Журналов:     Статей:        

Офтальмохирургия. 2021; : 82-87

Прогностическая и профилактическая роль различных факторов в отторжении роговицы после кератопластики

Сахнов С. Н., Мясникова В. В., Марцинкевич А. О., Мелконян К. И., Русинова Т. В., Юцкевич Я. А.

https://doi.org/10.25276/0235-4160-2021-1-82-87

Аннотация

Обзор литературы посвящен анализу современных публикаций об иммунологических и патогенетических механизмах отторжения трансплантированной роговицы, факторах риска, предикторах и методах профилактики этого осложнения. Профилактика отторжения роговицы является достаточно сложной задачей. В настоящее время отсутствует единый алгоритм методов прогнозирования отторжения кератотрансплантата, в связи с чем необходимы дальнейшие исследования в этой области.

Цель. Обобщение современных данных об иммунологических и неиммунологических предикторах послеоперационных осложнений после кератопластики. Представлен анализ современных публикаций об иммунологических и патогенетических механизмах отторжения трансплантированной роговицы, факторах риска, предикторах и методах профилактики этого осложнения. Использовались базы данных CyberLeninka, PubMed, Medline. Акцент делался на публикациях последних 10 лет.

Заключение. Данные, представленные в обзоре, позволяют выявить признаки отторжения кератотрансплантата и своевременно назначить лечение, а также осуществить методы профилактики этих осложнений.

Список литературы

1. Труфанов С.В., Суббот А.М., Маложен С.А., Крахмалева Д.А. Гипотеза иммунной привилегии роговицы и патофизиология отторжения кератотрансплантата. Вестник офтальмологии. 2016;132(5): 117–124.

2. Газизова И.Р., Батыршин Р.А., Примов Р.Э., Мадьярова Л.Р. Опыт применения местной лекарственной формы циклоспорина А при кератопластике высокого риска. Медицинский вестник Башкортостана. 2014;9(2): 178–181.

3. Патент РФ на изобретение № 2210774/20.08.2003. Макаров П.В., Гундорова Р.А., Слепова О.С., Варданян И.Р. Способ прогнозирования отторжения роговичного трансплантата после кератопластики по поводу ожоговых бельм. Доступно по: https://yandex.ru/patents/doc/RU2210774C2_20030820 [Ссылка активна на 18.06.2020].

4. Гундорова Р.А., Илуридзе С.Л., Макаров П.В., Данилова Д.Ю., Балаян Т.Г. Иммунологические критерии прогноза кератопластики при бельмах различной этиологии. Катарактальная и рефракционная хирургия. 2011;11(2): 28–31.

5. Плескова А.В., Хватова А.В. Сквозная кератопластика у детей в группе высокого риска: профилактика отторжения трансплантата. Вестник офтальмологии. 2014;130(3): 17–20.

6. Yamaguchi T, Higa K, Tsubota K, Shimazaki J. Elevation of preoperative recipient aqueous cytokine levels in eyes with primary graft failure after corneal transplantation. Mol Vis. 2018;24: 613–620.

7. Нероев В.В., Балацкая Н.В., Ченцова Е.В., Шамхалова Х.М. Механизмы иммунорегуляции и трансплантационный иммунитет при пересадках роговицы. Медицинская иммунология. 2020;22(1): 61–76.

8. Böhringer D, Spierings E, Enczmann J, Böhringer S, Sundmacher R, Goulmy E, Reinhard T. Matching of the minor histocompatibility antigen HLA-A1/H-Y may improve prognosis in corneal transplantation. Transplantation. 2006;82(8): 1037–1041. doi: 10.1097/01.tp.0000235908.54766.44

9. Keino H, Horie S, Sugita S. Immune privilege and eye-derived T-regulatory cells. J Immunol Res. 2018: 1679197. doi:10.1155/2018/167919

10. Rizzo R, Campioni D, Stignani M, Melchiorri L, Bagnara GP, Bonsi L, et al. A functional role for soluble HLA-G antigens in immune modulation mediated by mesenchymal stromal cells. Cytotherapy. 2008;10(4): 364–375. doi: 10.1080/14653240802105299

11. Hviid TV, Christiansen OB. Linkage disequilibrium between human leukocyte antigen (HLA) class II and HLA-G-possible implications for human reproduction and autoimmune disease. Hum. Immunol. 2005;66(6): 688–699. doi: 10.1016/j.humimm.2005.03.003

12. Тонаева Х.Д. Лимбальная сотрансплантация в профилактике отторжения донорских роговиц при кератопластике высокого риска. Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М.; 2014.

