Онкопедиатрия. 2015; 2: 396-403
Эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с миелоаблативным режимом и режимом кондиционирования со сниженной интенсивностью у детей и подростков с острым миелобластным лейкозом
https://doi.org/10.15690/onco.v2.i4.1466Аннотация
Актуальность. Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), имея относительно редкую встречаемость, остается одним из наиболее прогностически неблагоприятных вариантов злокачественных заболеваний у детей и подростков.
Цель. Оценить эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) при ОМЛ у детей и подростков в зависимости от наличия/отсутствия ремиссии заболевания, режима кондиционирования и источника ГСК донора.
Материалы и методы. Проанализированы данные 118 пациентов в возрасте от 1 до 21 года (медиана возраста 12,5 года) с острым миелоидным лейкозом — 58 (49%) мальчиков и 60 (51%) девочек, медиана наблюдения 27 (2–120) мес. Из них в первой полной клинико-гематологической ремиссии (ПР) находились 42 (36%) пациента, во второй — 30 (25%), вне ремиссии — 46 (39%). Родственная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток проведена у 31 (26%) пациента, неродственная — у 87 (74%). Костный мозг использовали у 59 (50%) пациентов, периферические стволовые клетки крови — у 59 (50%). Миелоаблативные режимы кондиционирования (МАК)
применены у 66 (56%) пациентов, режим кондиционирования со сниженной интенсивностью (РИК) — у 52 (44%). Профилактику острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ) выполняли на основе циклоспорина А у 79 (67%) детей или такролимуса — у 39 (33%).
Результаты. При выполнении алло-ТГСК с МАК или РИК 5-летняя общая выживаемость составила в первой ПР 65 (95% доверительный интервал 45–85) и 80% (95% ДИ 59–99) (р = 0,4), во второй — 65 (95% ДИ 35–95) и 17% (95% ДИ 1–37) (р = 0,003), вне ремиссии — 17 (95% ДИ 1–43) и 19% (95% ДИ 1–37) (р = 0,4), соответственно. Рецидивы ОМЛ составили 24 (95% ДИ 10–41) и 29% (95% ДИ 12–48) (р = 0,7) после МАК и РИК алло-ТГСК, соответственно. При сравнении пациентов, находившихся в 1–2-й ремиссии ОМЛ при проведении МАК и РИК алло-ТГСК, вероятность рецидива не зависела от типа донора и источника ГСК — родственного и неродственного (р = 0,2 и р = 0,3, соответственно), костного мозга и периферических стволовых клеток крови (р = 0,9 и р = 0,4), а также от возраста пациента: до 14 лет — 20 (95% ДИ 7–38) и 33% (95% ДИ 9–60) (р = 0,5); от 14 до 21 года — 29 (95% ДИ 5–59) и 27% (95% ДИ 5–56) (р=0,9), соответственно.
Обсуждение. Установлено достоверное снижение количества рецидивов у пациентов, имевших I–III степень оРТПХ при проведении МАК в сравнении с РИК алло-ТГСК (р = 0,05), и отсутствие этого влияния при развитии хронической РТПХ (хрРТПХ) (р = 0,2). После РИК алло-ТГСК наиболее значимым было уменьшение частоты осложнений, связанных с токсичностью препаратов, при сопоставимой частоте инфекционных осложнений между РИК и МАК алло-ТГСК, а также оРТПХ в период до 100 дней и хрРТПХ в период свыше 100 дней после алло-ТГСК. Летальность не зависела от возраста и режима кондиционирования. Основные причины летальных исходов при РИК алло-ТГСК: рецидив/прогрессия — 36%, инфекция — 21%, оРТПХ — 43%; при МАК алло-ТГСК: рецидив/прогрессия — 37%, инфекция — 30%, оРТПХ — 22%, токсичность — 11%.
Заключение. Эффективность режимов кондиционирования со сниженной интенсивностью доз сопоставима с миелоаблативными режимами кондиционирования при проведении алло-ТГСК у детей и подростков с ОМЛ.
