Русский журнал детской неврологии. 2018; 13: 7-19
Эффективность и переносимость руфинамида в лечении эпилепсии (опыт Института детской неврологии и эпилепсии им. Святителя Луки)
https://doi.org/10.17650/2073-8803-2018-13-2-7-19Аннотация
Введение. Несмотря на значительные успехи, достигнутые в эпилептологии, резистентная к терапии эпилепсия составляет примерно 30 % среди всех форм этого заболевания. Даже с учетом широких возможностей применения современных медикаментозных и немедикаментозных методов лечения остается значительная часть пациентов с устойчивой к лечению эпилепсией, у которых оперативное лечение невозможно и альтернативные методы (стимуляция блуждающего нерва и кетогенная диета) неэффективны. В этой группе пациентов сохраняет свою актуальность фармакотерапия с поиском новых эффективных антиэпилептических препаратов (АЭП).
Цель исследования – анализ собственных данных по эффективности и переносимости нового АЭП руфинамида у пациентов с тяжелыми формами эпилепсии с преобладанием в клинической картине приступов, ассоциированных с синдромом Леннокса–Гасто (СЛГ).
Материалы и методы. Под наблюдением находился 31 пациент, получающий руфинамид (иновелон) (21 – мужского пола, 10 – женского пола) в возрасте от 4 до 26 лет (средний возраст – 7,5 года). Диагноз СЛГ был установлен у 15 пациентов, у 16 пациентов диагностирована структурная фокальная эпилепсия с фенокопией СЛГ. Среди пациентов с СЛГ зарегистрированы 5 случаев трансформации из синдрома Веста. Доминирующими типами приступов, в связи с которыми назначался руфинамид, были тонические аксиальные приступы и эпилептические спазмы (22 пациента). Всем пациентам проводили электроэнцефалографическое исследование, видеоэлектроэнцефалографический мониторинг со сном, магнитно-резонансную томографию (в том числе с высоким разрешением по эпилептологической программе (по показаниям)), генетические исследования (тандемную масс-спектрометрию, панель генов «наследственные эпилепсии», хромосомный микроматричный анализ) – по показаниям, лабораторные исследования для оценки переносимости антиэпилептической терапии.
Результаты. Терапевтический эффект (редукция частоты приступов не менее чем на 50 %) был достигнут у 14 (45,2 %) пациентов. Уменьшение частоты приступов <50 % отмечено у 5 (16,1 %) пациентов, из них в 2 случаях приступы стали короче и легче без существенного снижения их частоты. У 9 (29 %) пациентов терапия руфинамидом была неэффективна. В 3 (9,7 %) случаях при введении руфинамида было отмечено ухудшение (повышение частоты приступов). Таким образом, в целом эффект от лечения руфинамидом разной степени выраженности был получен у 19 (61,3 %) пациентов. В большинстве случаев отмечена хорошая переносимость руфинамида. Побочные эффекты терапии руфинамидом отмечены у 6 (19 %) пациентов. Только в 1 (3,2 %) случае (синдром насильственной нормализации) побочные эффекты терапии стали причиной отмены препарата. В настоящее время 10 (32 %) пациентов продолжают принимать руфинамид. Продолжительность терапии руфинамидом составила: <6 мес – 16 пациентов, >6 мес – 17 пациентов, >12 мес – 5 пациентов; 1 пациент получает руфинамид >2 лет.
Выводы. Полученные данные об эффективности руфинамида согласуются с результатами ранее проведенных зарубежных исследований в условиях повседневной клинической практики. Следует учитывать, что в нашей практике руфинамид был назначен только пациентам с резистентными формами эпилепсии, ранее принимавшим множество доступных в настоящее время АЭП (как в монотерапии, так и в комбинации). У всех пациентов в прошлом зарегистрирована неэффективность не менее 3 различных АЭП, в монотерапии или в комбинации, и в 7 случаях ранее пациенты получали более 8 АЭП в различных комбинациях. Этот факт изначальной резистентности пациентов к лечению следует учитывать при интерпретации полученных данных, которые не могут быть экстраполированы на популяцию пациентов с неустановленной резистентностью к лечению. Можно предполагать, что применение руфинамида на более ранних этапах лечения, до установленной фармакорезистентности, дало бы еще более высокие результаты.
