Перейти к:
Патология мембраны тромбоцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета 1-го типа
Аннотация
Целью настоящей работ ы явилось определение роли нарушений структурно-функциональной организации мембраны тромбоцитов в механизмах развития и прогрессирования сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) 1-го типа. Обследовано 57 больных СД 1-го типа (34 мужнины и 23 женщины) в возрасте от 18 до 55 лет с разными стадиями диабетической ретинопатии и нефропатии. У пациентов СД 1-го типа выявлены выраженные структурные и функциональные изменения мембраны тромбоцитов (возрастание микровязкости липидной фазы, угнетение активности Nа+,К+-АТФазы), степень выраженности которых коррелирует со степенью выраженности сосудистых осложнений. Нарушения структурно-функционального статуса мембраны тромбоцитов наиболее выражены в фазу декомпенсации СД 1-го типа. Знание патогенетических основ изменений микрореологических свойств клеток крови при диабетических микроангиопатиях позволяет использовать для их коррекции препараты, обладающие мембраностабилизирующим эффектом.
Ключевые слова
Для цитирования:
Кравец Е.Б., Рязанцева Н.В., Яковлева Н.М., Чудакова О.М. Патология мембраны тромбоцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета 1-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2006;52(6):10-14.
For citation:
Kravets Ye.В., Ryazantseva N.V., Yakovleva N.M., Chudakova O.M. Platelet membrane pathology in vascular complications of type 1 diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2006;52(6):10-14. (In Russ.)
Сахарный диабет (СД) 1-го типа развивается преимущественно в молодом возрасте и в связи с возникновением тяжелых сосудистых осложнений приводит к ранней инвалидизации пациентов. Наибольшую угрозу представляют микрососудистые осложнения, обусловленные прежде всего повреждением сосудистого русла, нарушением реологических свойств клеток крови [Ю].
Известно, что реологические свойства клеток крови (в том числе тромбоцитов) определяются особенностями молекулярной организации их мембран [3, 5]. В свою очередь хроническая гипергликемия на фоне инсулиновой недостаточности закономерно приводит к неэнзимопатическому гликированию белков, дизрегуляции свободнорадиального окисления, а также интенсификации фосфолипаз в плазматических мембранах различных клеточных систем. В связи с этим знание молекулярных механизмов дестабилизации тромбоцитарных мембран при СД 1-го типа может быть положено в основу разработки патогенетически обоснованной коррекции нарушений реологических свойств тромбоцитов при развитии диабетических ангиопатий.
Целью настоящей работы явилось определение роли нарушений структурно-функциональной организации мембраны тромбоцитов в механизмах развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД 1-го типа.
Материалы и методы
Обследовано 57 больных СД 1-го типа (34 мужчины и 23 женщины) с разными стадиями сосудистых осложнений. Критериями исключения из исследования являлись: возраст до 18 лет и старше 55 лет, беременность, тяжелые соматические заболевания, злокачественные новообразования. В 1-ю группу вошло 16 пациентов, имевших непролиферативную стадию диабетической ретинопатии и/ или диабетическую нефропатию в стадии микроальбуминурии (I стадия диабетической ретинопатии и/или нефропатии); во 2-ю группу — 29 пациентов с препролиферативной и пролиферативной стадиями диабетической ретинопатии и/или диабетической нефропатией в стадии протеинурии или хронической почечной недостаточности II и III стадии диабетической ретинопатии и/или нефропатии. В группу сравнения были включены 12 пациентов с СД 1-го типа, не имевших сосудистых осложнений. У обследованных учитывали степень компенсации углеводного обмена путем определения гликированного гемоглобина (НЬ А|с). Согласно "Национальным стандартам сахарного диабета" (Федеральная целевая программа "Сахарный диабет", 2002), хорошим считали показатель НЬ А1с ниже 7,0%, удовлетворительным — от 7,0 до 7,5%, неудовлетворительным — более 7,5%.
Контрольную группу составили 25 практически здоровых лиц аналогичного возраста с нормальной толерантностью к глюкозе, без наследственной предрасположенности к СД и хронических очагов инфекции.
