Офтальмохирургия. 2016; : 42-46
Актуальность медико-генетического консультирования при различных формах абиотрофии сетчатки
https://doi.org/10.25276/0235-4160-2016-2-42-46Аннотация
Цель. Ретроспективный анализ результатов медико-генетического консультирования пациентов с наследственной патологией сетчатки.
Материал и методы. Исследование основано на анализе результатов медико-генетического консультирования и молекулярно-генетических исследований образцов ДНК 82 пациентов: центральная абиотрофия сетчатки Штаргардта (n=37), абиотрофия сетчатки Франческетти (n=34), макулярная вителлиформная ювенильная дегенерация Беста (n=11). Для определения точной формы офтальмопатологии всем пациентам необходимо было пройти комплексное офтальмологическое клинико-функциональное обследование. Врачом-генетиком проводился генеалогический анализ родословных. Поиск мутаций при каждой клинической форме заболевания осуществлялся после верификации клинико-генетического варианта. Проводилось изучение кодирующих экзонов и фланкирующих интронных областей с помощью методов анализа полиморфизма длин амплифицированных фрагментов, рестрикционных фрагментов и прямого секвенирования.
Результаты. У пациентов с клиническим диагнозом центральной абиотрофии сетчатки Штаргардта искомые патогенные мутации были выявлены у пробандов в 46% случаев и у обоих направленных на анализ членов семей. В гене ELOVL4 мутации не обнаружены. В 46% случаев выявлено одна или несколько патогенных мутаций у пробандов с клиническим диагнозом абиотрофии сетчатки Франческетти. Диагноз вителлиформной ювенильной дегенерации Беста молекулярно генетически подтвержден 8 пациентам. Результаты медико-генетического консультирования пациентов с наследственной патологией сетчатки, а также членов их семей показали клинико-генетическое разнообразие и трудности диагностики этой группы заболеваний в РФ.
Выводы. Комплексное клинико-функциональное и молекулярно-генетическое обследование как ядерной семьи, так и родителей пробанда позволит увеличить процент выявления клинически не выраженного носительства патогенных мутаций. Выявление наиболее частых мутаций при различной наследственной офтальмопатологии у пациентов Российской Федерации позволит создать «отечественные ДНК-панели» для проведения молекулярно-генетических исследований, что увеличит доступность этих исследований населению, а также приведет к скорейшему внедрению в практическое здравоохранение скринирующих методов ДНК-диагностики.
Список литературы
1. Гинтер Е. К., Балановская Е. В., Букина А. М. и др. Наследственные болезни в популяциях человека. – М.: Медицина, 2002. – 303 с.
2. Хватова А.В., Арестова Н.Н., Кравцов К.Г. Современные тенденции изменения нозологической структуры слепоты и слабовидения у детей-инвалидов по зрению с детства // Российская педиатрическая офтальмология. – 2008. – № 1. – С. 13-16.
3. Хлебникова О.В., Дадали Е.Л. Наследственная патология органа зрения. – М.: Авторская академия, 2014. – 304 с.
4. Cioffi C.L., Dobri N., Freeman E.E. et al. Design, synthesis, and evaluation of nonretinoid retinol binding protein 4 antagonists for the potential treatment of atrophic age-related macular degeneration and Stargardt disease // J. Med. Chem. – 2014. – Vol. 57, № 18. – P. 7731-7757.
5. Katz M.S., Walsh E.K., Medow N.B. Vitelliform macular dystrophy // JAMA Ophthalmol. – 2014. – Vol. 132, № 9. – P. 1098.
6. Krill A.E., Deutman A. The various categories of juvenile macular degeneration // Trans. Am. Ophthal. Soc. – 1972. – Vol. 70. – P. 220-245.
7. Molday L.L., Rabin A.R., Molday R.S. ABCR expression in foveal cone photoreceptors and its role in Stargardt macular dystrophy // Nature genetics. – 2000. – Vol. 25. – P. 257-259.
8. Noble K.G., Carr R.E. Stargardt’s disease and fundus flavimaculates // Arch. Ophthalmol. – 1979. – Vol. 97. – P. 1281-1285.
9. Parodi M.B., Iacono P., Campa C. et al. Fundus autofluorescence patterns in Best vitelliform macular dystrophy // Am. J. Ophthalmol. – 2014. – Vol. 158, № 5. – P. 1086-1092.