Список литературы
1. Kaspers G.J., Gertjan J.L., Zwaan C.M. Pediatric acute myeloid leukemia: towards high quality cure of all patients. Haematologica. 2007;92(11):1519–1532.
2. Pui C.H., Carroll W.L., Meshinchi S., Arceci R.J. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemia: An update. JCO. 2011;29:551–565.
3. Gibson B.E., Wheatley K., Hann I.M., Stevens R.F., Webb D., Hills R.K., De Graaf S.S., Harrison C.J. Treatment strategy and long term results in pediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia. 2005;19:2130–2138.
4. Kaspers G.J., Zimmermann M., Reinhardt D., Gibson B.E., Tamminga R.Y., Aleinikova O., Armendariz H., Dworzak M., Ha S.Y., Hasle H., Hovi L., Maschan A., Bertrand Y., Leverger G.G., Razzouk B.I., Rizzari C., Smisek P., Smith O., Stark B., Creutzig U. Improved Outcome in Pediatric Relapsed Acute Myeloid Leukemia: Results of a Randomized Trial on Liposomal Daunorubicin by the International BFM Study. JCO. 2013;31:599–607.
5. Sander A., Zimmermann M., Dworzak M., Fleischhack G., von Neuhoff C., Reinhardt D., Kaspers G.J., Creutzig U. Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: Results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia. 2010;24:1422–1428.
6. Pui C.H., Campana D., Cheng C., Sandlund J.T., Bowman W.P., Hudson M.M., Ribeiro R.C., Raimondi S.C., Jeha S., Howard S.C., Bhojwani D., Inaba H., Rubnitz J.E., Metzger M.L., Gruber T.A., Coustan– Smith E., Downing J.R., Leung W.H., Relling M.V., Evans W.E. A revised definition for cure of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2014;28(12):2336–2343.
7. Tallen G., Ratei R., Mann G., Kaspers G., Niggli F., Karachunsky A., Ebell W., Escherich G., Schrappe M., Klingebiel T., Fengler R., Henze G., von Stackelberg A.Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time point and site of relapse stratification and intensified short course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. JCO. 2010;28(14):2339–2347.
8. Румянцев А.Г., Масчан А.А. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей. М.: МИА. 2003. 443 с.
9. Бондаренко С.Н., Семенова Е.В., Вавилов В.Н., Станчева Н.В., Морозова Е.В., Алянский А.Л., Бабенко Е.В., Осипова Н.Э., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии. Терапевтический архив. 2013;84(7):18–25.
10. Burke M.J., Wagner J.E., Cao Q., Ustun C., Verneris M.R. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in First Remission Abrogates Poor Outcomes Associated with High-Risk Pediatric Acute Myeloid Leukemia. BBMT. 2013;19:1021–1025.
11. Семенова Е.В., Бондаренко С.Н., Вавилов В.Н., Станчева Н.В., Морозова Е.В., Алянский А.Л., Бабенко Е.В., Осипова Н.Э., Зубаровская Л.С., Афанасьев Б.В. Сипол А.А., Паина О.В., Слесарчук О.А., Бархатов И.М. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток с режимами кондиционирования со сниженной интенсивностью доз у детей и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2011;4:19–26.
12. Verneris M.R., Eapen M., Duerst R., Carpenter P.A., Burke M.J., Afanasyev B.V., Cowan M.J., He W., Krance R., Li C.K., Tan P.L., Wagner J.E., Davies S.M. Reduced intensity conditioning regimens for allogeneic transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia. BBMT. 2010;16(9):1237– 1244.
13. Abrahamsson J., Clausen N., Gustafsson G., Hovi L., Jonmundsson G., Zeller B., Forestier E., Heldrup J., Hasle H. Improved outcome after relapse in children with acute myeloid leukaemia. BJH. 2006;136:229–236.