13. Amouzegar A, Chauhan SK, Dana R. Alloimmunity and tolerance in corneal transplantation. J Immunol. 2016;196(10): 3983–3991. doi:10.4049/jimmunol.1600251

14. Патент РФ на изобретение № 2471195/27.12.2012. Слепова О.С., Миронкова Е.А., Макаров П.В., Кугушева А.Э. Способ определения показаний к иммуносупрессивной терапии после сквозной кератопластики. Доступно по: https://yandex.ru/patents/doc/RU2471195C1_20121227 [Ссылка активна на 24.06.2020].

15. Guilbert E, Laroche L, Borderie V. Le rejet d’allogreffe de cornée [Rejection of corneal allografts]. J Fr Ophthalmol. 2011;34(5): 331–348. doi: 10.1016/j.jfo.2011.02.001

16. Panda A, Vanathi M, Kumar A, Dash Y, Priya S. Corneal graft rejection. Surv Ophthalmol. 2007;52(4): 375–396. doi: 10.1016/j.survophthal.2007.04.008

17. Qazi Y, Hamrah P. Corneal allograft rejection: immunopathogenesis to therapeutics. J Clin Cell Immunol. 2013;2013(Suppl 9): 006. doi: 10.4172/2155-9899.S9-006

18. Koudouna E, Okumura N, Okazaki Y, Nakano S, Inoue R, Fullwood NJ, Hori J, Kinoshita S, Koizumi N. Immune cells on the corneal endothelium of an allogeneic corneal transplantation rabbit model. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(1): 242–251. doi: 10.1167/iovs.16-20019

19. Palomar APD, Montolío A, Cegoñino J, Dhanda SK, Lio CT, Bose T. The innate immune cell profile of the cornea predicts the onset of ocular surface inflammatory disorders. J Clin Med. 2019;8(12): 2110. doi: 10.3390/jcm8122110

20. Borderie VM, Lopez M, Vedie F, Laroche L. ABO antigen blood-group compatibility in corneal transplantation. Cornea. 1997;16(1): 1–6

21. Simon M, Fellner P, El-Shabrawi Y, Ardjomand N. Influence of donor storage time on corneal allograft survival. Ophthalmology. 2004;111(8): 1534–1538. doi: 10.1016/j.ophtha.2003.12.060

22. Hopkinson CL, Romano V, Kaye RA, Steger B, Stewart RM, Tsagkataki M, et al. National health service blood transplant ocular tissue advisory group and contributing ophthalmologists (OTAG Study 20). The influence of donor and recipient gender incompatibility on corneal transplant rejection and failure. Am J Transplant. 2017;17(1): 210–217. doi: 10.1111/ajt.13926

23. Di Zazzo A, Kheirkhah A, Abud TB, Goyal S, Dana R. Management of high-risk corneal transplantation. Surv Ophthalmol. 2016;62(6): 816–827. doi: 10.1016/j.survophthal.2016.12.010

24. Abudou M, Wu T, Evans JR, Chen X. Immunosuppressants for the prophylaxis of corneal graft rejection after penetrating keratoplasty. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(8): CD007603. doi: 10.1002/14651858.CD007603.pub2

25. Патент РФ на изобретение №2472160/ 10.01.2013. Слепова О.С., Миронкова Е.А., Макаров П.В., Кугушева А.Э., Демкин В.В., Садохина Т.С. Способ прогнозирования болезни трансплантата после сквозной кератопластики. Доступно по: https://yandex.ru/patents/doc/RU2472160C1_20130110 [Ссылка активна на 27.06.2020].

26. Holland EJ. Management of limbal stem cell deficiency: a historical perspective, past, present, and future. Cornea. 2015;34(Suppl 10): S9-S15. doi: 10.1097/ICO.0000000000000534

27. Оганесян О.Г., Нероев В.В., Гундорова Р.А., Сметанина М.А., Данилова Д.Ю. Микроинвазивная десцеметопластика. Анализ предварительных результатов первых 20 случаев. Офтальмология. 2010;7(2): 20–25.