Все больные были обследованы на момент госпитализации на фоне проведения интенсифицированной инсулинотерапии (суточная доза инсулина составляла от 0,59 до 0,71 ЕД/кг массы тела). 24 (42%) пациента обследованы в динамике лечения, т. е. через 15 сут после проведения комплексной терапии препаратами ос-липоевой кислоты и суло- дексидом (10 пациентов получали препараты а-ли- поевой кислоты в дозе 600 мг/сут внутривенно капельно; 14 больных — лечение по комбинированной схеме: а-липоевая кислота в дозе 600 мг/сут внутривенно капельно и сулодексид в дозе 600 липопротеинлипазных единиц (LSU)/cyT внутримышечно).
Материалом исследования являлась венозная кровь, стабилизированная 3,8% раствором цитрата натрия (9:1). Выделение тромбоцитов осуществляли по методу К. В. Чурина и соавт. [13].
Проводили флюоресцентное зондирование плазматических мембран тромбоцитов флюорофором пирен ("Sigma", США). Взаимодействие мембран с флюоресцентным зондом регистрировали на спектрофлюориметре "Hitachi-MPF-4". Определяли степень эксимеризации пирена в области анулярных и общих липидов, вычисляя отношение интенсивности флюоресценции эксимеров и мономеров (147о/137о) при длине волны возбуждающего света (Х„) 285 и 340 нм соответственно [14], а также I370/I390 ПРИ К = 340 нм для оценки полярности окружения молекул пирена [6]. Рассчитывали показатель миграции энергии с триптофановых остатков на пирен по формуле, предложенной [4, 6].
Активность №+,К+-АТФазы в мембране тромбоцитов определяли методом [9] по нарастанию содержания неорганического фосфора (Р,) в инкубационной среде следующего состава (в мМ): NaCl 125, КС125, MgCl2 3, ЭДТА0,5, АТФ 2, трис-НС150 (pH 7,4). Инкубацию проводили при 37 °C в течение 1 ч. Реакцию останавливали добавлением 20% трихлоруксусной кислоты. Активность Na+,K+- АТФазы рассчитывали как разницу между активностью АТФазы, измеренной в условиях, описанных выше, и активностью АТФазы, определенной в среде того же состава (но без NaCl) в присутствии 125 мМ КС1.
Оценивали агрегационные свойства тромбоцитов с использованием анализатора агрегации тромбоцитов AMS-600. В качестве индуктора агрегации тромбоцитов был использован адреналин. При постановке адреналининдуцированной агрегации к 0,45 мл богатой тромбоцитами плазмы добавляли 0,05 мл стандартизованного раствора адреналина. Регистрировали показатели: степень агрегации (%), время агрегации (с) и количество тромбоцитов.
Достоверность различий показателей между сравниваемыми группами оценивали с помощью непараметрического критерия Манна—Уитни (17- тест), предварительно проверив нормальность распределения показателей путем использования критерия Колмогорова—Смирнова. Кластеризацию результатов исследования проводили по методу К- средних. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.
Результаты и их обсуждение
Клинико-лабораторная характеристика обследованных пациентов представлена в табл. 1. Стаж диабета у пациентов 1-й группы составил от 9 до 13 лет, дебют заболевания отмечался в возрасте от 20 до 26 лет, средний уровень НЬ А|с составил 8,5 ± 0,5%. Все больные 1-й группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от компенсации углеводного обмена: в фазе субкомпенсации — 9 пациентов (уровень НЬ А1с составлял 7,4 ± 0,1%) и в фазе декомпенсации — 7 пациентов (уровень НЬ А1С был достоверно выше, чем в предыдущей подгруппе (р < 0,001), и составлял 9,9 ± 1,0%).
Стаж диабета у пациентов 2-й группы, имевших II и III стадии сосудистых осложнений, составил от 16 до 18 лет, дебют заболевания наступал в возрасте от 15 до 19 лет, средний уровень НЬ А1С составил 9,9 ± 0,6%. Больные данной группы также были разделены на 2 подгруппы в зависимости от фазы компенсации углеводного обмена: в фазе субкомпенсации находились 14 пациентов, в фазе декомпенсации — 15. У пациентов с декомпенсацией углеводного обмена уровень НЬ А1с был значительно выше, чем у больных в фазе субкомпенсации (12,2 ± 0,5 и 7,4 ± 0,1% соответственно, р < 0,001).
Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных (X ± т) |
Таблица 1 |
||||
Показатель |
Группа сравнения |
1-я группа |
2-я группа |
||
фаза субкомпенсации |
фаза декомпенсации |
фаза субкомпенсации |
фаза декомпенсации |
||
Стаж СД 1-го типа, годы |
3,3 ± 0,8 |
12,6 ± 2,3+ |
8,7 ± 1,7+ |
18,5 ± 1,9+ |
14,6 ± 1,6+х |
Дебют СД 1-го типа, годы |
27,8 ± 2,6 |
25,1 ± 3,6 |
19,1 ± 4,4+ |
17,1 ± 2,9+ |
17,7 ± 3,2+ |
Уровень НЬ А1с, % |
6,7 ± 0,3 |
7,4 ± 0,1+ |
9,9 ± 1,0+“ |
7,4 ± 0,1+ |
12,2 ± 0,5+xv |
Инсулинотерапия, ЕД/кг массы тела |
0,63 ± 0,06 |
0,65 ± 0,04 |
0,62 ± 0,09 |
0,66 ± 0,05 |
0,68 ± 0,07 |
Общий холестерин, ммоль/л |
4,7 ± 0,3 |
5,2 ± 0,2 |
5,1 ± 0,3 |
5,2 ± 0,2 |
5,3 ± 0,3 |
Триглицериды, ммоль/л |
1,3 ± 0,1 |
1,3 ± 0,1 |
1,4 ± 0,1 |
1,5 ± 0,1 |
1,5 ± 0,1 |
Примечание. Достоверность различий (р < 0,05): + — с группой сравнения; * — с 1-й группой (фаза субкомпенсации);v — с 1-й группой (фаза декомпенсации);х — со 2-й группой (фаза субкомпенсации).
У больных группы сравнения выявлен наименьший стаж заболевания — от 2 до 4 лет. При этом дебют заболевания в данной клинической группе наступал в трудоспособном возрасте — от 25 лет до 31 года. Все пациенты находились в фазе компенсации и субкомпенсации углеводного обмена — уровень НЬ А1с составлял 6,7 ± 0,3%.
Как известно, патогенез диабетических ангиопатий сопряжен с вовлечением в патологический процесс тромбоцитарного звена гемостаза [1, 3, 8, 12]. Важная роль в определении функциональных свойств тромбоцитов принадлежит структурным особенностям их мембран [2, 4]. Оценивая микро- вязкостные свойства липидной компоненты тромбоцитарной мембраны методом флюоресцентного зондирования неполярным зондом пирен, диффундирующим в гидрофобном компартменте мембраны, у больных 2-й группы обнаружили отчетливое снижение коэффициентов эксимеризации пирена при длинах волн возбуждающего света, равных 285 и 340 нм, по сравнению с аналогичными показателями в группе контроля, т. е. у здоровых лиц (табл. 2), наиболее выраженное у пациентов с декомпенсацией углеводного обмена (д < 0,001). Поскольку величина эксимеризации пирена обратно пропорциональна вязкости липидной фазы, обнаруженное достоверное снижение изученных показателей указывает на возрастание упорядоченности как интегрального липидного бислоя, оцениваемого при Хв = 340 нм, так и анулярной липидной фракции (при Ав = 285 нм). У пациентов с СД 1-го типа, включенных в 1-ю клиническую группу и группу сравнения, выраженных изменений структуры мембраны тромбоцитов выявлено не было (см. табл. 2).
Результатом структурной модификации липидного компонента мембраны тромбоцитов является изменение конформации встроенных в них белков [7]. Активность и свойства транспортных АТФаз плазматических мембран в значительной степени определяются структурными особенностями липидного матрикса, в который погружены молекулы фермента [11]. Исходя из этих позиций, нами была проведена оценка активности мембранассоцииро- ванного ионтранспортирующего энзима Na+,K+- АТФазы. У всех больных СД 1-го типа было выявлено снижение активности Na+,K+-АТФазы в мембране тромбоцитов по сравнению с таковой у лиц контрольной группы. Наиболее выраженное угнетение активности фермента было обнаружено у пациентов 2-й группы с декомпенсацией углеводного обмена (в 1,9 раза по сравнению с аналогичным показателем у здоровых доноров, р < 0,001).
Выраженные изменения молекулярной организации мембран тромбоцитов закономерно приводят к нарушению их агрегационной активности [12].