14. Pulsipher M.A., Boucher K.M., Wall D., Frangoul H., Duval M., Goyal R.K., Shaw P.J., Haight A.E., Grimley M., Grupp S.A., Kletzel M., Kadota R. Reduced intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC013. Blood. 2009;114:1429–1436.
15. Bitan M., He W., Zhang M.J., Abdel-Azim H., Ayas M.F., Bielorai B., Carpenter P.A., Cairo M.S., Diaz M.A., Horan J.T., Jodele S., Kitko C.L., Schultz K.R., Kletzel M., Kasow K.A., Lehmann L.E., Mehta P.A., Shah N., Pulsipher M.A., Prestidge T., Seber A., Shenoy S., Woolfrey A.E., Yu L.C., Davies S.M. Transplantation for children with acute myeloid leukemia: a comparison of outcomes with reduced intensity and myeloablative regimens. Blood. 2014;123(10):1615–1620.
16. Creutzig U., van den Heuvel-Eibrink M.M., Gibson B., Dworzak M.N., Adachi S., de Bont E., Harbott J., Hasle H., Johnston D., Kinoshita A., Lehrnbecher T., Leverger G., Mejstrikova E., Meshinchi S., Pession A., Raimondi S.C., Sung L., Stary J., Zwaan C.M., Kaspers G.J., Reinhardt D. Diagnosis and management of acute leukemia in children and adolescents: recommendation from an international expert panel. Blood. 2012;120(16):3187–3205.
17. Slavin S., Nagler A., Naparstek E., Kapelushnik Y., Aker M., Cividalli G., Varadi G., Kirschbaum M., Ackerstein A., Samuel S., Amar A., Brautbar C., Ben-Tal O., Eldor A., Or R. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood.1998;91:756–763.
Oncopediatrics. 2015; 2: 396-403
Efficacy of Allogeneic Stem Cell Transplantation for Children and Adolescents with Acute Myeloid Leukemia After Myeloablative and Reduced-intensity Conditioning
https://doi.org/10.15690/onco.v2.i4.1466Abstract
Introduction. Acute myeloid leukemia (AML), with a relatively rare occurrence, remains one of the most adverse prognostic variants of malignant diseases in children and adolescents.
Aim. To evaluate the efficacy of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) in AML in children and adolescents depending on the disease status, conditioning regimen and source of transplant.
Materials and methods. A total of 118 pediatric and adolescent patients with AML were included in the study. The median patients age was 12,5 (range 1–21) years, M/F distribution was from 58 (49%) to 60 (51%). The median follow-up period was 27 (range 2–120) months. Fourty two (36%) of the patients were in the 1st CR, 30 (25%) in the 2nd CR, 46 (39%) had active disease. All patients received allo-HSCT from related (n = 31; 26%) or unrelated (n = 87; 74%) donor. The stem cell source was bone marrow in 59 (50%) patients and PBSC in 59 (50%) patients. In 66 (56%) patients the myeloablative (MAC) and in 52 (44%) patients reduced-intensity (RIC) conditioning regimen was used. Acute GVHD prophylaxis consisted of cyclosporine A (n = 79; 67%) or tacrolimus (n = 39; 33%). Results. The 5-year OS in MAC and RIC allo-HSCT recipients was 65% (95% CI 45–85) and 80% (95% CI 59–99) (р = 0,4) if allo-HSCT was performed in the 1st CR, accordingly. In patients with 2nd CR it was 65% (95% CI 35–95) and 17% (95% CI 1–37) (р = 0,003), in patients withour remission 17% (95% CI 1–43) and 19% (95% CI 1–37) (р = 0,4), accordingly. MAC and RIC allo-HSCT recipients had relapses in 24% (95% CI 10–41) and 29% (95% CI 12–48) (р = 0,7) of cases, accordingly. In patients receiving MAC or RIC allo-HSCT in 1st or 2nd CR the relapse rate did not correlate with donor type (related or unrelated, p = 0,2 for MAC and p = 0,3 for RIC) or stem cell source (BM or PBSC, р = 0,9 for MAC and p = 0,4 for RIC). There was also no correlation between relapse rate and patient’s age: younger than 14 years 20% (95% CI 7–38) in MAC group and 33% in RIC group (95% CI 9–60) (р = 0,5); in patients of 14–21 years 29% in MAC (95% CI 5–59) and 27% (95% CI 5–56) (р = 0,9) in RIC group, accordingly.
