Русский журнал детской неврологии. 2015; 10: 48-54
Клинический случай мутации гена SYNGAP1 у девочки с эпилепсией, умственной отсталостью, аутизмом и двигательными нарушениями
https://doi.org/10.17650/2073-8803-2015-10-3-48-54Аннотация
Внедрение в практику новейших методов генетических исследований позволило открыть основу коморбидности генетических эпилепсий и нарушений поведения с когнитивными расстройствами. Некоторые хромосомные синдромы характеризуются специфическим паттерном на электроэнцефалограмме (ЭЭГ), типом приступов и вариантом течения эпилепсии. В данной статье представлен случай мутации гена SYNGAP1 (synaptic RAS GTPase-activating protein 1) у пациентки 9 лет с эпилептическим миоклонусом век, атипичными абсансами и атипичным аутизмом с умственной отсталостью. Родители пациентки обратились к врачу в связи с эпилепсией (миоклоническими абсансами), выраженной задержкой психоречевого развития и особенностями общения ребенка. Аутистические черты поведения проявлялись с рождения, с 2-летнего возраста при проведении рутинного ЭЭГ-исследования регистрировалась эпилептиформная активность, в 5 лет появились эпилептические приступы. У данной пациентки хороший эффект на приступы оказывали препараты вальпроевой кислоты и леветирацетам, однако клинико-энцефалографическая ремиссия была достигнута при комбинации леветирацетама и этосуксимида. Представлен подробный анализ клинического случая, включающий неврологический и психический статус, логопедическую характеристику и результат психологического обследования, а также данные видео-ЭЭГ-мониторинга.
Ген SYNGAP1 расположен на хромосоме 6p21.3. В настоящее время в мире известно около 50 случаев синдрома SYNGAP1. При нормальном течении беременности и родов у пациентов отмечается темповая задержка психомоторного развития с выраженным регрессом в возрасте от 1 до 3 лет. В этом возрасте у пациентов появляются диффузные полипик-волновые разряды на ЭЭГ или дебютируют генерализованные эпилептические приступы (атонические, миоклонические, миоклонии век, абсансы), нередко встречаются фотосенситивность и аутоиндукция, останавливается психическое развитие, регрессирует речь, развиваются нарушения поведения, характерные для аутизма. Примерно у половины описанных пациентов отмечается фармакорезистентное течение эпилепсии. Отмечается корреляция между тяжестью эпилепсии и когнитивного дефицита.
Список литературы
1. Башина В.М. Аутизм в детстве. М.: Медицина, 1999. 240 с. [Bashina V.M. Autism in childhood. Moscow: Meditsina, 1999. 240 p. (In Russ.)].
2. Бобылова М.Ю., Печатникова Н.Л. Генетика аутизма (обзор зарубежной литературы). Русский журнал детской неврологии 2013;8(3):31–45. [Bobylova M.Yu., Pechatnikova N.L. Genetics of autism (review of foreign references). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Pediatric Neurology 2013;8(3):31–45. (In Russ.)].
3. Зверева Н.В., Горячева Т.Г. Клиническая психология детей и подростков. М.: Издательский центр «Академия», 2013. 272 с. [Zvereva N.V., Goryacheva T.G. Clinical psychology of children and adolescents. Moscow: Academy Publishing Center, 2013. 272 p. (In Russ.)].
4. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-й пересмотр. Всемирная организация здравоохранения, Женева, 1995. [International statistical classification of diseases and problems related to health, 10th ed. World Health Organization, Geneva, 1995. (In Russ.)].
5. Миронов М.Б. Эпилептический миоклонус век (лекция). Русский журнал детской неврологии 2010;5(4):29–38. [Mironov M.B. Epileptic myoclonus of the eyelids. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Pediatric Neurology 2010;5(4):29–38. (In Russ.)].
6. Миронов М.Б., Мухин К.Ю. Атипичные абсансы – распространенность, электроклинические и нейровизуализационные характеристики. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 2012;112(6–2):18–26. [Mironov M.B., Mukhin K.Yu. Atypical absence seizures: prevalence, electrical clinical and neuroimaging characteristics. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 2012;112(6–2):18–26. (In Russ.)].
