ВЛИЯНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Статья в Elpub

Альманах клинической медицины. 2016; 44: 624-630

ВЛИЯНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ МНОЖЕСТВЕННОЙ МИЕЛОМЫ

Черных Ю. Б., Голенков А. К., Шушанов С. С., Кравцова Т. А., Рыбалкина Е. Ю., Карамышева А. Ф., Митина Т. А., Трифонова Е. В., Катаева Е. В., Высоцкая Л. Л., Ставровская А. А.

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-5-624-630

Аннотация

Актуальность. Внедрение ингибитора протеасомы препарата бортезомиб для лечения множественной миеломы позволило улучшить выживаемость пациентов с этим злокачественным заболеванием, характеризующимся непрерывно рецидивирующим течением – клиническим проявлением феномена множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). В предшествующих исследованиях получены противоречивые данные о воздействии экспрессии отдельных генов МЛУ на эффективность бортезомиба. Цель – определить влияние экспрессии мРНК генов MDR1, MRP1, LRP, BCRP, ответственных за развитие МЛУ, в аспиратах костного мозга пациентов с впервые выявленной множественной миеломой до начала бортезомибсодержащей терапии на клиническое течение заболевания, ответ на проводимое лечение и общую выживаемость. Материал и методы. В группе из 15 па- циентов с впервые выявленной множественной миеломой III стадии по классификации Дьюри – Салмона до начала цитостатического лечения бортезомибсодержащими программами полихимиотерапии изучали экспрессию генов МЛУ. Исследование проводили в клетках мононуклеарной фракции костного мозга, содержащей плазмоциты, экспрессию генов МЛУ определяли методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией. Результаты. Экспрессия генов МЛУ обнаружена у всех пациентов с впервые выявленной множественной миеломой до начала цитостатической терапии: MDR1 экспрессирован у 14 (93%) больных, MRP1 и LRP – у 11 (73%), BCRP – у 15 (100%). Между подгруппами пациентов с высокой и низкой экспрессией генов МЛУ не выявлено статистически значимых отличий по таким клиническим показателям заболевания, как уровень гемоглобина, эритроцитов, общего кальция, креатинина, общего белка, лактатдегидрогеназы, альбумина. На момент диагностики множественной миеломы только абсолютное количество парапротеина оказалось статистически значимо ниже у больных с высокой экспрессией гена MDR1 (31,52±3 против 44,27±3,62 г/л, p<0,05). После завершения 6 курсов индукци- онного лечения в подгруппе с низкой экспрес- сией гена MDR1 зарегистрировано достоверное снижение количества парапротеина (с 44,3±3,6 до 16,8±5,2 г/л, p><0,05). На общую выживае- мость отрицательное влияние оказала высокая экспрессия только гена LRP (медиана общей вы- живаемости у пациентов с высокой экспресси- ей гена LRP была 17 месяцев, с низкой – 62 меся- ца, р><0,05). Заключение. Высокая экспрессия генов МЛУ у пациентов с впервые диагностиро- ванной множественной миеломой не связана с клиническими особенностями течения забо- левания, но ухудшает непосредственный ответ на бортезомибсодержащее лечение и общую выживаемость. Ключевые слова: множественная миелома, множественная лекарственная устойчивость, бортезомибсодержащая терапия> <0,05). После завершения 6 курсов индукционного лечения в подгруппе с низкой экспрессией гена MDR1 зарегистрировано достоверное снижение количества парапротеина (с 44,3±3,6 до 16,8±5,2 г/л, p <0,05). На общую выживаемость отрицательное влияние оказала высокая экспрессия только гена LRP (медиана общей выживаемости у пациентов с высокой экспрессией гена LRP была 17 месяцев, с низкой – 62 месяца, р <0,05). Заключение. Высокая экспрессия генов МЛУ у пациентов с впервые диагностированной множественной миеломой не связана с клиническими особенностями течения заболевания, но ухудшает непосредственный ответ на бортезомибсодержащее лечение и общую выживаемость.

Список литературы

1. Волкова ТО, Багина УС. Множественная лекарственная устойчивость опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам. Принципы экологии. 2012;1(2): 4–21. doi: 10.15393/j1.art.2012.921.

2. Ставровская АА. Множественная лекарственная устойчивость, обусловленная активностью транспортных белков клетки: некоторые новые факты и перспективы исследований. Биологические мембраны. 2003;20(3): 196–205.