Discussion. The relapse rate was significantly lower in MAC allo-HSCT recipients with aGVHD Gr I–III compared to RIC allo-HSCT recipients (р = 0,05), although no such correlation was observed in patients with cGVHD (р = 0,2). RIC allo-HSCT was associated with significantly lower toxicity rate, while the infectious complications and GVHD (acute and chronic) rate was comparable for both MAC and RIC allo-HSCT recipients groups. The mortality rate did not correlate to age or conditioning regimen type. The most common death causes in RIC allo-HSCT recipients were disease progression (36%), infectious complications (21%) and aGVHD (43%). In MAC allo-HSCT recipients the most common death causes were disease progression (37%), infectious complications (30%), aGVHD (22%) and treatment related toxicity (11%).
Conclusion. The efficacy of reduced intensity conditioning regimens is comparable with myeloablative regimen for allo-HSCT in children and adolescents with AML.
References
1. Kaspers G.J., Gertjan J.L., Zwaan C.M. Pediatric acute myeloid leukemia: towards high quality cure of all patients. Haematologica. 2007;92(11):1519–1532.
2. Pui C.H., Carroll W.L., Meshinchi S., Arceci R.J. Biology, risk stratification, and therapy of pediatric acute leukemia: An update. JCO. 2011;29:551–565.
3. Gibson B.E., Wheatley K., Hann I.M., Stevens R.F., Webb D., Hills R.K., De Graaf S.S., Harrison C.J. Treatment strategy and long term results in pediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia. 2005;19:2130–2138.
4. Kaspers G.J., Zimmermann M., Reinhardt D., Gibson B.E., Tamminga R.Y., Aleinikova O., Armendariz H., Dworzak M., Ha S.Y., Hasle H., Hovi L., Maschan A., Bertrand Y., Leverger G.G., Razzouk B.I., Rizzari C., Smisek P., Smith O., Stark B., Creutzig U. Improved Outcome in Pediatric Relapsed Acute Myeloid Leukemia: Results of a Randomized Trial on Liposomal Daunorubicin by the International BFM Study. JCO. 2013;31:599–607.
5. Sander A., Zimmermann M., Dworzak M., Fleischhack G., von Neuhoff C., Reinhardt D., Kaspers G.J., Creutzig U. Consequent and intensified relapse therapy improved survival in pediatric AML: Results of relapse treatment in 379 patients of three consecutive AML-BFM trials. Leukemia. 2010;24:1422–1428.
6. Pui C.H., Campana D., Cheng C., Sandlund J.T., Bowman W.P., Hudson M.M., Ribeiro R.C., Raimondi S.C., Jeha S., Howard S.C., Bhojwani D., Inaba H., Rubnitz J.E., Metzger M.L., Gruber T.A., Coustan– Smith E., Downing J.R., Leung W.H., Relling M.V., Evans W.E. A revised definition for cure of childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2014;28(12):2336–2343.
7. Tallen G., Ratei R., Mann G., Kaspers G., Niggli F., Karachunsky A., Ebell W., Escherich G., Schrappe M., Klingebiel T., Fengler R., Henze G., von Stackelberg A.Long-term outcome in children with relapsed acute lymphoblastic leukemia after time point and site of relapse stratification and intensified short course multidrug chemotherapy: results of trial ALL-REZ BFM 90. JCO. 2010;28(14):2339–2347.
8. Rumyantsev A.G., Maschan A.A. Transplantatsiya gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u detei. M.: MIA. 2003. 443 s.