28. Малюгин Б.Э., Мороз З.И., Борзенок С.А., Дроздов И.В., Айба Э.Э., Паштаев А.Н. Первый опыт и клинические результаты задней автоматизированной послойной кератопластики (ЗАПК) с использованием предварительно выкроенных консервированных ультратонких роговичных транплантатов. Офтальмохирургия. 2013;3: 12–16.

29. Fuest M, Ang M, Htoon HM, Tan D, Mehta JS. Long-term visual outcomes comparing descemet stripping automated endothelial keratoplasty and penetrating keratoplasty. Am J Ophthalmol. 2017;182: 62–71. doi: 10.1016/j.ajo.2017.07.014

30. Anshu A, Price MO, Price FW Jr. Risk of corneal transplant rejection significantly reduced with descemet’s membrane endothelial keratoplasty. Ophthalmology. 2012;119(3): 536–540. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.09.019.

31. Tabbara KF. Pharmacologic strategies in the prevention and treatment of corneal transplant rejection. Int Ophthalmol. 2008;28(3): 223–232. doi:10.1007/s10792-007-9100-7

32. Bhatti N, Qidwai U, Hussain M, Kazi A. Efficacy of topical bevacizumab in high-risk corneal transplant survival. Pak J Med Sci. 2013;29(2): 519–522. doi:10.12669/pjms.292.3089

33. Dinarello CA. Introduction to the interleukin-1 family of cytokines and receptors: Drivers of innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev. 2018;281(1): 5–7. doi: 10.1111/imr.12624

34. Насонов Е.Л., Елисеев М.С. Роль интерлейкина 1 в развитии заболеваний человека. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1): 60–77.

35. Tahvildari M, Omoto M, Chen Y, Emami- Naeini P, Inomata T, Dohlman TH, Kaye AE, Chauhan SK, Dana R. In vivo expansion of regulatory T cells by lowdose Interleukin-2 treatment increases allograft survival in corneal transplantation. Transplantation. 2016;100(3): 525–532. doi: 10.1097/TP.0000000000001044

36. Kodati S, Chauhan SK, Chen Y, Emami- Naeini P, Omoto M, Dohlman TH, et al. Interleukin-6 neutralization prolongs corneal allograft survival. Curr Trends Immunol. 2018;19: 105–113.

37. Normanton M, Marti LC. Current data on IL-17 and Th17 cells and implications for graft versus host disease. Einstein (Sao Paulo). 2013;11(2): 237–246. doi: 10.1590/s1679-45082013000200019

38. Tatano Y, Shimizu T, Tomioka H. Unique macrophages different from M1/M2 macrophages inhibit T cell mitogenesis while upregulating Th17 polarization. Sci Rep. 2014;4: 4146. doi: 10.1038/srep04146

39. Süsal C, Opelz G. Posttransplant sCD30 as a biomarker to predict kidney graft outcome. Clin Chim Acta. 2012;413(17–18): 1350–1353. doi: 10.1016/j.cca.2011.10.003

40. Maier P, Heizmann U, Böhringer D, Kern Y, Reinhard T. Predicting the risk for corneal graft rejection by aqueous humor analysis. Mol Vis. 2011;17: 1016–1023.

41. Yoon CH, Choi SH, Lee HJ, Kang HJ, Kim MK. Predictive biomarkers for graft rejection in pig-tonon-human primate corneal xenotransplantation. Xenotransplantation. 2019;26(4): e12515. doi: 10.1111/xen.12515

42. Brandacher G, Margreiter R, Fuchs D. Implications of IFN-gamma-mediated tryptophan catabolism on solid organ transplantation. Curr Drug Metab. 2007;8(3): 273–282. doi: 10.2174/138920007780362536

43. Pastak M, Kleff V, Saban DR, Czugala M, Steuhl KP, Ergün S, et al. Gene therapy for modulation of T-cell-mediated immune response provoked by corneal transplantation. Hum Gene Ther. 2018;29(4): 467–479. doi: 10.1089/hum.2017.044

Fyodorov Journal of Ophthalmic Surgery. 2021; : 82-87

Prognostic and preventive role of various factors in corneal rejection after keratoplasty

Sakhnov S. N., Myasnikova V. V., Martsinkevich A. O., Melkonyan K. I., Rusinova T. V., Yutskevich Ya. A.

https://doi.org/10.25276/0235-4160-2021-1-82-87

Abstract

The literature review is devoted to the analysis of modern publications on the immunological and pathogenetic mechanisms of transplanted corneal rejection, risk factors, predictors and methods of the prevention of this complication. The prevention of corneal rejection is challenging.