3. Moitra K. Overcoming multidrug resistance in cancer stem cells. Biomed Res Int. 2015;2015:635745. doi: 10.1155/2015/635745.

4. Benderra Z, Faussat AM, Sayada L, Perrot JY, Chaoui D, Marie JP, Legrand O. Breast cancer resistance protein and P-glycoprotein in 149 adult acute myeloid leukemias. Clin Cancer Res. 2004;10(23): 7896–902. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-0795.

5. Kawabata S, Oka M, Soda H, Shiozawa K, Nakatomi K, Tsurutani J, Nakamura Y, Doi S, Kitazaki T, Sugahara K, Yamada Y, Kamihira S, Kohno S. Expression and functional analyses of breast cancer resistance protein in lung cancer. Clin Cancer Res. 2003;9(8): 3052–7.

6. Wang N, Chen L, Wei B, Zheng W. Expression of ABCG2 in human gastric carcinoma. The Chinese-German Journal of Clinical Oncology. 2010;9(3): 145–8. doi: 10.1007/s10330-010-0003-0.

7. Schwarzenbach H. Expression of MDR1/P-glycoprotein, the multidrug resistance protein MRP, and the lung-resistance protein LRP in multiple myeloma. Med Oncol. 2002;19(2): 87–104. doi: 10.1385/MO:19:2:87.

8. Sonneveld P. Multidrug resistance in hematological malignancies. Journal of Internal Medicine. 2000;247(5): 521–34. doi: 10.1046/j.1365-2796.2000.00689.x.

9. Mutlu P, Kiraz Y, Gündüz U, Baran Y. An update on molecular biology and drug resistance mechanisms of multiple myeloma. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;96(3): 413–24. doi: 10.1016/j.critrevonc.2015.07.003.

10. O'Connor R, Ooi MG, Meiller J, Jakubikova J, Klippel S, Delmore J, Richardson P, Ander-son K, Clynes M, Mitsiades CS, O'Gorman P. The interaction of bortezomib with multidrug transporters: implications for therapeutic applications in advanced multiple myeloma and other neoplasias. Cancer Chemother Pharma-col. 2013;71(5): 1357–68. doi: 10.1007/s00280-013-2136-7.

11. Голенков АК, Митина ТА, Когарко ИН, Любимова НВ, Клинушкина ЕФ, Барышников АЮ. Фармакодинамическая характеристика эффективности Велкейда при резистентной и рецидивной множественной миеломе: определение свободных легких цепей иммуноглобулинов сыворотки крови. Терапевтический архив. 2009;81(7): 37–41.

12. Abraham J, Salama NN, Azab AK. The role of P-glycoprotein in drug resistance in multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2015;56(1): 26–33. doi: 10.3109/10428194.2014.907890.

13. Панищева ЛА, Какпакова ЕС, Рыбалкина ЕЮ, Ставровская АА. Влияние ингибитора протеасом бортезомиба на экспрессию и активность АВС транспортеров в опухолевых клетках. Биологические мембраны. 2010;27(2): 195–201.

14. Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975;36(3): 842–54. doi: 10.1002/1097-0142(197509)36:33.0.CO;2-U.

15. Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, Bladé J, Barlogie B, Anderson K, Gertz M, Dimopoulos M, Westin J, Sonneveld P, Ludwig H, Gahrton G, Beksac M, Crowley J, Belch A, Boccadaro M, Cavo M, Turesson I, Joshua D, Vesole D, Kyle R, Alexanian R, Tricot G, Attal M, Merlini G, Powles R, Richardson P, Shimizu K, Tosi P, Morgan G, Rajkumar SV; International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia. 2006;20(9): 1467–73. doi: 10.1038/ sj.leu.2404284.

Almanac of Clinical Medicine. 2016; 44: 624-630

THE EFFECT OF MULTIDRUG RESISTANCE GENE EXPRESSION ON THE CLINICAL COURSE OF MULTIPLE MYELOMA

Chernykh Yu. B., Golenkov A. K., Shushanov S. S., Kravtsova T. A., Rybalkina E. Yu., Karamysheva A. F., Mitina T. A., Trifonova E. V., Kataeva E. V., Vysotskaya L. L., Stavrovskaya A. A.