9. Bondarenko S.N., Semenova E.V., Vavilov V.N., Stancheva N.V., Morozova E.V., Alyanskii A.L., Babenko E.V., Osipova N.E., Zubarovskaya L.S., Afanas'ev B.V. Allogennaya transplantatsiya gemopoeticheskikh stvolovykh kletok pri ostrom mieloblastnom leikoze v pervoi remissii. Terapevticheskii arkhiv. 2013;84(7):18–25.
10. Burke M.J., Wagner J.E., Cao Q., Ustun C., Verneris M.R. Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in First Remission Abrogates Poor Outcomes Associated with High-Risk Pediatric Acute Myeloid Leukemia. BBMT. 2013;19:1021–1025.
11. Semenova E.V., Bondarenko S.N., Vavilov V.N., Stancheva N.V., Morozova E.V., Alyanskii A.L., Babenko E.V., Osipova N.E., Zubarovskaya L.S., Afanas'ev B.V. Sipol A.A., Paina O.V., Slesarchuk O.A., Barkhatov I.M. Allogennaya transplantatsiya gemopoeticheskikh kletok s rezhimami konditsionirovaniya so snizhennoi intensivnost'yu doz u detei i podrostkov s prognosticheski neblagopriyatnymi formami ostrogo limfoblastnogo leikoza. Klinicheskaya onkogematologiya. 2011;4:19–26.
12. Verneris M.R., Eapen M., Duerst R., Carpenter P.A., Burke M.J., Afanasyev B.V., Cowan M.J., He W., Krance R., Li C.K., Tan P.L., Wagner J.E., Davies S.M. Reduced intensity conditioning regimens for allogeneic transplantation in children with acute lymphoblastic leukemia. BBMT. 2010;16(9):1237– 1244.
13. Abrahamsson J., Clausen N., Gustafsson G., Hovi L., Jonmundsson G., Zeller B., Forestier E., Heldrup J., Hasle H. Improved outcome after relapse in children with acute myeloid leukaemia. BJH. 2006;136:229–236.
14. Pulsipher M.A., Boucher K.M., Wall D., Frangoul H., Duval M., Goyal R.K., Shaw P.J., Haight A.E., Grimley M., Grupp S.A., Kletzel M., Kadota R. Reduced intensity allogeneic transplantation in pediatric patients ineligible for myeloablative therapy: results of the Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium Study ONC013. Blood. 2009;114:1429–1436.
15. Bitan M., He W., Zhang M.J., Abdel-Azim H., Ayas M.F., Bielorai B., Carpenter P.A., Cairo M.S., Diaz M.A., Horan J.T., Jodele S., Kitko C.L., Schultz K.R., Kletzel M., Kasow K.A., Lehmann L.E., Mehta P.A., Shah N., Pulsipher M.A., Prestidge T., Seber A., Shenoy S., Woolfrey A.E., Yu L.C., Davies S.M. Transplantation for children with acute myeloid leukemia: a comparison of outcomes with reduced intensity and myeloablative regimens. Blood. 2014;123(10):1615–1620.
16. Creutzig U., van den Heuvel-Eibrink M.M., Gibson B., Dworzak M.N., Adachi S., de Bont E., Harbott J., Hasle H., Johnston D., Kinoshita A., Lehrnbecher T., Leverger G., Mejstrikova E., Meshinchi S., Pession A., Raimondi S.C., Sung L., Stary J., Zwaan C.M., Kaspers G.J., Reinhardt D. Diagnosis and management of acute leukemia in children and adolescents: recommendation from an international expert panel. Blood. 2012;120(16):3187–3205.
17. Slavin S., Nagler A., Naparstek E., Kapelushnik Y., Aker M., Cividalli G., Varadi G., Kirschbaum M., Ackerstein A., Samuel S., Amar A., Brautbar C., Ben-Tal O., Eldor A., Or R. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood.1998;91:756–763.