7. Мухин К.Ю. Когнитивная эпилептиформная дезинтеграция: дефиниция, диагностика, терапия. Русский журнал детской неврологии 2012;7(1):3–20. [Mukhin K.Yu. Cognitive epileptiform disintegration: definition, diagnostics, therapy. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Pediatric Neurology 2012;7(1):3–20. (In Russ.)].
8. Мухин К.Ю. Эпилептические энцефалопатии при наследственных заболеваниях и хромосомных аномалиях. В кн.: Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Холин А.А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд, 2011. С. 427–547. [Mukhin K.Yu. Epileptic encephalopathy with hereditary diseases and chromosomal anomalies. In: Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin A.A. Epileptic encephalopathy and similar syndromes of children. Moscow: ArtService Ltd., 2011. Pp. 427–547. (In Russ.)].
9. Мухин К.Ю., Миронов М.Б., Петрухин А.С. Эпилептические синдромы. Диагностика и терапия. Руководство для врачей. М.: Системные решения, 2014. 376 с. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Petrukhin A.S. Epileptic syndromes. Diagnostics and therapy. Manual for
10. physicians. Moscow: Sistemnye resheniya, 2014. 376 p. (In Russ.)].
11. Расстройства аутистического спектра у детей. Научно-практическое руководство. Под ред. Н.В. Симашковой. М.: Авторская академия, 2013. 264 с. [Autism spectrum disorders of children. Research and practical manual. Ed by: N.V. Simashkova. Moscow: Avtorskaya Akademiya, 2013. 264 p. (In Russ.)].
12. Тиганов А.С., Башина В.М. Современные подходы к пониманию аутизма в детстве. Журнал неврологии и психиатрии 2005; 105(8):4–13. [Tiganov A.S., Bashina V.M. Modern approaches to understanding of autism in childhood. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii = Journal of Neurology and Psychiatrics 2005;105(8):4–13. (In Russ.)].
13. Ремшмидт Х. Аутизм. Клинические проявления, причины и лечение. М.: Медицина, 2003. 120 с. [Remschmidt H. Autism. Clinical phenomena, reasons, and treatment. Moscow: Meditsina, 2003. 120 p. (In Russ.)].
14. Asperger H. Die “Autistischen Psychopathen” im Kindesalter. Arch Psychiatr Nervenkrank 1944;117:76–136.
15. Berryer M.H., Hamdan F.F., Klitten L. et al. Mutations in SYNGAP1 cause intellectual disability, autism, and a specific form of epilepsy by inducing haplo insufficiency. Hum Mutat 2013;34:385–94.
16. Bleuler E. Dementia praecox oder gruppe der schizophrenien. Leipzig und Wien: Franz Deuticke, 1911.
17. Carvill G.L., Heavin S.B., Yendle S.C. et al. Targeted resequencing in epileptic encephalopathies identifies de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1. Nat Genet 2013;45:825–30.
18. Clement J.P., Aceti M., Creson T.K. et al. Pathogenic SYNGAP1 mutations impair cognitive development by disrupting maturation of dendritic spine synapses. Cell 2012;151:709–23.
19. Hamdan F.F., Daoud H., Piton A. et al. De novo SYNGAP1 mutations in nonsyndromic intellectual disability and autism. Biol Psychiat 2011;69: 898–901.
20. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child 1943;2:217–50.
21. Klitten L.L., Moller R.S., Nikanorova M. et al. A balanced translocation disrupts SYNGAP1 in a patient with intellectual disability, speech impairment, and epilepsy with myoclonic absences (EMA). Epilepsia 2011;52(12):190–3.
22. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). An online catalog of human genes and genetic disorders. http://www.omim.org/entry/603384.
23. Rauch A., Hoyer J., Guth S. et al. Diagnostic yield of various genetic аpproaches in рatients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet A 2006;140(19): 2063–74.
24. Writzl K., Knegt A.C. 6p21.3 microdeletion involving the SYNGAP1 gene in a patient with intellectual disability, seizures, and severe speech impairment. Am J Med Genet A 2013;161A(7):1682–5.
25. Zollino M., Gurrieri F., Orteschi D. et al. Integrated analysis of clinical signs and literature data for the diagnosis and therapy of a previously undescribed 6p21.3 deletion syndrome. Eur J Hum Genet 2011;19(2): 239–42.