Currently, there is no single algorithm for the predicting methods of the corneal graft rejection, so further research in this area is needed.

Purpose. To assemble the current data on immunological and non-immunological predictors of postoperative complications after keratoplasty. The analysis of modern publications on the immunological and pathogenetic mechanisms of corneal transplant rejection, risk factors, predictors and methods of prevention of this complication is presented. The databases used were CyberLeninka, PubMed, and Medline. The focus was on the publications of the last 10 year s.

Conclusion. The data presented in the review make it possible to identify signs of corneal transplant rejection and to determine treatment in a timely manner, as well as to implement methods for preventing these complications.

References

1. Trufanov S.V., Subbot A.M., Malozhen S.A., Krakhmaleva D.A. Gipoteza immunnoi privilegii rogovitsy i patofiziologiya ottorzheniya keratotransplantata. Vestnik oftal'mologii. 2016;132(5): 117–124.

2. Gazizova I.R., Batyrshin R.A., Primov R.E., Mad'yarova L.R. Opyt primeneniya mestnoi lekarstvennoi formy tsiklosporina A pri keratoplastike vysokogo riska. Meditsinskii vestnik Bashkortostana. 2014;9(2): 178–181.

3. Patent RF na izobretenie № 2210774/20.08.2003. Makarov P.V., Gundorova R.A., Slepova O.S., Vardanyan I.R. Sposob prognozirovaniya ottorzheniya rogovichnogo transplantata posle keratoplastiki po povodu ozhogovykh bel'm. Dostupno po: https://yandex.ru/patents/doc/RU2210774C2_20030820 [Ssylka aktivna na 18.06.2020].

4. Gundorova R.A., Iluridze S.L., Makarov P.V., Danilova D.Yu., Balayan T.G. Immunologicheskie kriterii prognoza keratoplastiki pri bel'makh razlichnoi etiologii. Kataraktal'naya i refraktsionnaya khirurgiya. 2011;11(2): 28–31.

5. Pleskova A.V., Khvatova A.V. Skvoznaya keratoplastika u detei v gruppe vysokogo riska: profilaktika ottorzheniya transplantata. Vestnik oftal'mologii. 2014;130(3): 17–20.

6. Yamaguchi T, Higa K, Tsubota K, Shimazaki J. Elevation of preoperative recipient aqueous cytokine levels in eyes with primary graft failure after corneal transplantation. Mol Vis. 2018;24: 613–620.

7. Neroev V.V., Balatskaya N.V., Chentsova E.V., Shamkhalova Kh.M. Mekhanizmy immunoregulyatsii i transplantatsionnyi immunitet pri peresadkakh rogovitsy. Meditsinskaya immunologiya. 2020;22(1): 61–76.

8. Böhringer D, Spierings E, Enczmann J, Böhringer S, Sundmacher R, Goulmy E, Reinhard T. Matching of the minor histocompatibility antigen HLA-A1/H-Y may improve prognosis in corneal transplantation. Transplantation. 2006;82(8): 1037–1041. doi: 10.1097/01.tp.0000235908.54766.44

9. Keino H, Horie S, Sugita S. Immune privilege and eye-derived T-regulatory cells. J Immunol Res. 2018: 1679197. doi:10.1155/2018/167919

10. Rizzo R, Campioni D, Stignani M, Melchiorri L, Bagnara GP, Bonsi L, et al. A functional role for soluble HLA-G antigens in immune modulation mediated by mesenchymal stromal cells. Cytotherapy. 2008;10(4): 364–375. doi: 10.1080/14653240802105299

11. Hviid TV, Christiansen OB. Linkage disequilibrium between human leukocyte antigen (HLA) class II and HLA-G-possible implications for human reproduction and autoimmune disease. Hum. Immunol. 2005;66(6): 688–699. doi: 10.1016/j.humimm.2005.03.003

12. Tonaeva Kh.D. Limbal'naya sotransplantatsiya v profilaktike ottorzheniya donorskikh rogovits pri keratoplastike vysokogo riska. Avtoref. diss. ... kand. med. nauk. M.; 2014.

