Онкопедиатрия. 2017; 4: 260-268
Уровень экспрессии факторов ангиогенеза в ткани сарком и незлокачественных образований у пациентов детского возраста: результаты одномоментного исследования
https://doi.org/10.15690/onco.v4i4.1812Аннотация
Формирование опухолью собственной сосудистой сети (неоангиогенез) является необходимым условием для развития новообразования.
Цель исследования: оценить отличия в уровне экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) спектра генов, ассоциированных с процессом ангиогенеза, в субстрате злокачественных и незлокачественных патологических образований с локализацией в костях и мягких тканях перед началом системной терапии у пациентов детского возраста.
Методы. Проведено поперечное (одномоментное) исследование. Методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени изучен спектр маркеров ангиогенеза — факторы роста эндотелия сосудов (VEGFA, включая изоформы 121, 165, 189, и VEGFC), рецепторы VEGFR1 и VEGFR2, фактор индукции гипоксии (HIF-1α), тканевый фактор и его ингибиторы (TF, TFPI1, TFPI2), ингибиторы активатора плазминогена (uPA, PAI1) — в образцах патологической ткани у 39 пациентов со злокачественной и 23 — с незлокачественной природой заболевания.
Результаты. Саркомы костей и мягких тканей характеризуются значимо бόльшим по сравнению с незлокачественной патологией уровнем экспрессии мРНК изоформ VEGFA121 (3,425 против 1,500; р =0,018), VEGFA165 (2,516 против 1,124; р =0,233) и соотношением VEGFA165/189 (0,720 против 0,400; р =0,003), в то время как экспрессия остальных маркеров была выше у пациентов с незлокачественной патологией. Локализованные формы сарком костей и мягких тканей в сравнении с метастатическими характеризуются значимо более высоким уровнем как экспрессии TFPI2 (0,1783 против 0,0939; р =0,041), так и значением соотношения VEGFA165/189 (0,8235 против 0,6765; р =0,003).
Заключение. Показано, что экспрессия мРНК значительной части спектра факторов ангиогенеза не является прерогативой неоплазм и может быть выше у пациентов без онкопатологии. Соотношение изоформ VEGFA165/189 вместе с уровнем TFPI2 значимо отличает пациентов с локализованными (неметастатическими) формами сарком от когорты с IV стадией заболевания: эти показатели могут расцениваться как убедительные прогностические маркеры онкологического процесса.
Список литературы
1. Алейникова О.В., Потапнев М.П., Сыцкевич О.Н., и др. Достижения детской онкологии и гематологии в Республике Беларусь / Актуальные вопросы детской онкологии и гематологии: Материалы VIII Международного симпозиума. — Минск; 2000. — С. 3–8. [Aleinikova OV, Potapnev MP, Sytskevich ON, et al. Dostizheniya detskoi onkologii i gematologii v Respublike Belarus’. In: (Conference proceedigs) Aktual’nye Voprosy detskoi onkologii i gematologii: Materialy VIII Mezhdunarodnogo simpoziuma. Minsk; 2000. pp. 3–8. (In Russ).]
2. Мень Т.Х., Поляков В.Г., Алиев М.Д. Эпидемиология злокачественных новообразований у детей в России // Онкопедиатрия. 2014. — Т.1. — №1— С. 7–12. [Men TKh, Polyakov VG, Aliev MD. Epidemiology of childhood cancer in Russia. Oncopediatrics. 2014;1(1):7– 12. (In Russ).]
3. Hogendoorn PC; ESMO/EUROBONET Working Group, Athanasou N, et al. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow- up. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 5:204–213. doi: 10.1093/annonc/mdq223.
4. Olmos D, Tan DS, Jones RL, Judson IR. Biological rationale and current clinical experience with anti-insulinlike growth factor 1 receptor monoclonal antibodies in treating sarcoma: twenty years from the bench to the bedside. Cancer J. 2010;16(3):183–194. doi: 10.1097/PPO.0b013e3181dbebf9.
5. Altman DG, McShane LM, Sauerbrei W, Taube SE. Reporting recommendations for tumor marker prognostic studies (REMARK): explanation and elaboration. BMC Med. 2012;10:51. doi: 10.1186/1741-7015-10-51.
6. Adams RH, Alitalo K. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(6):464–478. doi: 10.1038/nrm2183.
7. Atzori F, Tabernero J, Cervantes A, et al. A phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of dalotuzumab (MK-0646), an anti-insulin-like growth factor-1 receptor monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2011;17(19):6304–6312. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-3336.
8. Loges S, Clausen H, Reichelt U, et al. Determination of microvessel density by quantitative real-time PCR in esophageal cancer: correlation with histologic methods, angiogenic growth factor expression and lymph node metastasis. Clin Cancer Res. 2007;13(1):76–80. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1324.
