Связь полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной дисфункции с формированием и тяжестью портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом С

Главная

Статья в Elpub

РУС ENG

Альманах клинической медицины. 2016; 44: 698-712

Связь полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной дисфункции с формированием и тяжестью портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом С

Таратина О. В., Самоходская Л. М., Краснова Т. Н., Мухин Н. А.

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-6-698-712

Аннотация

Актуальность. Сегодня большое внимание уделяется поиску генетических факторов, определяющих течение хронического гепатита С. Цель – оценить связь полиморфизма генов, вовлеченных в развитие эндотелиальной дисфункции (NOS3 894G/T, CYBA 242C/T, MTHFR 677C/T) и кодирующих компоненты ренин-ангиотензиновой системы (ATR1 1166A/C, AGT (-6)G/A и 235M/T), с формированием и нарастанием тяжести синдрома портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом С. Материал и методы. Сто шестьдесят два больных хроническим гепатитом С и циррозом печени С (114 женщин и 48 мужчин) были разделены на группы: без признаков портальной гипертензии (n = 98), с синдромом портальной гипертензии в компенсированной (n = 19) и декомпенсированной (n = 45) фазе. Определение полиморфизма исследуемых генов проводилось молекулярно-генетическими методами. Результаты. У пациентов с симптомами портальной гипертензии достоверно чаще, чем в группе без портальной гипертензии, встречалось носительство генотипа TT гена CYBA (отношение шансов (ОШ) TT = 3,59, р = 0,031). При сравнении групп пациентов с декомпенсированной портальной гипертензией и без портальной гипертензии различия нарастали (ОШ TT = 5,46, р = 0,009). Для остальных генов достоверных различий не обнаружено. Многофакторный анализ совместного влияния генетических и клинико-демографических факторов выявил: портальная гипертензия ассоциируется прежде всего с возрастом больных на момент обследования (статистика Вальда χ² = 14,99) и с их индексом массы тела (статистика Вальда χ² = 4,35). После исключения из модели этих общепопуляционных факторов риска развитие портальной гипертензии коррелировало с носительством 235ТТ генотипа гена CYBA (статистика Вальда χ² = 6,07, ОШ = 4,29) и (-6)АА генотипа гена AGT (статистика Вальда χ² = 4,73, ОШ = 4,13) и отсутствием протективного 235ТТ генотипа гена AGT (статистика Вальда χ² = 4,06, ОШ = 0,33). Аналогичным было сочетанное влияние комбинации исследованных генетических вариантов на декомпенсацию портальной гипертензии. Заключение. Развитие и нарастание тяжести синдрома портальной гипертензии у больных хроническим гепатитом С прямо коррелирует с носительством (-6)АА генотипа гена AGT и 242TТ генотипа гена CYBA и с отсутствием 235ТТ генотипа гена AGT.

Список литературы

1. World Health Organization. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with chronic hepatitis C infection. Updated version. April 2016. Available from: http://www.who.int/hepatitis/publications/hepatitis-c-guide-lines-2016/en/

2. European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015;63(1):199-236. doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.025.

3. AASLD-IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 2016. Available from: http://hcvguidelines.org/printpdf/84

4. Hatzakis A, Chulanov V, Gadano AC, Bergin C, Ben-Ari Z, Mossong J, Schreter I, Baatarkhuu O, Acharya S, Aho I, Anand AC, Andersson MI, Ar-endt V, Arkkila P, Barclay K, Bessone F, Blach S, Blokhina N, Brunton CR, Choudhuri G, Cisne-ros L, Croes EA, Dahgwahdorj YA, Dalgard O, Daruich JR, Dashdorj NR, Davaadorj D, de Knegt RJ, de Vree M, Estes C, Flisiak R, Gane E, Gower E, Halota W, Henderson C, Hoffmann P, Hornell J, Houlihan D, Hrusovsky S, Jarcuska P, Kershenobich D, Kostrzewska K, Kristian P, Leshno M, Lurie Y, Mahomed A, Mamonova N, Mendez-Sanchez N, Norris S, Nurmukhametova E, Nymadawa P, Oltman M, Oyunbileg J, Oyunsuren T, Papatheodoridis G, Pimenov N, Prabdial-Sing N, Prins M, Radke S, Rakhmanova A, Razavi-Shearer K, Reesink HW, Ridruejo E, Safadi R, Sagalova O, Sanchez Avi-la JF, Sanduijav R, Saraswat V, Seguin-Devaux C, Shah SR, Shestakova I, Shevaldin A, Shibolet O, Silva MO, Sokolov S, Sonderup M, Souliotis K, Spearman CW, Staub T, Stedman C, Strebko-va EA, Struck D, Sypsa V, Tomasiewicz K, Un-dram L, van der Meer AJ, van Santen D, Veld-huijzen I, Villamil FG, Willemse S, Zuckerman E, Zuure FR, Puri P, Razavi H. The present and future disease burden of hepatitis C virus (HCV) infections with today's treatment paradigm -volume 2. J Viral Hepat. 2015;22 Suppl 1:26-45. doi: 10.1111/jvh.12351.