Список литературы
1. Карлов В.А. Эпилепсия у детей и взрослых женщин и мужчин. М.: Медицина, 2010. С. 543–562.
2. Мухин К.Ю. Синдром Леннокса–Гасто. В кн.: Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис ЛТД, 2011. С. 176–224.
3. Мухин К.Ю., Миронов М.Б. Клинические, электроэнцефалографические и нейровизуализационные характеристики эпилептических синдромов, ассоциированных с тоническими приступами. Русский журнал детской неврологии 2014;9(3):13–22.
4. Мухин К.Ю., Глухова Л.Ю., Бобылова М.Ю. и др. Эпилептические синдромы: диагностика и терапия (руководство для врачей). 4-е изд. М.: ООО «Системные научные решения», 2018. 223 с.
5. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. 3-е изд. М.: ООО «Системные научные решения», 2014. 376 c.
6. Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Калашникова Н.Б. Современные представления о детской эпилептической энцефалопатии с диффузными медленными пик-волнами на ЭЭГ (синдром Леннокса–Гасто): учебно-методическое пособие. М., 2002. 72 c.
7. Мухин К.Ю., Пылаева О.А. Формирование когнитивных и психических нарушений при эпилепсии: роль различных факторов, связанных с заболеванием и с лечением (обзор литературы и описание клинических случаев). Русский журнал детской неврологии 2017;12(3):7–33. DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-3-7-33.
8. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Благосклонова Н.К., Алиханов А.А. Эпилептология детского возраста. М.: Медицина, 2000. С. 547–618.
9. Пылаева О.А., Мухин К.Ю., Петрухин А.С. Побочные эффекты антиэпилептической терапии. М.: Гранат, 2016. 236 c.
10. Al-Banji M.H., Zahr D.K., Jan M.M. Lennox–Gastaut syndrome. Management update. Neurosciences (Riyadh) 2015;20(3):207–12. PMID: 26166587. DOI: 10.17712/nsj.2015.3.20140677.
11. Albini M., Morano A., Fanella M. et al. Effectiveness of rufinamide in the treatment of idiopathic generalized epilepsy with atypical evolution: case report and review of the literature. Clin EEG Neurosci 2016;47(2):162–6. DOI: 10.1177/1550059414559940.
12. Aldenkamp A., Besag F., Gobbi G. et al. Psychiatric and behavioural disorders in children with epilepsy (ILAE Task Force report): adverse cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs in children. Epileptic Disord 2016. PMID: 27184878. DOI: 10.1684/epd.2016.0817.
13. Alsaad A.M., Koren G. Exposure to rufinamide and risks of CNS adverse events in drug-resistant epilepsy: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Br J Clin Pharmacol 2014;78(6):1264–71. PMID: 25132372. DOI: 10.1111/bcp.12479.
14. Cheng-Hakimian A., Anderson G.D., Miller J.W. Rufinamide: pharmacology, clinical trials, and role in clinical practice. Int J Clin Pract 2006;60(11):1497– 501. PMID: 17073844. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2006.01173.x.
15. Coppola G., Besag F., Cusmai R. et al. Current role of rufinamide in the treatment of childhood epilepsy: literature review and treatment guidelines. Eur J Paediatr Neurol 2014;18(6):685–90. DOI: 10.1016/j.ejpn.2014.05.008.
16. Coppola G., Grosso S., Franzoni E. et al. Rufinamide in children and adults with Lennox–Gastaut syndrome: first Italian multicenter experience. Seizure 2010;19(9):587–91. DOI: 10.1016/j.seizure.2010.09.008.
17. Cross J.H., Auvin S., Falip M. et al. Expert opinion on the management of Lennox– Gastaut syndrome: treatment algorithms and practical considerations. Front Neurol 2017;8:505. PMID: 29085326. DOI: 10.3389/fneur.2017.00505.
18. Gastaut H., Roger J., Soulayrol R. et al. Childhood epileptic encephalopathy with diffuse slow spike-waves (otherwise known as “petit mal variant”) or Lennox syndrome. Epilepsia 1966;7(2):139–79. PMID: 4959714.