Russian Journal of Child Neurology. 2015; 10: 48-54
A CLINICAL CASE OF SYNGAP1 GENE MUTATION IN A GIRL WITH EPILEPSY, MENTAL RETARDATION, AUTISM, AND MOTOR DISORDERS
https://doi.org/10.17650/2073-8803-2015-10-3-48-54Abstract
The introduction of the latest genetic techniques into practice could discover a basis for the comorbidity of genetic epilepsies and behavioral disturbances with cognitive impairments. Some chromosomal syndromes are characterized by a specific electroencephalogram (EEG) pattern, the type of seizures, and the variant of the course of epilepsy. This paper describes a case of synaptic RAS GTP-ase-activating protein 1 (SYNGAP1) gene mutation in a 9-year-old female patient with eyelid myoclonic epilepsy, atypical absences, and atypical autism with mental retardation. The patient’s parents visited a physician for epilepsy (myoclonic absences), markedly delayed psycho-speech development, and specific communication problems in the child. The characteristics of autistic behavior were manifested from birth; routine EEG recorded epileptiform activity at the age of 2 years; epileptic seizures appeared at 5 years. Valproic acid and levetiracetam in this patient exerted a good effect on seizures; however, a clinical and encephalographic remission was achieved by a combination of levetiracetam and ethosuximide. The clinical case including the neurological and psychic statuses, logopedic characteristics, the result of psychological testing, and video-EEG monitoring findings are analyzed in detail.
The SYNGAP1 gene is located on chromosome 6p21.3. About 50 cases of SYNGAP1 syndrome are now known worldwide. After normal maternal pregnancy and delivery, the patients show delayed psychomotor development with pronounced regression at 1 to 3 years of age. At this age, there are diffuse polyspike discharges on the EEG or an onset of generalized epileptic seizures (atonic, myoclonic, eyelid myoclonic, and absence seizures), commonly photosensitivity and autoinduction, mental development stops, speech regresses, behavioral disorders that are typical of autism develop. Drug-resistant epilepsy is noted in approximately half of the described cases. There is a correlation between the severity of epilepsy and cognitive deficit.
References
1. Bashina V.M. Autizm v detstve. M.: Meditsina, 1999. 240 s. [Bashina V.M. Autism in childhood. Moscow: Meditsina, 1999. 240 p. (In Russ.)].
2. Bobylova M.Yu., Pechatnikova N.L. Genetika autizma (obzor zarubezhnoi literatury). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2013;8(3):31–45. [Bobylova M.Yu., Pechatnikova N.L. Genetics of autism (review of foreign references). Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Pediatric Neurology 2013;8(3):31–45. (In Russ.)].
3. Zvereva N.V., Goryacheva T.G. Klinicheskaya psikhologiya detei i podrostkov. M.: Izdatel'skii tsentr «Akademiya», 2013. 272 s. [Zvereva N.V., Goryacheva T.G. Clinical psychology of children and adolescents. Moscow: Academy Publishing Center, 2013. 272 p. (In Russ.)].
4. Mezhdunarodnaya statisticheskaya klassifikatsiya boleznei i problem, svyazannykh so zdorov'em, 10-i peresmotr. Vsemirnaya organizatsiya zdravookhraneniya, Zheneva, 1995. [International statistical classification of diseases and problems related to health, 10th ed. World Health Organization, Geneva, 1995. (In Russ.)].
5. Mironov M.B. Epilepticheskii mioklonus vek (lektsiya). Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2010;5(4):29–38. [Mironov M.B. Epileptic myoclonus of the eyelids. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Pediatric Neurology 2010;5(4):29–38. (In Russ.)].
6. Mironov M.B., Mukhin K.Yu. Atipichnye absansy – rasprostranennost', elektroklinicheskie i neirovizualizatsionnye kharakteristiki. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova 2012;112(6–2):18–26. [Mironov M.B., Mukhin K.Yu. Atypical absence seizures: prevalence, electrical clinical and neuroimaging characteristics. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii im. S.S. Korsakova = S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatrics 2012;112(6–2):18–26. (In Russ.)].
7. Mukhin K.Yu. Kognitivnaya epileptiformnaya dezintegratsiya: definitsiya, diagnostika, terapiya. Russkii zhurnal detskoi nevrologii 2012;7(1):3–20. [Mukhin K.Yu. Cognitive epileptiform disintegration: definition, diagnostics, therapy. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Pediatric Neurology 2012;7(1):3–20. (In Russ.)].