5. Ющук НД, Знойко ОО, Якушечкина НА, Дудина КР, Шутько СА, Козина АН, Са-фиуллина НХ, Федосеева НВ, Белый ПА, Луговских ЕА, Рахманова АГ, Хубутия МШ, Пименов НН, Чуланов ВП, Чесноков ЕВ, Огарев ВВ. Оценка социально-экономического бремени гепатита С в Российской Федерации. Эпидемиология и вакцинопрофилакти-ка. 2013;69(2):18-33.

6. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013;23(2):41-70.

7. Asselah T, Bieche I, Paradis V, Bedossa P, Vid-aud M, Marcellin P. Genetics, genomics, and proteomics: implications for the diagnosis and the treatment of chronic hepatitis C. Semin Liver Dis. 2007;27(1):13-27. doi: 10.1055/s-2006-960168.

8. Poynard T, Bedossa P, Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, META-VIR, CLINIVIR, and DOSVIRC groups. Lancet. 1997;349(9055):825-32. doi:10.1016/S0140-6736(96)07642-8.

9. Bataller R, North KE, Brenner DA. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal. Hepa-tology. 2003;37(3):493-503. doi: 10.1053/jhep.2003.50127.

10. Самоходская ЛМ, Игнатова ТМ, Абдулла-ев СМ, Краснова ТН, Некрасова ТП, Мухин НА, Ткачук ВА. Прогностическое значение комбинации аллельных вариантов генов цитокинов и гемохроматоза у больных хроническим гепатитом С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2007;17(2):50-6.

11. Семенова НА, Рязанцева НВ, Новицкий ВВ, Бычков ВА, Чечина ОЕ. Роль полиморфизма гена IL6 174C/G в развитии хронической HCV-инфекции. Бюллетень сибирской медицины. 2010;(5):93-7.

12. Romero-Gomez M, Eslam M, Ruiz A, Maraver M. Genes and hepatitis C: susceptibility, fibrosis progression and response to treatment. Liver Int. 2011;31(4):443-60. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02449.x.

13. do O NT, Eurich D, Schmitz P, Schmeding M, Heidenhain C, Bahra M, Trautwein C, Neu-haus P, Neumann UP, Wasmuth HE. A 7-gene signature of the recipient predicts the progression of fibrosis after liver transplantation for hepatitis C virus infection. Liver Transpl. 2012;18(3):298-304. doi: 10.1002/lt.22475.

14. Fontana RJ, Litman HJ, Dienstag JL, Bonkovsky HL, Su G, Sterling RK, Lok AS; HALT-C Trial Group. YKL-40 genetic polymorphisms and the risk of liver disease progression in patients with advanced fibrosis due to chronic hepatitis C. Liver Int. 2012;32(4):665-74. doi: 10.1111/j.1478-3231.2011.02686.x.

15. Щёкотова АП, Кривцов АВ, Булатова ИА, За-городских ЕБ. Эндотелиальная дисфункция и полиморфизм гена эндотелиальной син-тазы азота (NOS3) при хронических заболеваниях печени. Современные проблемы науки и образования. 2012;(2). Доступно на: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=6047

16. Таратина ОВ, Краснова ТН, Самоходская ЛМ, Лопаткина ТН, Ткачук ВА, Мухин НА. Полиморфизм генов дисфункции эндотелия и скорость прогрессирования фиброза печени при хроническом гепатите С. Терапевтический архив. 2014;86(4):45-51.

17. Таратина ОВ, Краснова ТН, Самоходская ЛМ, Лопаткина ТН, Ткачук ВА, Мухин НА. Значение полиморфизма генов ренинангио-тензиновой системы в прогрессировании фиброза печени у больных хроническим гепатитом С. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2014;24(2):69-77.