Таблица 2
Результаты исследования структуры мембраны тромбоцитов флюоресцентным зондом пирен и показатели активности 1Ча+,К+-АТФазы в группах обследованных (X ± ти)
Показатель |
Контрольная группа (л = 25) |
Группа сравнения (л = 12) |
1-я группа |
2-я группа |
||
фаза субкомпенсации (/1 = 9) |
фаза декомпенсации (л = 7) |
фаза субкомпенсации (л = 14) |
фаза декомпенсации (л = 14) |
|||
Параметры флюоресценции, усл. ед.: ^47о/^37О (\j “285 нм) |
0,324 ± 0,015 |
0,314 ± 0,010 |
0,314 ± 0,011 |
0,316 ± 0,013 |
0,248 ± 0,014*+" 0,240 ± 0,015*+v |
|
^47оДз7О “ 240 нм) |
0,676 ± 0,023 |
0,685 ± 0,012 |
0,648 ± 0,027+ |
0,664 ± 0,020 |
0,587 ± 0,020*+“ |
0,540 ± 0,022*+v |
I370/I390 (^в = 240 нм) |
1,020 ± 0,007 |
1,024 + 0,005 |
1,018 ± 0,005 |
1,035 ± 0,009 |
1,033 ± 0,006 |
1,040 ± 0,00б*+ |
Величина миграции энергии с триптофана на пирен, % |
28,84 ± 1,70 |
28,28 ± 1,84 |
26,86 ± 1,89 |
28,89 ± 3,12 |
28,67 ± 1,68 |
27,21 ± 2,61 |
Активность №а+,К+-АТФазы, мкмоль Р/час • мг белка |
0,112 ± 0,004 |
0,099 ± 0,004* |
0,090 ± 0,003* |
0,090 ± 0,006* |
0,067 ± 0,003*+# 0,060 ± 0,003*+v |
Примечание. Здесь и в табл. 3 достоверность различий (/> < 0,05): * — с контрольной группой; + — с группой сравнения; “ — с 1-й группой (фаза субкомпенсации);v — с 1-й группой (фаза декомпенсации); х — со 2-й группой (фаза субкомпенсации).
Показатели агрегационной активности тромбоцитов (X ± т) |
Таблица 3 |
|||||
Показатель |
Контрольная группа (л = 20) |
Группа сравнения (п — 12) |
1-я группа |
2-я группа |
||
фаза субкомпенсации (п = 9) |
фаза декомпенсации (п = 7) |
фаза субкомпенсации (л = 14) |
фаза декомпенсации (л = 15) |
|||
Количество тромбоцитов, тыс/мкл |
296,2 ± 9,0 |
282,4 ± 14,8 |
301,7 ± 12,9 |
290,4 ± 12,6 |
253,9 ± 12,2*’ |
246,9 ± 12,6*+ |
Степень агрегации тромбоцитов, % |
82,52 ± 4,35 |
80,73 ± 2,56 |
76,84 ± 2,79 |
70,21 ± 5,94 |
81,79 ± 4,02 |
93,17 ± 4,56’ |
Время агрегации тромбоцитов, мин |
8,87 ± 0,16 |
8,80 ± 0,19 |
8,96 ± 0,13 |
8,75 ± 0,26 |
9,18 ± 0,17 |
9,02 ± 0,17 |
Как показало проведенное нами исследование состояния тромбоцитарного звена гемостаза, у больных СД 1-го типа со II и III стадиями сосудистых осложнений имело место снижение количества тромбоцитов (табл. 3). Статистически достоверных изменений агрегационного потенциала тромбоцитов по сравнению с таковыми показателями у здоровых доноров выявлено не было. В связи с получением неоднородных показателей степени агрегации тромбоцитов у пациентов с СД 1-го типа был проведен кластерный анализ имеющихся данных с использованием метода ^-средних. В состав кластера со средними значениями степени агрегации были включены 27 больных СД 1-го типа (средний уровень показателя степени агрегации составил 79,04 ± 0,98%). При этом у 70% пациентов были диагностированы стадии компенсации и субкомпенсации углеводного обмена. В кластере с повышенным средним показателем степени агрегации (101,83 ± 1,86%), включающем 17 больных СД 1-го типа, 59% пациентов находились в фазе декомпенсации углеводного обмена (средний уровень НЬ А1с составлял 9,9 ± 0,8%). У обследованных, входящих в данный кластер, отмечались наибольший стаж заболевания (15,5 ± 1,6 года) и наиболее выраженная структурная дестабилизация мембраны тромбоцитов, угнетение активности ион- транспортирующего энзима №+,К+-АТФазы.