9. Belting M, Ahamed J, Ruf W. Signaling of the tissue factor coagulation pathway in angiogenesis and cancer. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(8):1545–1550. doi: 10.1161/01.ATV.0000171155.05809.bf.
10. Ono M. Molecular links between tumor angiogenesis and inflammation: inflammatory stimuli of macrophages and cancer cells as targets for therapeutic strategy. Cancer Sci. 2008;99(8):1501–1506. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.00853.x.
11. McMahon B, Kwaan HC. The plasminogen activator system and cancer. Pathophysiol Haemost Thromb. 2008;36(3–4):184–194. doi: 10.1159/000175156.
12. Wojtukiewicz MZ, Sierko E, Kisiel W. The role of hemostatic system inhibitors in malignancy. Semin Thromb Hemost. 2007;33(7):621–642. doi: 10.1055/s-2007-991530.
13. Gustafsson T, Ameln H, Fischer H, et al. VEGF-A splice variants and related receptor expression in human skeletal muscle following submaximal exercise. J Appl Physiol (1985). 2005;98(6):2137–2146. doi: 10.1152/japplphysiol.01402.2004.
14. Whelan JS, Bielack SS, Marina N, et al. EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment. Ann Oncol. 2015;26(2):407– 414. doi: 10.1093/annonc/mdu526.
15. Ozaki T. Diagnosis and treatment of Ewing sarcoma of the bone: a review article. J Orthop Sci. 2015;20(2):250–263. doi: 10.1007/s00776-014-0687-z.
16. Shern JF, Yohe ME, Khan J. Pediatric rhabdomyosarcoma. Crit Rev Oncog. 2015;20(3– 4):227–243. doi: 10.1615/critrevoncog.2015013800.
17. DuBois SG, Marina N, Glade-Bender J. Angiogenesis and vascular targeting in Ewing sarcoma: a review of preclinical and clinical data. Cancer. 2010;116(3):749–757.
18. doi: 10.1002/cncr.24844.
19. Ferrara N, Gerber HP, Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9(6):669–676. doi: 10.1038/nm0603-669.
20. Kawai H, Minamiya Y, Ito M, et al. VEGF121 promotes lymphangiogenesis in the sentinel lymph nodes of non-small cell lung carcinoma patients. Lung Cancer. 2008;59(1):41–47. doi: 10.1016/j.lungcan.2007.08.001.
Oncopediatrics. 2017; 4: 260-268
Levels of Angiogenesis Factors Expression in Sarcoma Tissue and Non-Malignant Lesions in Pediatric Patients: Results of a Cross-Sectional Study
https://doi.org/10.15690/onco.v4i4.1812Abstract
Background. Vasculature formation (angiogenesis) is critical for the development of a tumor, may reflect neoplasms behavior and considered as a target for angiogenesis inhibition. Objective. We investigated the mRNA (messenger ribonucleic acid) expression levels of varied angiogenesis markers in malignant and non- malignant pathological foci of pediatric patients.
Methods. A crosssectional study was carried out. Angiogenesis markers VEGFA (including isoforms of 121, 165, 189), VEGFC, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, HIF-1α, TF, TFPI-1, TFPI-2, uPA, PAI-1 in pediatric specimens were examined using quantitative reverse transcriptase–polymerase chain reaction. 62 (39 malignant and 23 nonmalignant) samples from pediatric patients with bone and soft tissues pathology were studied.
Results. Higher level of isoforms VEGFA121 (3.425 vs 1.500; р =0.018), VEGFA165 (2.516 vs 1.124; р =0.233), as well as VEGFA165/189(0.720 vs 0.400; р =0.003) ratio ascertained for malignancies in contrast to non-malignant pathology. Other markers expression levels were higher in patients without cancer pathology. Both the TFPI-2 level (0.1783 vs 0.0939; р =0.041) and VEGFA165/189 ratio (0.8235 vs 0.6765; р =0.003) were significantly elevated in patients with localized cancer vs metastatic forms.
Conclusion. Demonstrated expression of several angiogenesis factors is not the distinctive characteristic of neoplasms and can reveal a higher level in pediatric patients without malignancy. VEGFA165/189 ratio together with the TFPI-2 level distinguished localized and metastatic cancer patients and may use as a tumor prognostic marker.