18. Самоходская ЛМ, Старостина ЕЕ, Яровая ЕБ, Краснова ТН, Мухин НА, Ткачук ВА, Садовничий ВА. Математическая модель прогноза скорости фиброза печени у больных с хроническим гепатитом С на основе комбинаций геномных маркеров. Вестник Российской академии медицинских наук. 2015;70(6):651-61.

19. Fernandez-Miranda C, Manzano ML, Fernandez I, Lopez-Alonso G, Gomez P, Ayala R, Lora D, Castellano G. Association of hyper-homocysteinemia with liver steatosis in patients with chronic hepatitis C. Med Clin (Barc). 2011;136(2):45-9. doi: 10.1016/j.medc-li.2010.05.024.

20. Adinolfi LE, Ingrosso D, Cesaro G, Cimmino A, D'Anto M, Capasso R, Zappia V, Ruggiero G. Hy-perhomocysteinemia and the MTHFR C677T polymorphism promote steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C patients. Hepatology. 2005;41(5):995-1003.

21. Toniutto P, Fabris C, Falleti E, Cussigh A, Fon-tanini E, Bitetto D, Fornasiere E, Minisini R, De Feo T, Marangoni F, Pirisi M. Methylenetetrahy-drofolate reductase C677T polymorphism and liver fibrosis progression in patients with recurrent hepatitis C. Liver Int. 2008;28(2):257-63. doi: 10.1111/j.1478-3231.2007.01591.x.

22. Powell EE, Edwards-Smith CJ, Hay JL, Clous-ton AD, Crawford DH, Shorthouse C, Pur-die DM, Jonsson JR. Host genetic factors influence disease progression in chronic hepatitis C. Hepatology. 2000;31(4):828-33. doi: 10.1053/he.2000.6253.

23. Таратина ОВ, Краснова ТН, Самоходская ЛМ, Сагинова ЕА, Мухин НА, Ткачук ВА. Роль структурного полиморфизма генов ре-нин-ангиотензиновой системы и эндотели-альной дисфункции в прогрессировании фиброза печени при хроническом гепатите С. В: Варфоломеев СД, ред. Постгеномные исследования и технологии: монография. М.: МАКС Пресс; 2011. с. 347-76.

24. Cheng YQ, Lin JS, Wang WQ, Xiong P, Jiang XD. A study of the association of iNOS and eNOS gene polymorphism with portal hypertension in liver cirrhosis. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi. 2005;13(5):366-9.

25. Sookoian S, Castano G, Garcia SI, Viu-dez P, Gonzalez C, Pirola CJ. A1166C angioten-sin II type 1 receptor gene polymorphism may predict hemodynamic response to losartan in patients with cirrhosis and portal hypertension. Am J Gastroenterol. 2005;100(3):636-42. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.41168.x.

26. Marcolongo M, Young B, Dal Pero F, Fattovich G, Peraro L, Guido M, Sebastiani G, PalCi G, Alber-ti A. A seven-gene signature (cirrhosis risk score) predicts liver fibrosis progression in patients with initially mild chronic hepatitis C. Hepatology. 2009;50(4):1038-44. doi: 10.1002/hep.23111.

27. Patin E, Kutalik Z, Guergnon J, Bibert S, Nal-pas B, Jouanguy E, Munteanu M, Bousquet L, Argiro L, Halfon P, Boland A, Mullhaupt B, Se-mela D, Dufour JF, Heim MH, Moradpour D, Cerny A, Malinverni R, Hirsch H, Martinetti G, Suppiah V, Stewart G, Booth DR, George J, Casanova JL, Brechot C, Rice CM, Talal AH, Jacob-son IM, Bourliere M, Theodorou I, Poynard T, Negro F, Pol S, Bochud PY, Abel L; Swiss Hepatitis C Cohort Study Group; International Hepatitis C Genetics Consortium; French ANRS HC EP 26 Genoscan Study Group. Genome-wide association study identifies variants associated with progression of liver fibrosis from HCV infection. Gastroenterology. 2012;143(5):1244-52. e1-12. doi: 10.1053/j.gastro.2012.07.097.

28. Hu LS, George J, Wang JH. Current concepts on the role of nitric oxide in portal hypertension. World J Gastroenterol. 2013;19(11):1707-17. doi: 10.3748/wjg.v19.i11.1707.