Поскольку состояние мембраны тромбоцитов определяет их микрореологические особенности, выявленные изменения молекулярной организации мембраны тромбоцитов можно рассматривать в качестве патогенетического звена развития микроангиопатий при СД 1-го типа. Учитывая этот факт, нами проводилась коррекция реологических нарушений тромбоцитарных клеток при СД 1-го типа, направленная в итоге на замедление прогрессирования поздних осложнений СД.
В качестве препаратов выбора выступали а-липое- вая кислота, обладающая антиоксидантными свойствами, и сулодексид, содержащий гликозаминогликаны и являющийся низкомолекулярным гепарином. При оценке структурно-функциональной организации мембраны тромбоцитов в процессе проведения терапии с использованием препаратов а-липоевой кислоты достоверных изменений изученных характеристик выявлено не было (табл. 4). На фоне комбинированной терапии (препарат а-липоевой кислоты + сулодексид) обращал на себя внимание факт стабилизации структурных свойств тромбоцитарной мембраны, на что указывало возрастание средних значений степени эксимеризации пирена (147о/137о) при лв = 285 нм. Кроме того, на фоне комбинированной терапии отмечалось достоверно значимое (р < 0,01) повышение активности №+,К+-АТФазы, а также уменьшение степени агрегации тромбоцитов (р < 0,001). Выявленный положительный мембраностабилизирующий эффект от комбинированной терапии позволяет рассматривать приведенную схему лечения как патогенетически оправданную терапию, направленную на предупреждение развития сосудистых нарушений.
Таблица 4
Динамика изменений показателей структурно-функционального статуса тромбоцитов у больных СД 1-го типа на фоне лечения препаратами а-липоевой кислоты и сулодексидом (X ± т)
Показатель |
Контрольная группа |
Больные СД 1-го типа |
|||
до лечения препаратами а-липоевой кислоты (и= 10) |
после лечения препаратами а-липоевой кислоты (л= 10) |
до лечения препаратами а-липоевой кислоты в сочетании с сулодексидом (я = 14) |
после лечения препаратами а-липоевой кислоты в сочетании с сулодексидом (л = 14) |
||
Параметры флюоресценции, усл.ед.: ^47о/^37О (^в “285 нм) |
0,324 ± 0,015 |
0,284 ± 0,015 |
0,296 ± 0,017 |
0,273 ± 0,015* |
0,325 ± 0,015’ |
I470/I370 = 340 нм) |
0,676 ± 0,023 |
0,590 ± 0,027* |
0,570 ± 0,023* |
0,588 ± 0,020* |
0,615 ± 0,030 |
I370/I390 (Ч = 340 нм) |
1,020 ± 0,007 |
1,030 ± 0,006 |
1,030 ± 0,005 |
1,025 ± 0,005 |
1,015 ± 0,004 |
Величина миграции энергии с триптофана на пирен, % |
28,84 ± 1,70 |
28,24 ± 1,60 |
26,56 ± 1,87 |
27,50 ± 1,83 |
28,94 ± 2,02 |
Активность №+,К+-АТФазы мкмольР/час • мг белка |
0,112 ± 0,004 |
0,077 ± 0,004* |
0,078 ± 0,005* |
0,074 ± 0,004* |
0,089 + 0,004*’ |
Количество тромбоцитов, тыс/мкл |
296,2 ± 9,02 |
49,9 ± 14,9* |
247,9 ± 23,5 |
277,2 ± 13,3 |
240,6 ± 15,5 |
Степень агрегации тромбоцитов, % |
82,52 ± 4,35 |
79,33 ± 6,08 |
69,18 ± 5,73 |
84,41 ± 3,04 |
43,89 ± 3,01*’ |
Время агрегации тромбоцитов, мин |
8,87 ± 0,16 |
8,91 ± 0,28 |
9,21 ± 0,25 |
9,06 ± 0,10 |
9,53 ± 0,10* |
Примечание. Достоверность различий (р < 0,05): * — с контрольной группой; ' — с показателями до лечения.
