Karlov V.A. Epilepsiya u detei i vzroslykh zhenshchin i muzhchin: Rukovodstvo dlya vrachei. M.: «Binom», 2020. 896 c. [Karlov V.A. Epilepsy in children and adult men and women: guideline for physicians. Moscow: Binom, 2020. 896 p. (In Russ.)].
5. Maksutova E.L., Zheleznova E.V., Sokolova L.V. Lamiktal v lechenii epilepsii u zhenshchin. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. C.C. Korsakova 2003;2(103):28–33. [Maksutova E.L., Zheleznova E.V., Sokolova L.V. Lamictal in the treatment of epilepsy in women. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2003;2(103):28–33. (In Russ.)].
6. Mukhin K.Yu. Idiopaticheskaya fokal'naya epilepsiya s psevdogeneralizovannymi pristupami – osobaya forma epilepsii v detskom vozraste. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2009;4(2):3–19. [Mukhin K.Yu. Idiopathic focal epilepsy with pseudogeneralized seizures: a special form of epilepsy in children. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2009;4(2):3–19. (In Russ.)].
7. Mukhin K.Yu. Epilepsiya s mioklonicheski-astaticheskimi pristupami (sindrom Doze). V kn.: Idiopaticheskie formy epilepsii: sistematika, diagnostika, terapiya. M.: Art-BiznesTsentr, 2000. C. 150–157. [Mukhin K.Yu. Epilepsy with myoclonic-astatic seizures (Doose syndrome). In: Idiopathic forms of epilepsy: systematics, diagnostics, and therapy. Moscow: Art-Bizness-Tsenter, 2000. Pp. 150–157. (In Russ.)].
8. Mukhin K.Yu., Glukhova L.Yu., Bobylova M.Yu. i dr. Epilepticheskie sindromy. Diagnostika i terapiya. Rukovodstvo dlya vrachei. 5-e izd. M.: «Binom», 2020. 672 s. [Mukhin K.Yu., Glukhova L.Yu., Bobylova M.Yu. et al. Epileptic syndromes. Diagnostics and therapy. Guideline for physicians. 5th edn. Moscow: Binom, 2020. 672 p. (In Russ.)].
9. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. Sovremennye podkhody v lechenii sindroma Lennoksa–Gasto (obzor literatury). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2018;13(2):34–57. [Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. Current approaches to the treatment of Lennox–Gastaut syndrome (literature review). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2018;13(2):34–57. (In Russ.)].
10. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. Yunosheskaya mioklonicheskaya epilepsiya: aktsent na primenenie topiramata (obzor literatury i sobstvennye dannye). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2017;12(2):8–20. [Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. Juvenile myoclonic epilepsy: focus on the use of topiramate (literature review and own data). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2017;12(2):8–20. (In Russ.)]. DOI: 17650/2073-8803-2017-12-2-8-20.
11. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Mironov M.B. Effektivnost' i perenosimost' lamotridzhina v lechenii idiopaticheskikh fokal'nykh i generalizovannykh form epilepsii v monoterapii i v politerapii u detei i podrostkov. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2013;8(1):3–12. DOI: 10.17650/2073-8803-2013-8-1-3-12. [Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A., Mironov M.B. Efficacy and tolerability of lamotrigine in monotherapy and polytherapy of idiopathic focal and generalized forms of epilepsy in children and adolescents. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2013;8(1):3–12. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2073-8803-2013-8-1-3-12.
12. Petrukhin A.S., Burd G.S., Mukhin K.Yu. i dr. Lamiktal v lechenii epilepsii u detei. Sotsial'naya i klinicheskaya psikhiatriya 1996;6(3):121–4. [Petrukhin A.S., Burd G.S., Mukhin K.Yu. et al. Lamictal in the treatment of children with epilepsy. Sotsialnaya i klinicheskaya psikhiatriya = Social and Clinical Psychiatry 1996;6(3):121–4. (In Russ.)].
13. Petrukhin A.S., Mukhin K.Yu., Kalinina L.V., Pylaeva O.A. Lamiktal: polii monoterapiya epilepsii. Psikhiatriya i psikhofarmakoterapiya, prilozhenie № 1. Epilepsiya: diagnostika i lechenie 2004:20–5. [Petrukhin A.S., Mukhin K.Yu., Kalinina L.V., Pylaeva O.A. Lamictal: poly- and monotherapy of epilepsy. Psychiatry and psychopharmacotherapy, annex No. 1. Epilepsy: diagnosis and treatment 2004:20–5. (In Russ.)].
14. Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu. Aktual'nye voprosy bezopasnosti i perenosimosti antiepilepticheskoi terapii: aktsent na primenenie preparatov val'proevoi kisloty (obzor literatury). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2019;14(3):37–60. DOI: 10.17650/2073-8803-2019-14-3-37-58. [Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu. Safety and tolerability of antiepileptic therapy: emphasis on the use of valproates (literature review). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2019;14(3):37–60. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/2073-8803-2019-14-3-37-58.
15. Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu., Mironov M.B. Effektivnost', bezopasnost' i perenosimost' lamotridzhina v lechenii epilepsii. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2012;7(4):41–54. [Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu., Mironov M.B. Efficacy, safety, and tolerability of lamotrigine in the treatment of epilepsy. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2012;7(4):41–54. (In Russ.)].
16. Rezolyutsiya zasedaniya ekspertov Rossiiskoi Protivoepilepticheskoi Ligi po voprosam terapii zhenskogo kontingenta bol'nykh epilepsiei. Epilepsiya i paroksizmal'nye sostoyaniya 2019;11(2):195–9. [Resolution of the experts from the Russian League Against Epilepsy on the treatment of female patients with epilepsy. Epilepsiya i paroksizmalnye sostoyaniya = Epilepsy and Paroxysmal Conditions 2019;11(2):195–9. (In Russ.)].
17. Aldenkamp A., Besag F., Gobbi G. et al. Psychiatric and Behavioural Disorders in Children with Epilepsy (ILAE Task Force Report): Adverse cognitive and behavioural effects of antiepileptic drugs in children. Epileptic Disord 2016.
18. Arzimanoglou A. Treatment options in pediatric epilepsy syndromes. Epileptic disorders 2002;3:217–25.
19. Barron T.F., Hunt S.L., Hoban T.F., Price M.L. Lamotrigine monotherapy in children. Pediatr Neurol 2000;23(2):160–3.
20. Ben-Menachem E. Weight issues for people with epilepsy – a review. Epilepsia 2007;48:42–5.
21. Besag F.M. Behavioural effects of the newer antiepileptic drugs: an update. Expert Opin Drug Saf 2004;3(1):1–8.
22. Besag F.M., Dulac O., Alving J., Mullens E.L. Seizure. Long-term safety and efficacy of lamotrigine (Lamictal) in paediatric patients with epilepsy. Seizure 1997;6(1):51–6. DOI: 10.1016/s1059-1311(97)80053-2.
23. Bodenstein-Sachar H., GandelmanMarton R., Ben-Zeev B. et al. Outcome of lamotrigine treatment in juvenile myoclonic epilepsy. Acta Neurol Scand 2011;124(1):22–7.
24. Brodie M.J., Richens A., Yuen A.W. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. UK Lamotrigine/Carbamazepine Monotherapy Trial Group. Lancet 1995;345(8948):476–9.
25. Cerminara C., Montanaro M.L., Curatolo P., Seri S. Lamotrigine-induced seizure aggravation and negative myoclonus in idiopathic rolandic epilepsy. Neurology 2004;27;63(2):373–5.
26. Chadwick D., Marson T. Choosing a first drug treatment for epilepsy after SANAD: randomized controlled trials, systematic reviews, guidelines and treating patients. Epilepsia 2007;48(7):1259–63.
27. Cramer J.A., Hammer A.E., Kustra R.P. Improved mood states with lamotrigine in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2004;5(5):702–7.
28. Cross J.H., Auvin S., Falip M. et al. Expert Opinion on the Management of Lennox– Gastaut Syndrome: Treatment Algorithms and Practical Considerations. Front Neurol 2017;8:505.
29. Dulac O. The use of Lamotrigine in children. Rev. Contemp. Pharmacother 1994;5:133–9.
30. Epilepsies: diagnosis and management (2012 updated 2016). NICE guideline CG137. Epileptic Disord 2019;21(6): 497–517. DOI: 10.1684/epd.2019.1105.
31. Eriksson A.S., Nergardh A., Hoppu K. The efficacy of lamotrigine in children and adolescents with refractory generalized epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study. Epilepsia 1998;39(5):495–501. DOI: 10.1111/j.1528-1157.1998.tb01411.x.
32. Faught E., Matsuo F.U., Schachter S. et al. Long-term tolerability of lamotrigine: data from a 6-year continuation study. Epilepsy Behav 2004;5(1):1–6.
33. Frank L.M., Casale E., Womble G., Manasco P. Lamictal is effective for the treatment of newly-diagnosed typical absence seizures in children and adolescents. Ann of Neurol 1997;42(3):489.
34. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013;54(3):551–63.
35. Hiilesmaa V.K., Teramo K.A. Fetal and Maternal Risks with Seizures. In: Epilepsy in women. Ch. 6. Wiley-Blackwell, 2013. Pp. 115–127. DOI: 10.1002/9781118531037.ch10.
36. Johannessen S.I., Ben-Menachem E. Management of focal-onset seizures. An update on drug treatment. Drugs 2006;66(13):1701–25.
37. Kalinin V.V. Suicidality and antiepileptic drugs: is there a link? Drug Saf 2007;30:123–42.
38. Kaminow L., Schimschock J.R., Hammer A.E., Vuong A. Lamotrigine monotherapy compared with carbamazepine, phenytoin, or valproate monotherapy in patients with epilepsy. Epilepsy Behav 2003;4(6):659–66.
39. Liu Y.T., Zhang L.L., Huang L., Zeng L.N. Lamotrigine monotherapy in children with epilepsy: a systematic review. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2016;18(7):582–8.
40. Macfarlane A., Greenhalgh T. Sodium valproate in pregnancy: what are the risks and should we use a shared decisionmaking approach? BMC Pregnancy Childbirth 2018;18:200.
41. Marson A.G., Al-Kharusi A.M., Alwaidh M. et al. The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial. Lancet 2007;369(9566):1000–15.
42. Moavero R., Santarone M.E., Galasso C., Curatolo P. Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Dev 2017;39(6):464–9. DOI: 10.1016/j.braindev.2017.01.006.
43. Montouris G.D., Wheless J.W., Glauser T.A. The efficacy and tolerability of pharmacologic treatment options for Lennox–Gastaut syndrome. Epilepsia 2014;55(Suppl 4):10–20. DOI: 10.1111/epi.12732.
44. Motte J., Trevathan E., Arvidsson J.F. et al. Lamotrigine for generalized seizures associated with the Lennox–Gastaut syndrome. N Engl J Med 1997;337(25):1807–12. DOI: 10.1056/NEJM199712183372504.
45. Mula M., Sander J.W. Negative effects of antiepileptic drugs on mood in patients with epilepsy. Drug Saf 2007;30(7):555–67.
46. Nieto-Barrera M., Brozmanova M., Capovilla G. et al. A comparison of monotherapy with lamotrigine or carbamazepine in patients with newly diagnosed partial epilepsy. Epilepsy Res 2001;46(2):145–55.
47. Panayiotopoulos C.P. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. 2nd edn. Springer, 2010. Pp. 45–49; 325–335.
48. Panayiotopoulos S.P. Principles of therapy in the epilepsies. In: Clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. Springer, 2007. Pp. 155–184.
49. Panebianco M., Bresnahan R., Ramaratnam S., Marson A.G. Lamotrigine add-on therapy for drugresistant focal epilepsy. Cochrane Database Syst Rev 2020;3(3):CD001909. DOI: 10.1002/14651858.CD001909.pub3.
50. Schlumberger E., Chavez F., Dulac O., Moszkowski J. Open study with lamotrigine (LTG) in child epilepsy. Seizure 1992;1(Suppl 3):9–21.
51. Schubert R. Attention deficit disorder and epilepsy. Pediatr Neurol 2005;32(1):1–10.
52. Sima I.P., Page B.P. Management of epilepsy during pregnancy: an update. Ther Adv Neurol Disord 2016;9(2):118–29. DOI: 10.1177/1756285615623934.
53. Tomson T., Battino D., Bromley R. et al. Management of epilepsy in pregnancy: a report from the International League Against Epilepsy Task Force on Women and Pregnancy. Epileptic Disord 2019;21(6):497–517.
54. Vossler D.G. Comparative risk of major congenital malformations with 8 different antiepileptic drugs: a prospective cohort study of the EURAP Registry. Epilepsy Curr 2019;19(2):83–85. DOI: 10.1177/1535759719835353.
55. Wallace S.J. Add-on open trial of lamotrigine in resistant childhood seizures. Brain Devel 1990;12:734.
56. Warshavsky A., Eilam A., Gilad R. Lamotrigine as monotherapy in clinical practice: efficacy of various dosages in epilepsy. Version 2. Brain Behav 2016;6(3):e00419. DOI: 10.1002/brb3.419.
57. Yacubian E.M. Juvenile myoclonic epilepsy: Challenges on its 60th anniversary. Seizure 2017;44:48–52. DOI: 10.1016/j.seizure.2016.09.005.