19. Genton P., Dravet Ch. The Lennox– Gastaut syndrome. In: Comprehensive еpileptology. 2nd edn. Eds.: J. Engel, T.A. Pedley. Philadelphia: LippincottRaven, 2007. Pр. 2417–2427.
20. Glauser T., Kluger G., Sachdeo R. et al. Rufinamide for generalized seizures associated with Lennox–Gastaut syndrome. Neurology 2008;70(21): 1950–8. DOI: 10.1212/01.wnl.0000303813.95800.0d.
21. Kaufman K.R., Struck P.J. Activation of suicidal ideation with adjunctive rufinamide in bipolar disorder. Epilepsy Behav 2011;20(2):386–9. PMID: 21189229. DOI: 10.1016/j.yebeh.2010.11.014.
22. Kim S.H., Lee J.H., Ryu H.W. et al. Short-term efficacy and tolerability of rufinamide adjunctive therapy in children with refractory generalised epilepsy. Epileptic Disord 2013;15(1):49–54. PMID: 23531645. DOI: 10.1684/epd.2013.0557.
23. Kluger G., Haberlandt E., Kurlemann G. et al. First European long-term experience with the orphan drug rufinamide in childhood-onset refractory epilepsy. Epilepsy Behav 2010;17(4):546–8. PMID: 20185372. DOI: 10.1016/j.yebeh.2010.01.005.
24. Kluger G., Glauser T., Krauss G. et al. Adjunctive rufinamide in Lennox–Gastaut syndrome: a long-term, open-label extension study. Acta Neurol Scand 2010;122(3):202–8. PMID: 20199521. DOI: 10.1111/j.1600-0404.2010.01334.x.
25. Kwan P., Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure 2000;9(7):464–8. PMID: 11034869. DOI: 10.1053/seiz.2000.0442.
26. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397–406. PMID: 16533143. DOI: 10.1586/14737175.6.3.397.
27. Lee E.H., Yum M.S., Ko T.S. Effectiveness and tolerability of rufinamide in children and young adults with Lennox–Gastaut syndrome: a single center study in Korea. Clin Neurol Neurosurg 2013;115(7):926–9. PMID: 23083943. DOI: 10.1016/j.clineuro.2012.09.021.
28. McMurray R., Striano P. Treatment of adults with Lennox–Gastaut syndrome: further analysis of efficacy and safety/ tolerability of rufinamide. Neurol Ther 2016;5(1):35–43. PMID: 26861566. DOI: 10.1007/s40120-016-0041-9.
29. Moavero R., Santarone M.E., Galasso C., Curatolo P. Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Dev 2017;39(6):464–9. PMID: 28202262. DOI: 10.1016/j.braindev.2017.01.006.
30. Ohtsuka Y., Yoshinaga H., Shirasaka Y. et al. Long-term safety and seizure outcome in Japanese patients with Lennox–Gastaut syndrome receiving adjunctive rufinamide therapy: an open-label study following a randomized clinical trial. Epilepsy Res 2016;121:1–7. PMID: 26827266. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2016.01.002.
31. Ostendorf A.P., Ng Y.T. Treatmentresistant Lennox–Gastaut syndrome: therapeutic trends, challenges and future directions. Neuropsychiatr Dis Treat 2017;13:1131–40. PMID: 28461749. DOI: 10.2147/NDT.S115996.
32. Vendrame M., Loddenkemper T., Gooty V.D. et al. Experience with rufinamide in a pediatric population: a single center's experience. Pediatr Neurol 2010;43(3):155–8. PMID: 20691934. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2010.04.003.
33. Wheless J. W., Conry J., Krauss G. et al. Safety and tolerability of rufinamide in children with epilepsy: a pooled analysis of 7 clinical studies. J Child Neurol 2009;24(12):1520–5. PMID: 19955344. DOI: 10.1177/0883073809350508.