13. Amouzegar A, Chauhan SK, Dana R. Alloimmunity and tolerance in corneal transplantation. J Immunol. 2016;196(10): 3983–3991. doi:10.4049/jimmunol.1600251

14. Patent RF na izobretenie № 2471195/27.12.2012. Slepova O.S., Mironkova E.A., Makarov P.V., Kugusheva A.E. Sposob opredeleniya pokazanii k immunosupressivnoi terapii posle skvoznoi keratoplastiki. Dostupno po: https://yandex.ru/patents/doc/RU2471195C1_20121227 [Ssylka aktivna na 24.06.2020].

15. Guilbert E, Laroche L, Borderie V. Le rejet d’allogreffe de cornée [Rejection of corneal allografts]. J Fr Ophthalmol. 2011;34(5): 331–348. doi: 10.1016/j.jfo.2011.02.001

16. Panda A, Vanathi M, Kumar A, Dash Y, Priya S. Corneal graft rejection. Surv Ophthalmol. 2007;52(4): 375–396. doi: 10.1016/j.survophthal.2007.04.008

17. Qazi Y, Hamrah P. Corneal allograft rejection: immunopathogenesis to therapeutics. J Clin Cell Immunol. 2013;2013(Suppl 9): 006. doi: 10.4172/2155-9899.S9-006

18. Koudouna E, Okumura N, Okazaki Y, Nakano S, Inoue R, Fullwood NJ, Hori J, Kinoshita S, Koizumi N. Immune cells on the corneal endothelium of an allogeneic corneal transplantation rabbit model. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(1): 242–251. doi: 10.1167/iovs.16-20019

19. Palomar APD, Montolío A, Cegoñino J, Dhanda SK, Lio CT, Bose T. The innate immune cell profile of the cornea predicts the onset of ocular surface inflammatory disorders. J Clin Med. 2019;8(12): 2110. doi: 10.3390/jcm8122110

20. Borderie VM, Lopez M, Vedie F, Laroche L. ABO antigen blood-group compatibility in corneal transplantation. Cornea. 1997;16(1): 1–6

21. Simon M, Fellner P, El-Shabrawi Y, Ardjomand N. Influence of donor storage time on corneal allograft survival. Ophthalmology. 2004;111(8): 1534–1538. doi: 10.1016/j.ophtha.2003.12.060

22. Hopkinson CL, Romano V, Kaye RA, Steger B, Stewart RM, Tsagkataki M, et al. National health service blood transplant ocular tissue advisory group and contributing ophthalmologists (OTAG Study 20). The influence of donor and recipient gender incompatibility on corneal transplant rejection and failure. Am J Transplant. 2017;17(1): 210–217. doi: 10.1111/ajt.13926

23. Di Zazzo A, Kheirkhah A, Abud TB, Goyal S, Dana R. Management of high-risk corneal transplantation. Surv Ophthalmol. 2016;62(6): 816–827. doi: 10.1016/j.survophthal.2016.12.010

24. Abudou M, Wu T, Evans JR, Chen X. Immunosuppressants for the prophylaxis of corneal graft rejection after penetrating keratoplasty. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(8): CD007603. doi: 10.1002/14651858.CD007603.pub2

25. Patent RF na izobretenie №2472160/ 10.01.2013. Slepova O.S., Mironkova E.A., Makarov P.V., Kugusheva A.E., Demkin V.V., Sadokhina T.S. Sposob prognozirovaniya bolezni transplantata posle skvoznoi keratoplastiki. Dostupno po: https://yandex.ru/patents/doc/RU2472160C1_20130110 [Ssylka aktivna na 27.06.2020].

26. Holland EJ. Management of limbal stem cell deficiency: a historical perspective, past, present, and future. Cornea. 2015;34(Suppl 10): S9-S15. doi: 10.1097/ICO.0000000000000534

27. Oganesyan O.G., Neroev V.V., Gundorova R.A., Smetanina M.A., Danilova D.Yu. Mikroinvazivnaya destsemetoplastika. Analiz predvaritel'nykh rezul'tatov pervykh 20 sluchaev. Oftal'mologiya. 2010;7(2): 20–25.