8. Mukhin K.Yu. Epilepticheskie entsefalopatii pri nasledstvennykh zabolevaniyakh i khromosomnykh anomaliyakh. V kn.: Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin A.A. Epilepticheskie entsefalopatii i skhozhie sindromy u detei. M.: ArtServis Ltd, 2011. S. 427–547. [Mukhin K.Yu. Epileptic encephalopathy with hereditary diseases and chromosomal anomalies. In: Mukhin K.Yu., Petrukhin A.S., Kholin A.A. Epileptic encephalopathy and similar syndromes of children. Moscow: ArtService Ltd., 2011. Pp. 427–547. (In Russ.)].
9. Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Petrukhin A.S. Epilepticheskie sindromy. Diagnostika i terapiya. Rukovodstvo dlya vrachei. M.: Sistemnye resheniya, 2014. 376 s. [Mukhin K.Yu., Mironov M.B., Petrukhin A.S. Epileptic syndromes. Diagnostics and therapy. Manual for
10. physicians. Moscow: Sistemnye resheniya, 2014. 376 p. (In Russ.)].
11. Rasstroistva autisticheskogo spektra u detei. Nauchno-prakticheskoe rukovodstvo. Pod red. N.V. Simashkovoi. M.: Avtorskaya akademiya, 2013. 264 s. [Autism spectrum disorders of children. Research and practical manual. Ed by: N.V. Simashkova. Moscow: Avtorskaya Akademiya, 2013. 264 p. (In Russ.)].
12. Tiganov A.S., Bashina V.M. Sovremennye podkhody k ponimaniyu autizma v detstve. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii 2005; 105(8):4–13. [Tiganov A.S., Bashina V.M. Modern approaches to understanding of autism in childhood. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii = Journal of Neurology and Psychiatrics 2005;105(8):4–13. (In Russ.)].
13. Remshmidt Kh. Autizm. Klinicheskie proyavleniya, prichiny i lechenie. M.: Meditsina, 2003. 120 s. [Remschmidt H. Autism. Clinical phenomena, reasons, and treatment. Moscow: Meditsina, 2003. 120 p. (In Russ.)].
14. Asperger H. Die “Autistischen Psychopathen” im Kindesalter. Arch Psychiatr Nervenkrank 1944;117:76–136.
15. Berryer M.H., Hamdan F.F., Klitten L. et al. Mutations in SYNGAP1 cause intellectual disability, autism, and a specific form of epilepsy by inducing haplo insufficiency. Hum Mutat 2013;34:385–94.
16. Bleuler E. Dementia praecox oder gruppe der schizophrenien. Leipzig und Wien: Franz Deuticke, 1911.
17. Carvill G.L., Heavin S.B., Yendle S.C. et al. Targeted resequencing in epileptic encephalopathies identifies de novo mutations in CHD2 and SYNGAP1. Nat Genet 2013;45:825–30.
18. Clement J.P., Aceti M., Creson T.K. et al. Pathogenic SYNGAP1 mutations impair cognitive development by disrupting maturation of dendritic spine synapses. Cell 2012;151:709–23.
19. Hamdan F.F., Daoud H., Piton A. et al. De novo SYNGAP1 mutations in nonsyndromic intellectual disability and autism. Biol Psychiat 2011;69: 898–901.
20. Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nervous Child 1943;2:217–50.
21. Klitten L.L., Moller R.S., Nikanorova M. et al. A balanced translocation disrupts SYNGAP1 in a patient with intellectual disability, speech impairment, and epilepsy with myoclonic absences (EMA). Epilepsia 2011;52(12):190–3.
22. OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man). An online catalog of human genes and genetic disorders. http://www.omim.org/entry/603384.
23. Rauch A., Hoyer J., Guth S. et al. Diagnostic yield of various genetic approaches in ratients with unexplained developmental delay or mental retardation. Am J Med Genet A 2006;140(19): 2063–74.
24. Writzl K., Knegt A.C. 6p21.3 microdeletion involving the SYNGAP1 gene in a patient with intellectual disability, seizures, and severe speech impairment. Am J Med Genet A 2013;161A(7):1682–5.
25. Zollino M., Gurrieri F., Orteschi D. et al. Integrated analysis of clinical signs and literature data for the diagnosis and therapy of a previously undescribed 6p21.3 deletion syndrome. Eur J Hum Genet 2011;19(2): 239–42.