34. Wier H.A., Cerna A., So T.Y. Rufinamide for pediatric patients with Lennox– Gastaut syndrome: a comprehensive overview. Paediatric Drugs 2011;13(2): 97–106. PMID: 21351809. DOI: 10.2165/11586920-000000000-00000.
Russian Journal of Child Neurology. 2018; 13: 7-19
Efficacy and tolerability of rufinamide in the treatment of epilepsy (experience of the Svt. Luka’s Institute of Child Neurology and Epilepsy)
https://doi.org/10.17650/2073-8803-2018-13-2-7-19Abstract
Background. Despite significant advances in epileptology, approximately one-third of epilepsy patients suffer from drug-resistant seizures. Numerous approaches are currently available to treat epilepsy; however, there are still many patients with treatment-resistant epilepsy, in whom surgical treatment is impossible and alternative methods (vagus nerve stimulation and ketogenic diet) are ineffective. Therefore, searching for novel effective antiepileptic drugs (AEDs) is crucial for these patients.
Objective: analysis of own data on the efficacy and tolerability of rufinamide in patients with severe forms of epilepsy and seizures typical of Lennox–Gastaut syndrome (LGS).
Materials and methods. The study included 31 patients aged between 4 and 26 years (mean age 7.5 years) that received rufinamide (inovelon). The study cohort comprised 21 males and 10 females. Fifteen patients were diagnosed with LGS, whereas 16 patients were diagnosed with structural focal epilepsy with a phenocopy of LGS. Five patients had an evolution of West syndrome to LGS. The majority of patients (n = 22) experienced predominantly axial tonic seizures and epileptic spasms that were considered as indications for introduction of rufinamide. All patients underwent electroencephalography, video-electroencephalography monitoring during wakefulness and sleep, magnetic resonance imaging (MRI) (including high-resolution MRI with special epilepsy protocols when indicated), genetic examination (tandem mass spectrometry, hereditary epilepsy gene panel test and chromosomal microarray analysis) when indicated, and laboratory tests to assess tolerability of antiepileptic drugs.
Results. Good therapeutic effect (more than 50 % reduction in seizure frequency) was achieved in 14 (45.2 %) patients. A less than 50 % reduction in seizure frequency occurred in 5 (16.1 %) patients; in 2 of them seizures became shorter and milder without a significant reduction in their frequency. Rufinamide was ineffective in 9 (29 %) patients. Three (9.7 %) patients experienced aggravation (increased seizure frequency) after the introduction of rufinamide. Thus, treatment with rufinamide was effective in 19 (61.3 %) patients. Rufinamide was well tolerated by most of the patients. Side effects were observed in 6 (19 %) participants. Side effects (forced normalization) caused withdrawal of rufinamide in 1 (3.2 %) patient. Currently, 10 (32 %) patients continue to take rufinamide. Sixteen patients received rufinamide for <6 months, 17 patients – for >6 months, 5 patients – for >12 months, and 1 patient – for >2 years.
Conclusion. Our findings are consistent with the results obtained by foreign authors in routine clinical practice. In our study, rufinamide was used only in patients with drug-resistant epilepsy that earlier received many of currently available AEDs (both in monotherapy and in combination with other drugs). All study participants were earlier treated with at least three different AEDs that were ineffective. Seven patients received more than 8 AEDs in various combinations. This initial drug resistance should be taken into account when analyzing the data, which can not be extrapolated to patients with unknown drug resistance. We assume that the early introduction of rufinamide (prior to the detection of drug resistance) might have yielded better results.
References
1. Karlov V.A. Epilepsiya u detei i vzroslykh zhenshchin i muzhchin. M.: Meditsina, 2010. S. 543–562.
2. Mukhin K.Yu. Sindrom Lennoksa–Gasto. V kn.: Epilepticheskie entsefalopatii i skhozhie sindromy u detei. M.: ArtServis LTD, 2011. S. 176–224.
3. Mukhin K.Yu., Mironov M.B. Klinicheskie, elektroentsefalograficheskie i neirovizualizatsionnye kharakteristiki epilepticheskikh sindromov, assotsiirovannykh s tonicheskimi pristupami. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2014;9(3):13–22.