28. Malyugin B.E., Moroz Z.I., Borzenok S.A., Drozdov I.V., Aiba E.E., Pashtaev A.N. Pervyi opyt i klinicheskie rezul'taty zadnei avtomatizirovannoi posloinoi keratoplastiki (ZAPK) s ispol'zovaniem predvaritel'no vykroennykh konservirovannykh ul'tratonkikh rogovichnykh tranplantatov. Oftal'mokhirurgiya. 2013;3: 12–16.

29. Fuest M, Ang M, Htoon HM, Tan D, Mehta JS. Long-term visual outcomes comparing descemet stripping automated endothelial keratoplasty and penetrating keratoplasty. Am J Ophthalmol. 2017;182: 62–71. doi: 10.1016/j.ajo.2017.07.014

30. Anshu A, Price MO, Price FW Jr. Risk of corneal transplant rejection significantly reduced with descemet’s membrane endothelial keratoplasty. Ophthalmology. 2012;119(3): 536–540. doi: 10.1016/j.ophtha.2011.09.019.

31. Tabbara KF. Pharmacologic strategies in the prevention and treatment of corneal transplant rejection. Int Ophthalmol. 2008;28(3): 223–232. doi:10.1007/s10792-007-9100-7

32. Bhatti N, Qidwai U, Hussain M, Kazi A. Efficacy of topical bevacizumab in high-risk corneal transplant survival. Pak J Med Sci. 2013;29(2): 519–522. doi:10.12669/pjms.292.3089

33. Dinarello CA. Introduction to the interleukin-1 family of cytokines and receptors: Drivers of innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev. 2018;281(1): 5–7. doi: 10.1111/imr.12624

34. Nasonov E.L., Eliseev M.S. Rol' interleikina 1 v razvitii zabolevanii cheloveka. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya. 2016;54(1): 60–77.

35. Tahvildari M, Omoto M, Chen Y, Emami- Naeini P, Inomata T, Dohlman TH, Kaye AE, Chauhan SK, Dana R. In vivo expansion of regulatory T cells by lowdose Interleukin-2 treatment increases allograft survival in corneal transplantation. Transplantation. 2016;100(3): 525–532. doi: 10.1097/TP.0000000000001044

36. Kodati S, Chauhan SK, Chen Y, Emami- Naeini P, Omoto M, Dohlman TH, et al. Interleukin-6 neutralization prolongs corneal allograft survival. Curr Trends Immunol. 2018;19: 105–113.

37. Normanton M, Marti LC. Current data on IL-17 and Th17 cells and implications for graft versus host disease. Einstein (Sao Paulo). 2013;11(2): 237–246. doi: 10.1590/s1679-45082013000200019

38. Tatano Y, Shimizu T, Tomioka H. Unique macrophages different from M1/M2 macrophages inhibit T cell mitogenesis while upregulating Th17 polarization. Sci Rep. 2014;4: 4146. doi: 10.1038/srep04146

39. Süsal C, Opelz G. Posttransplant sCD30 as a biomarker to predict kidney graft outcome. Clin Chim Acta. 2012;413(17–18): 1350–1353. doi: 10.1016/j.cca.2011.10.003

40. Maier P, Heizmann U, Böhringer D, Kern Y, Reinhard T. Predicting the risk for corneal graft rejection by aqueous humor analysis. Mol Vis. 2011;17: 1016–1023.

41. Yoon CH, Choi SH, Lee HJ, Kang HJ, Kim MK. Predictive biomarkers for graft rejection in pig-tonon-human primate corneal xenotransplantation. Xenotransplantation. 2019;26(4): e12515. doi: 10.1111/xen.12515

42. Brandacher G, Margreiter R, Fuchs D. Implications of IFN-gamma-mediated tryptophan catabolism on solid organ transplantation. Curr Drug Metab. 2007;8(3): 273–282. doi: 10.2174/138920007780362536

43. Pastak M, Kleff V, Saban DR, Czugala M, Steuhl KP, Ergün S, et al. Gene therapy for modulation of T-cell-mediated immune response provoked by corneal transplantation. Hum Gene Ther. 2018;29(4): 467–479. doi: 10.1089/hum.2017.044