29. Diesen DL, Kuo PC. Nitric oxide and redox regulation in the liver: part II. Redox biology in pathologic hepatocytes and implications for intervention. J Surg Res. 2011;167(1):96-112. doi: 10.1016/j.jss.2009.10.006.

30. Petrtyl J, Dvorak K, Jachymova M, Vitek L, Lenicek M, Urbanek P, Linhart A, Jansa P, Bru-ha R. Functional variants of eNOS and iNOS genes have no relationship to the portal hypertension in patients with liver cirrhosis. Scand J Gastroenterol. 2013;48(5):592-601. doi: 10.3109/00365521.2013.773459.

31. Mantaka A, Goulielmos GN, Koulentaki M, Tsa-gournis O, Voumvouraki A, Kouroumalis EA. Polymorphisms of genes related to endothelial cells are associated with primary biliary cirrhosis patients of Cretan origin. Hum Immunol. 2012;73(8):829-35. doi: 10.1016/j.hu-mimm.2012.05.003.

32. Adinolfi LE, Durante-Mangoni E, Zampino R, Ruggiero G. Review article: hepatitis C virus-associated steatosis pathogenic mechanisms and clinical implications. Aliment Pharmacol Ther. 2005;22 Suppl 2:52-5. doi: 10.1111/j.1365-2036.2005.02597.x.

33. Bataller R, Sancho-Bru P, Gines P, Brenner DA. Liver fibrogenesis: a new role for the re-nin-angiotensin system. Antioxid Redox Signal. 2005;7(9-10):1346-55. doi: 10.1089/ars.2005.7.1346.

34. Jeunemaitre X. Genetics of the human re-nin angiotensin system. J Mol Med (Berl). 2008;86(6):637-41. doi: 10.1007/s00109-008-0344-0.

35. Xiao F, Wei H, Song S, Li G, Song C. Polymorphisms in the promoter region of the angio-tensinogen gene are associated with liver cirrhosis in patients with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(9):1488-91. doi: 10.1111/j.1440-1746.2006.04527.x.

36. Огурцов ПП, Котов АВ, Гармаш ИВ, Русакова ОС, Мазурчик НВ, Гущин АЕ, Тарасенко ЕВ, Моисеев ВС. Генетический полиморфизм ангиотензиногена, алкоголизм и алкогольный цирроз печени у человека. Вопросы наркологии. 2006;(5):26-31.

37. Forrest EH, Thorburn D, Spence E, Oien KA, Inglis G, Smith CA, McCruden EA, Fox R, Mills PR. Polymorphisms of the renin-angio-tensin system and the severity of fibrosis in chronic hepatitis C virus infection. J Viral Hepat. 2005;12(5):519-24. doi: 10.1111/j.1365-2893.2005.00630.x.

Almanac of Clinical Medicine. 2016; 44: 698-712

Association of gene polymorphisms of the reninangiotensin system and endothelial dysfunction with development and severity of portal hypertension in patients with chronic hepatitis C

Taratina O. V., Samokhodskaya L. M., Krasnova T. N., Mukhin N. A.

https://doi.org/10.18786/2072-0505-2016-44-6-698-712

Abstract

Background: At present, much attention is paid to genetic factors explaining the clinical course of chronic hepatitis C. Aim: To evaluate an association of the gene polymorphisms involved in the formation of endothelial dysfunction (NOS3 894G/T, CYBA 242C/T, MTHFR 677C/T) and encoding components of the renin-angiotensin system (ATR1 1166A/C, AGT (-6)G/T and 235M/T) with development and severity of portal hypertension syndrome in patients with chronic hepatitis C. Materials and methods: 162 patients with chronic hepatitis C and HCV-related cirrhosis (114 women and 48 men) were divided into the following groups: no portal hypertension (n = 98), "compensated" (n = 19) and "decompensated" (n = 45) portal hypertension. The gene polymorphisms were assessed by molecular genetic methods. Results: TT genotype of CYBA was more common in patients with portal hypertension than in those without (odds ratio (OR) for TT = 3.59, p = 0.031). This difference becomes larger when comparing the decompensated portal hypertension group with the no portal hypertension group (OR TT = 5.46, p = 0.009). Other gene polymorphisms were not associated with development or decompensation of portal hypertension. Multivariate analysis of the impact of genetic, clinical and demographic factors showed that portal hypertension was associated primarily with patients age at the time of the study (Wald's х² = 14.99) and with their body mass index (Wald's х² = 4.35). After exclusion of these population-wide risk factors from the model, the development of portal hypertension correlated with the carriage of 235TT genotype of CYBA (Wald's х² = 6.07, OR = 4.29) and (-6)AA genotype AGT (Wald's х² = 4.73, OR = 4.13), as well as with the lack of protective 235TT genotype AGT (Wald's х² = 4.06, OR = 0.33). The combined effects of the studied gene polymorphisms on decompensation of the portal hypertension in patients with chronic HCV infection were similar. Conclusion: The development and increase in severity of portal hypertension syndrome in patients with chronic hepatitis C is directly correlated with the carriage of AA genotype of AGT (-6)G/A and TT genotype CYBA 242C/T and the absence of TT genotype AGT 235M/T.