4. Mukhin K.Yu., Glukhova L.Yu., Bobylova M.Yu. i dr. Epilepticheskie sindromy: diagnostika i terapiya (rukovodstvo dlya vrachei). 4-e izd. M.: OOO «Sistemnye nauchnye resheniya», 2018. 223 s.
5. Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Petrukhin A.S. Epilepticheskie sindromy. Diagnostika i terapiya. 3-e izd. M.: OOO «Sistemnye nauchnye resheniya», 2014. 376 c.
6. Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kalashnikova N.B. Sovremennye predstavleniya o detskoi epilepticheskoi entsefalopatii s diffuznymi medlennymi pik-volnami na EEG (sindrom Lennoksa–Gasto): uchebno-metodicheskoe posobie. M., 2002. 72 c.
7. Mukhin K.Yu., Pylaeva O.A. Formirovanie kognitivnykh i psikhicheskikh narushenii pri epilepsii: rol' razlichnykh faktorov, svyazannykh s zabolevaniem i s lecheniem (obzor literatury i opisanie klinicheskikh sluchaev). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2017;12(3):7–33. DOI: 10.17650/2073-8803-2017-12-3-7-33.
8. Petrukhin A.S., Mukhin K.Yu., Blagosklonova N.K., Alikhanov A.A. Epileptologiya detskogo vozrasta. M.: Meditsina, 2000. S. 547–618.
9. Pylaeva O.A., Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S. Pobochnye effekty antiepilepticheskoi terapii. M.: Granat, 2016. 236 c.
10. Al-Banji M.H., Zahr D.K., Jan M.M. Lennox–Gastaut syndrome. Management update. Neurosciences (Riyadh) 2015;20(3):207–12. PMID: 26166587. DOI: 10.17712/nsj.2015.3.20140677.
11. Albini M., Morano A., Fanella M. et al. Effectiveness of rufinamide in the treatment of idiopathic generalized epilepsy with atypical evolution: case report and review of the literature. Clin EEG Neurosci 2016;47(2):162–6. DOI: 10.1177/1550059414559940.
12. Aldenkamp A., Besag F., Gobbi G. et al. Psychiatric and behavioural disorders in children with epilepsy (ILAE Task Force report): adverse cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs in children. Epileptic Disord 2016. PMID: 27184878. DOI: 10.1684/epd.2016.0817.
13. Alsaad A.M., Koren G. Exposure to rufinamide and risks of CNS adverse events in drug-resistant epilepsy: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. Br J Clin Pharmacol 2014;78(6):1264–71. PMID: 25132372. DOI: 10.1111/bcp.12479.
14. Cheng-Hakimian A., Anderson G.D., Miller J.W. Rufinamide: pharmacology, clinical trials, and role in clinical practice. Int J Clin Pract 2006;60(11):1497– 501. PMID: 17073844. DOI: 10.1111/j.1742-1241.2006.01173.x.
15. Coppola G., Besag F., Cusmai R. et al. Current role of rufinamide in the treatment of childhood epilepsy: literature review and treatment guidelines. Eur J Paediatr Neurol 2014;18(6):685–90. DOI: 10.1016/j.ejpn.2014.05.008.
16. Coppola G., Grosso S., Franzoni E. et al. Rufinamide in children and adults with Lennox–Gastaut syndrome: first Italian multicenter experience. Seizure 2010;19(9):587–91. DOI: 10.1016/j.seizure.2010.09.008.
17. Cross J.H., Auvin S., Falip M. et al. Expert opinion on the management of Lennox– Gastaut syndrome: treatment algorithms and practical considerations. Front Neurol 2017;8:505. PMID: 29085326. DOI: 10.3389/fneur.2017.00505.
18. Gastaut H., Roger J., Soulayrol R. et al. Childhood epileptic encephalopathy with diffuse slow spike-waves (otherwise known as “petit mal variant”) or Lennox syndrome. Epilepsia 1966;7(2):139–79. PMID: 4959714.
19. Genton P., Dravet Ch. The Lennox– Gastaut syndrome. In: Comprehensive epileptology. 2nd edn. Eds.: J. Engel, T.A. Pedley. Philadelphia: LippincottRaven, 2007. Pr. 2417–2427.