References
1. Aleinikova O.V., Potapnev M.P., Sytskevich O.N., i dr. Dostizheniya detskoi onkologii i gematologii v Respublike Belarus' / Aktual'nye voprosy detskoi onkologii i gematologii: Materialy VIII Mezhdunarodnogo simpoziuma. — Minsk; 2000. — S. 3–8. [Aleinikova OV, Potapnev MP, Sytskevich ON, et al. Dostizheniya detskoi onkologii i gematologii v Respublike Belarus’. In: (Conference proceedigs) Aktual’nye Voprosy detskoi onkologii i gematologii: Materialy VIII Mezhdunarodnogo simpoziuma. Minsk; 2000. pp. 3–8. (In Russ).]
2. Men' T.Kh., Polyakov V.G., Aliev M.D. Epidemiologiya zlokachestvennykh novoobrazovanii u detei v Rossii // Onkopediatriya. 2014. — T.1. — №1— S. 7–12. [Men TKh, Polyakov VG, Aliev MD. Epidemiology of childhood cancer in Russia. Oncopediatrics. 2014;1(1):7– 12. (In Russ).]
3. Hogendoorn PC; ESMO/EUROBONET Working Group, Athanasou N, et al. Bone sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow- up. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 5:204–213. doi: 10.1093/annonc/mdq223.
4. Olmos D, Tan DS, Jones RL, Judson IR. Biological rationale and current clinical experience with anti-insulinlike growth factor 1 receptor monoclonal antibodies in treating sarcoma: twenty years from the bench to the bedside. Cancer J. 2010;16(3):183–194. doi: 10.1097/PPO.0b013e3181dbebf9.
5. Altman DG, McShane LM, Sauerbrei W, Taube SE. Reporting recommendations for tumor marker prognostic studies (REMARK): explanation and elaboration. BMC Med. 2012;10:51. doi: 10.1186/1741-7015-10-51.
6. Adams RH, Alitalo K. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(6):464–478. doi: 10.1038/nrm2183.
7. Atzori F, Tabernero J, Cervantes A, et al. A phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of dalotuzumab (MK-0646), an anti-insulin-like growth factor-1 receptor monoclonal antibody, in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res. 2011;17(19):6304–6312. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-3336.
8. Loges S, Clausen H, Reichelt U, et al. Determination of microvessel density by quantitative real-time PCR in esophageal cancer: correlation with histologic methods, angiogenic growth factor expression and lymph node metastasis. Clin Cancer Res. 2007;13(1):76–80. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1324.
9. Belting M, Ahamed J, Ruf W. Signaling of the tissue factor coagulation pathway in angiogenesis and cancer. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(8):1545–1550. doi: 10.1161/01.ATV.0000171155.05809.bf.
10. Ono M. Molecular links between tumor angiogenesis and inflammation: inflammatory stimuli of macrophages and cancer cells as targets for therapeutic strategy. Cancer Sci. 2008;99(8):1501–1506. doi: 10.1111/j.1349-7006.2008.00853.x.
11. McMahon B, Kwaan HC. The plasminogen activator system and cancer. Pathophysiol Haemost Thromb. 2008;36(3–4):184–194. doi: 10.1159/000175156.
12. Wojtukiewicz MZ, Sierko E, Kisiel W. The role of hemostatic system inhibitors in malignancy. Semin Thromb Hemost. 2007;33(7):621–642. doi: 10.1055/s-2007-991530.
13. Gustafsson T, Ameln H, Fischer H, et al. VEGF-A splice variants and related receptor expression in human skeletal muscle following submaximal exercise. J Appl Physiol (1985). 2005;98(6):2137–2146. doi: 10.1152/japplphysiol.01402.2004.
14. Whelan JS, Bielack SS, Marina N, et al. EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre-randomisation treatment. Ann Oncol. 2015;26(2):407– 414. doi: 10.1093/annonc/mdu526.
15. Ozaki T. Diagnosis and treatment of Ewing sarcoma of the bone: a review article. J Orthop Sci. 2015;20(2):250–263. doi: 10.1007/s00776-014-0687-z.
16. Shern JF, Yohe ME, Khan J. Pediatric rhabdomyosarcoma. Crit Rev Oncog. 2015;20(3– 4):227–243. doi: 10.1615/critrevoncog.2015013800.
17. DuBois SG, Marina N, Glade-Bender J. Angiogenesis and vascular targeting in Ewing sarcoma: a review of preclinical and clinical data. Cancer. 2010;116(3):749–757.
18. doi: 10.1002/cncr.24844.
19. Ferrara N, Gerber HP, Le Couter J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med. 2003;9(6):669–676. doi: 10.1038/nm0603-669.
20. Kawai H, Minamiya Y, Ito M, et al. VEGF121 promotes lymphangiogenesis in the sentinel lymph nodes of non-small cell lung carcinoma patients. Lung Cancer. 2008;59(1):41–47. doi: 10.1016/j.lungcan.2007.08.001.
