Генетические факторы и ремоделирование миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа

Введение. Известно, что на развитие сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете (СД) оказывают влияние индивидуальные генетические особенности, характеризующие чувствительность индивидуума к повреждающему действию патологических факторов [1]. Получены данные о полиморфизме ряда генов, играющих роль в развитии сердечно-сосудистого ремоделирования и хронической сердечной недостаточности [2]. Высокая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), наряду со снижением активности эндотелиальной NO-синтазы, способствует формированию дисфункции эндотелия, развитию ремоделирования сердечно-сосудистой системы, поражению органов-мишеней и возникновению кардиоваскулярных осложнений [3, 4]. Одним из перспективных подходов может стать использование методов генетического тестирования, направленных на выявление генетического риска и прогнозирование осложнений заболевания до появления их клинических проявлений.

Цель. Изучить взаимосвязь частоты встречаемости полиморфизмов генов, ответственных за развитие сердечно-сосудистой патологии, и показателей структурного ремоделирования миокарда левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа.

Материалы и методы. В исследование включены 50 больных сахарным диабетом 2 типа, в том числе 23 (46,0 %) мужчин и 27 (54,0 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 56,6±3,2 года. Всем больным выполнялась эхокардиография (ЭхоКГ), проводилось генетическое тестирование, изучение историй болезни, анализ терапии, получаемой пациентами. Показатели эхокардиографии оценивались с помощью ультразвукового сканера Philips «EnVisorC». Для диагностики ремоделирования левого желудочка определялись масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Оценка геометрической модели левого желудочка проводилась с учётом ИММЛЖ и индекса относительной толщины левого желудочка (ИОТЛЖ). Исследование полиморфизмов генов проводили методом полимеразной цепной реакции в препаратах ДНК человека, полученных из периферической крови. Комплект предназначен для использования с амплификаторами детектирующими (ООО «НПО ДНК-Технология») ДТ-322, ДТлайт, ДТпрайм и ДТ-96. Для получения ДНК из анализируемого материала использовался комплект реагентов для выделения Проба-Рапидгенетика (ООО «НПО ДНК-Технология»). Были определены гены, кодирующие элементы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (гены ангиотензиногена, рецептора к ангиотензину II; альдостеронсинтетазы); гены, регулирующие внутриклеточный ионный гомеостаз (Gпротеин бета (3) — субъединица, альфа-аддуктин), а также гены, определяющие структуру эндотелиальной NO-синтазы (NOS3). Анализ данных выполнялся с помощью пакета статистических программ Statistica 10,0 (StatSoft, Inc., USA). Различия данных считались статистически значимыми при значениях р < 0,05.

Результаты. По результатам нашего исследования установлено, что наличие ремоделирования у пациентов с СД ассоциировано с повышением частоты встречаемости полиморфизма гена NOS3: G894T (Glu298Asp) в виде сочетания мутации-гомозиготы и гетерозиготы на 27,9 % (р=0,04). Кроме того, отмечалась тенденция к увеличению частоты мутации-гомозиготы полиморфизмов генов GNB3: 825 на 17,6 % и NOS3: Т(-786)С на 26,4 % и гетерозиготы полиморфизмов генов AGT: Т704С (Met235Thr) на 22,6 % и AGTR1: А1166С на 16,7 % при наличии ремоделирования. При сравнительном анализе степени ремоделирования в зависимости от полиморфизмов генов выявлено, что эксцентрическая гипертрофия статистически значимо (p<0,05) чаще регистрируется при полиморфизме генов AGTR1: А1166С (р=0,0003) и AGT: Т704С (Met235Thr) (р=0,01) со стороны гетерозиготы и мутации гомозиготы гена NOS3: G894T (Glu298Asp) (р=0,0001), гетерозигота полиморфизма данного гена ассоциирована с выявлением неблагоприятного варианта ремоделирования миокарда левого желудочка — концентрической гипертрофии миокарда (р=0,04). Были изучены полиморфизмы генов в зависимости от внутрисердечной гемодинамики, достоверные результаты получены при анализе полиморфизмов генов ADD1: G1378T (Gly460Trp) и NOS3: G894T (Glu298Asp). Для оценки влияния полиморфизмов генов на данные эхокардиографии был использован метод ROC-анализа. Ассоциация полиморфизма гена ADD1: G1378T (Gly460Trp) в виде гетерозиготы (GT) и повышенной ММЛЖ повышает риск развития ремоделирования левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа с чувствительностью 83,3 % и специфичностью 64,3 %. Ассоциация полиморфизма гена ADD1: G1378T (Gly460Trp) в виде гетерозиготы (GT) и повышенного ИММ ЛЖ повышает риск развития ремоделирования левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа с чувствительностью 86,1 % и специфичностью 64,3 %. Ассоциация полиморфизма гена NOS3: G894T (Glu298Asp) в виде мутации гомозиготы (ТТ) и повышенной ИОТЛЖ повышает риск развития ремоделирования левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа с чувствительностью 88,2 % и специфичностью 48,5 %. Ассоциация полиморфизма гена NOS3: G894T (Glu298Asp) в виде гетерозиготы (ТТ) и повышенной ИОТЛЖ повышает риск развития ремоделирования левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа с чувствительностью 50,0 % и специфичностью 88,9 %.

Заключение. Таким образом, развитие структурного ремоделирования сердца может быть связано с полиморфизмом генов, ответственных за фактор эндотелия (NOS3), а также ассоциировано с полиморфизмами генов аддуктина ADD1: G1378T (Gly460Trp) и РААС (AGTR1: А1166С, AGT: Т704С (Met235Thr)), наряду с отсутствием достижения средней суточной дозы препаратов для лечения основной и сопутствующей патологий.