20. Glauser T., Kluger G., Sachdeo R. et al. Rufinamide for generalized seizures associated with Lennox–Gastaut syndrome. Neurology 2008;70(21): 1950–8. DOI: 10.1212/01.wnl.0000303813.95800.0d.
21. Kaufman K.R., Struck P.J. Activation of suicidal ideation with adjunctive rufinamide in bipolar disorder. Epilepsy Behav 2011;20(2):386–9. PMID: 21189229. DOI: 10.1016/j.yebeh.2010.11.014.
22. Kim S.H., Lee J.H., Ryu H.W. et al. Short-term efficacy and tolerability of rufinamide adjunctive therapy in children with refractory generalised epilepsy. Epileptic Disord 2013;15(1):49–54. PMID: 23531645. DOI: 10.1684/epd.2013.0557.
23. Kluger G., Haberlandt E., Kurlemann G. et al. First European long-term experience with the orphan drug rufinamide in childhood-onset refractory epilepsy. Epilepsy Behav 2010;17(4):546–8. PMID: 20185372. DOI: 10.1016/j.yebeh.2010.01.005.
24. Kluger G., Glauser T., Krauss G. et al. Adjunctive rufinamide in Lennox–Gastaut syndrome: a long-term, open-label extension study. Acta Neurol Scand 2010;122(3):202–8. PMID: 20199521. DOI: 10.1111/j.1600-0404.2010.01334.x.
25. Kwan P., Brodie M.J. Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure 2000;9(7):464–8. PMID: 11034869. DOI: 10.1053/seiz.2000.0442.
26. Kwan P., Brodie M.J. Refractory epilepsy: mechanisms and solutions. Expert Rev Neurother 2006;6(3):397–406. PMID: 16533143. DOI: 10.1586/14737175.6.3.397.
27. Lee E.H., Yum M.S., Ko T.S. Effectiveness and tolerability of rufinamide in children and young adults with Lennox–Gastaut syndrome: a single center study in Korea. Clin Neurol Neurosurg 2013;115(7):926–9. PMID: 23083943. DOI: 10.1016/j.clineuro.2012.09.021.
28. McMurray R., Striano P. Treatment of adults with Lennox–Gastaut syndrome: further analysis of efficacy and safety/ tolerability of rufinamide. Neurol Ther 2016;5(1):35–43. PMID: 26861566. DOI: 10.1007/s40120-016-0041-9.
29. Moavero R., Santarone M.E., Galasso C., Curatolo P. Cognitive and behavioral effects of new antiepileptic drugs in pediatric epilepsy. Brain Dev 2017;39(6):464–9. PMID: 28202262. DOI: 10.1016/j.braindev.2017.01.006.
30. Ohtsuka Y., Yoshinaga H., Shirasaka Y. et al. Long-term safety and seizure outcome in Japanese patients with Lennox–Gastaut syndrome receiving adjunctive rufinamide therapy: an open-label study following a randomized clinical trial. Epilepsy Res 2016;121:1–7. PMID: 26827266. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2016.01.002.
31. Ostendorf A.P., Ng Y.T. Treatmentresistant Lennox–Gastaut syndrome: therapeutic trends, challenges and future directions. Neuropsychiatr Dis Treat 2017;13:1131–40. PMID: 28461749. DOI: 10.2147/NDT.S115996.
32. Vendrame M., Loddenkemper T., Gooty V.D. et al. Experience with rufinamide in a pediatric population: a single center's experience. Pediatr Neurol 2010;43(3):155–8. PMID: 20691934. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2010.04.003.
33. Wheless J. W., Conry J., Krauss G. et al. Safety and tolerability of rufinamide in children with epilepsy: a pooled analysis of 7 clinical studies. J Child Neurol 2009;24(12):1520–5. PMID: 19955344. DOI: 10.1177/0883073809350508.
34. Wier H.A., Cerna A., So T.Y. Rufinamide for pediatric patients with Lennox– Gastaut syndrome: a comprehensive overview. Paediatric Drugs 2011;13(2): 97–106. PMID: 21351809. DOI: 10.2165/11586920-000000000-00000.