Выводы
- У больных СД 1-го типа с наибольшим стажем заболевания имеются выраженные микрососуди- стые осложнения (ретинопатия, нефропатия). Механизмы развития и прогрессирования сосудистых осложнений сопряжены с нарушением микрорео- логических свойств тромбоцитов.
- У пациентов СД 1-го типа выраженность структурных и функциональных изменений мембраны тромбоцитов (возрастание микровязкости липидной фазы, угнетение активности Na+,K+- АТФазы) коррелируется со степенью выраженности сосудистых осложнений. Нарушения структурно-метаболического статуса мембраны тромбоцитов наиболее выражены у пациентов СД 1-го типа с декомпенсацией углеводного обмена.
- Значимая роль нарушений структурных свойств мембраны тромбоцитарных клеток в механизмах изменения их функциональных свойств позволяет использовать для профилактики и коррекции диабетических микроангиопатий препараты, обладающие мембраностабилизирующим эффектом.
Список литературы
1. Баркаган 3. С., Момот А. П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза -М., 2001.
2. Болдырев А. А. Введение в биомембранологию. -М, 1990.
3. Бышевский А. III., Галян С. Л., Дементьева И. А и др.//Тромбоциты (состав, функции, биомедицинское значение). -Тюмень, 1996.
4. Владимиров Ю. А., Добрецов Г. Е. Флуоресцентные зонды в исследовании биологических мембран. -М., 1980.
5. Теннис Р. Биомембраны: молекулярная структура и функции. -М., 1997.
6. Добрецов Г. Е. Флуоресцентные зонды в исследовании клеток, мембран и липопротеидов. -М., 1989.
7. Древалъ В. И.//Биохимия. -19S6. -№ 9. -С. 1562-1569.
8. Зубаиров Д. М. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. -Казань, 2000.
9. Казенное А.М., Маслова М. Н., Шалабодов А. Д. ИССЛЕДОВАНИЕ АКТИВНОСТИ NA, K-АТФАЗЫ В ЭРИТРОЦИТАХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ //Биохимия. -1984. -№ 7. -C.1089-1094.
10. Кравец Е. Б., Яковлева Н. М., Рязанцева Н. В.//Сахарный диабет. -2005. -№ 1. -С. 14-17.
11. Мацкевич Ю. А, Казеннов А. М, Маслова М. П.//Эволюц. биохимия и физиол. -1994. -№ 4. -С. 497-504.
12. Петрищев Н. Н, Папаян Л. П. Гемостаз (физиологические механизмы, принципы диагностики основных форм геморрагических заболеваний). -СПб, 1999.
13. Чурин К. В, Янушкина Т. С., Кузнецов С. Р.//Тер. архив. -1991.-№6. -С. 91-96.
14. Boldyrev A.A., Lopina О. D., Prokopjeva V. D. et al.//Biochem. Int. -1983. -Vol. 6. -P. 297-305.
Об авторах
Е Б КравецСибирский государственный медицинский университет
Россия
Н. В. Рязанцева
Сибирский государственный медицинский университет
Россия
Кафедра эндокринологии и диабетологии (зав. — проф. Е. Б. Кравец), кафедра фундаментальных основ клинической медицины (зав. — доктор мед. наук Н. В. Рязанцева)
Н. М. Яковлева
Сибирский государственный медицинский университет
Россия
Кафедра эндокринологии и диабетологии (зав. — проф. Е. Б. Кравец), кафедра фундаментальных основ клинической медицины (зав. — доктор мед. наук Н. В. Рязанцева)
О. М. Чудакова
Сибирский государственный медицинский университет
Россия
Кафедра эндокринологии и диабетологии (зав. — проф. Е. Б. Кравец), кафедра фундаментальных основ клинической медицины (зав. — доктор мед. наук Н. В. Рязанцева)
Рецензия
Для цитирования:
Кравец Е.Б., Рязанцева Н.В., Яковлева Н.М., Чудакова О.М. Патология мембраны тромбоцитов при сосудистых осложнениях сахарного диабета 1-го типа. Проблемы Эндокринологии. 2006;52(6):10-14.
For citation:
Kravets Ye.В., Ryazantseva N.V., Yakovleva N.M., Chudakova O.M. Platelet membrane pathology in vascular complications of type 1 diabetes mellitus. Problems of Endocrinology. 2006;52(6):10-14. (In Russ.)