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-5-624-630

Abstract

Background: Implementation of a proteasome inhibitor bortezomib into treatment of multiple myeloma has helped to improve survival of patients with this malignancy that is characterized by continuous relapsing course as a clinical manifestation of multidrug resistance (MDR). Previous studies have resulted in contradictory data on the effects of various MDR genes expression on efficacy of bortezomib. Aim: To evaluate an impact of MDR1, MRP1, LRP, BCRP gene mRNA expression responsible for the development of MDR in bone marrow aspirates from patients with newly diagnosed multiple myeloma before bortezomib-containing therapy on the clinical course of the disease, response to treatment and overall survival. Materials and methods: MDR gene expression was assessed in a group of 15 patients with newly diagnosed multiple myeloma Durie-Salmon stage III before initiation of a bortezomib-based chemotherapeutic regimen. The assessment was done in bone marrow mononuclear cell fraction containing plasmocytes. MDR gene expression was measured by reverse transcription polymerase chain reaction test. Results: MDR gene expression was found in all patients with newly diagnosed multiple myeloma before initiation of cytostatic therapy: MDR1 was expressed in 14 (93%) of patients, MRP1 and LRP – in 11 (73%), BCRP – in 15 (100%). There was no difference between patient subgroups with high and low MDR gene expression in their clinical parameters, such as hemoglobin level, erythrocyte counts, total calcium, creatinine, total protein, lactate dehydrogenase, and albumin. At diagnosis of multiple myeloma, only absolute levels of paraprotein were significantly lower in patients with high MDR1 gene expression (31.52±3 vs 44.27±3.62 g/L, p<0.05). After 6 cycles of induction, there was a significant decrease of paraprotein levels in the group with low MDR1 gene expression (from 44.3±3.6 to 16.8±5.2 g/L, p<0.05). Overall survival was negatively associated with high LRP gene expression only (median of overall survival in patients with high LRP gene expression was 17 months and in those with low expression – 62 months, р<0.05). Conclusion: High expression of MDR genes in patients with newly diagnosed multiple myeloma is not associated with clinical characteristics of the disease but may deteriorate the immediate response to bortezomib-based regimens and overall survival.

References

1. Volkova TO, Bagina US. Mnozhestvennaya lekarstvennaya ustoichivost' opukholevykh kletok k khimioterapevticheskim preparatam. Printsipy ekologii. 2012;1(2): 4–21. doi: 10.15393/j1.art.2012.921.

2. Stavrovskaya AA. Mnozhestvennaya lekarstvennaya ustoichivost', obuslovlennaya aktivnost'yu transportnykh belkov kletki: nekotorye novye fakty i perspektivy issledovanii. Biologicheskie membrany. 2003;20(3): 196–205.

3. Moitra K. Overcoming multidrug resistance in cancer stem cells. Biomed Res Int. 2015;2015:635745. doi: 10.1155/2015/635745.

6. Wang N, Chen L, Wei B, Zheng W. Expression of ABCG2 in human gastric carcinoma. The Chinese-German Journal of Clinical Oncology. 2010;9(3): 145–8. doi: 10.1007/s10330-010-0003-0.

8. Sonneveld P. Multidrug resistance in hematological malignancies. Journal of Internal Medicine. 2000;247(5): 521–34. doi: 10.1046/j.1365-2796.2000.00689.x.

11. Golenkov AK, Mitina TA, Kogarko IN, Lyubimova NV, Klinushkina EF, Baryshnikov AYu. Farmakodinamicheskaya kharakteristika effektivnosti Velkeida pri rezistentnoi i retsidivnoi mnozhestvennoi mielome: opredelenie svobodnykh legkikh tsepei immunoglobulinov syvorotki krovi. Terapevticheskii arkhiv. 2009;81(7): 37–41.

12. Abraham J, Salama NN, Azab AK. The role of P-glycoprotein in drug resistance in multiple myeloma. Leuk Lymphoma. 2015;56(1): 26–33. doi: 10.3109/10428194.2014.907890.

13. Panishcheva LA, Kakpakova ES, Rybalkina EYu, Stavrovskaya AA. Vliyanie ingibitora proteasom bortezomiba na ekspressiyu i aktivnost' AVS transporterov v opukholevykh kletkakh. Biologicheskie membrany. 2010;27(2): 195–201.