References

2. European Association for Study of Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015;63(1):199-236. doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.025.

3. AASLD-IDSA. Recommendations for testing, managing, and treating hepatitis C. 2016. Available from: http://hcvguidelines.org/printpdf/84

5. Yushchuk ND, Znoiko OO, Yakushechkina NA, Dudina KR, Shut'ko SA, Kozina AN, Sa-fiullina NKh, Fedoseeva NV, Belyi PA, Lugovskikh EA, Rakhmanova AG, Khubutiya MSh, Pimenov NN, Chulanov VP, Chesnokov EV, Ogarev VV. Otsenka sotsial'no-ekonomicheskogo bremeni gepatita S v Rossiiskoi Federatsii. Epidemiologiya i vaktsinoprofilakti-ka. 2013;69(2):18-33.

6. Rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu vzroslykh bol'nykh gepatitom S. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2013;23(2):41-70.

9. Bataller R, North KE, Brenner DA. Genetic polymorphisms and the progression of liver fibrosis: a critical appraisal. Hepa-tology. 2003;37(3):493-503. doi: 10.1053/jhep.2003.50127.

10. Samokhodskaya LM, Ignatova TM, Abdulla-ev SM, Krasnova TN, Nekrasova TP, Mukhin NA, Tkachuk VA. Prognosticheskoe znachenie kombinatsii allel'nykh variantov genov tsitokinov i gemokhromatoza u bol'nykh khronicheskim gepatitom S. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2007;17(2):50-6.

11. Semenova NA, Ryazantseva NV, Novitskii VV, Bychkov VA, Chechina OE. Rol' polimorfizma gena IL6 174C/G v razvitii khronicheskoi HCV-infektsii. Byulleten' sibirskoi meditsiny. 2010;(5):93-7.

15. Shchekotova AP, Krivtsov AV, Bulatova IA, Za-gorodskikh EB. Endotelial'naya disfunktsiya i polimorfizm gena endotelial'noi sin-tazy azota (NOS3) pri khronicheskikh zabolevaniyakh pecheni. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2012;(2). Dostupno na: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=6047

16. Taratina OV, Krasnova TN, Samokhodskaya LM, Lopatkina TN, Tkachuk VA, Mukhin NA. Polimorfizm genov disfunktsii endoteliya i skorost' progressirovaniya fibroza pecheni pri khronicheskom gepatite S. Terapevticheskii arkhiv. 2014;86(4):45-51.

17. Taratina OV, Krasnova TN, Samokhodskaya LM, Lopatkina TN, Tkachuk VA, Mukhin NA. Znachenie polimorfizma genov reninangio-tenzinovoi sistemy v progressirovanii fibroza pecheni u bol'nykh khronicheskim gepatitom S. Rossiiskii zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii. 2014;24(2):69-77.

18. Samokhodskaya LM, Starostina EE, Yarovaya EB, Krasnova TN, Mukhin NA, Tkachuk VA, Sadovnichii VA. Matematicheskaya model' prognoza skorosti fibroza pecheni u bol'nykh s khronicheskim gepatitom S na osnove kombinatsii genomnykh markerov. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2015;70(6):651-61.

23. Taratina OV, Krasnova TN, Samokhodskaya LM, Saginova EA, Mukhin NA, Tkachuk VA. Rol' strukturnogo polimorfizma genov re-nin-angiotenzinovoi sistemy i endoteli-al'noi disfunktsii v progressirovanii fibroza pecheni pri khronicheskom gepatite S. V: Varfolomeev SD, red. Postgenomnye issledovaniya i tekhnologii: monografiya. M.: MAKS Press; 2011. s. 347-76.