10. Rivera A., White K., Stohr H. et al. A comprehensive survey of sequence variation in the ABCA4 (ABCR) gene in Stargardt disease and age-related macular degeneration // Am. J. Hum. Genet. – 2000. – Vol. 67. – P. 800-813.
11. Rozet J.M., Gerber S., Souied E. et al. Spectrum of ABCR gene mutations in autosomal recessive macular dystrophies // Eur. J. Hum. Genet. – 1998. – Vol. 6. – P. 291-295.
12. Ryan S.J., Schachat A.P., Wilkinson C.P. et al. Retina. – 5th Edition. – Elsevier Health Sciences, 2012. – 2564 p.
13. Sabirzhanova I., Lopes P.M., Rapino D. et al. Rescuing Trafficking Mutants of the ATP-binding Cassette Protein, ABCA4, with Small Molecule Correctors as aTreatment for Stargardt Eye Disease // J. Biol. Chem. – 2015. – Vol. 290, № 32. – P. 19743-19755.
14. Testa F., Melillo P., Di Iorio V., Orrico A., Attanasio M., Rossi S., Simonelli F. Macular function and morphologic features in juvenile stargardt disease: longitudinal study // Ophthalmology. – 2014. – Vol. 121, № 12. – P. 2399-2405.
15. Trapani I., Toriello E., de Simone S. et al. Improved dual AAV vectors with reduced expression of truncated proteins are safe and effective in the retina of a mouse model of Stargardt disease // Hum. Mol. Genet. – 2015. – Vol. 24, № 23. – P. 6811-6825.
16. Westeneng-van Haaften S.C., Boon C.J.F., Cremers F.P.M. et al. Clinical and Genetic Characteristics of Late-onset Stargardt’s Disease // Ophthalmology. – 2012. – Vol. 119, № 6. – P. 1199-1210.
Fyodorov Journal of Ophthalmic Surgery. 2016; : 42-46
The relevance of genetic counseling in various forms of hereditary retinal dystrophies
https://doi.org/10.25276/0235-4160-2016-2-42-46Abstract
Purpose. Retrospective genetic counseling analysis of patients with hereditary retinal diseases.
Material and methods. The study is based on an analysis of genetic counseling and molecular genetic studies of DNA samples of 82 patients: Stargardt disease (n=37), Fundus Flavimaculatus (n=34), Best vitelliform macular dystrophy (n=11). All patients had a comprehensive ophthalmologic clinical and functional examination. Geneticist physician conducted a genealogical analysis. Search for mutations at each clinical form of the disease was carried out after a verification of clinical and genetic disease forms. The exons and flanking intronic regions were studied using methods of analysis of amplified fragment length polymorphism, restriction fragments and direct sequencing.
Results. The searched pathogenic mutations were identified in pro-bands in 46% of cases in patients with a clinical diagnosis of Stargardt disease and in both of family members aimed at analyzing. Mutations were not detected in the ELOVL4 gene. One
or more pathogenic mutations in probands with Fundus Flavimaculatus were revealed in 46% of cases. Diagnosis of Best vitelliform macular dystrophy was molecular genetically confirmed in 8 patients. The results of genetic counseling of patients with hereditary diseases of the retina, as well as members of their
families showed a clinical and genetic diversity and difficulties in the diagnosis of this group of diseases in Russia.
Conclusion. Complex clinical, functional and molecular genetic testing all members of proband’s family allows to increase the rate of detection in carriers of pathogenic mutations without any clinical appearance of the disease. Identification of the most frequent mutations in different genetic ophthalmic pathology in patients of the Russian Federation allows to create the «DNA panel» for genetic studies, which increase an availability of such studies for the population, as well as lead to a speedy implementation of screening methods of DNA diagnosis i n the practical healthcare.
References
1. Ginter E. K., Balanovskaya E. V., Bukina A. M. i dr. Nasledstvennye bolezni v populyatsiyakh cheloveka. – M.: Meditsina, 2002. – 303 s.
2. Khvatova A.V., Arestova N.N., Kravtsov K.G. Sovremennye tendentsii izmeneniya nozologicheskoi struktury slepoty i slabovideniya u detei-invalidov po zreniyu s detstva // Rossiiskaya pediatricheskaya oftal'mologiya. – 2008. – № 1. – S. 13-16.
3. Khlebnikova O.V., Dadali E.L. Nasledstvennaya patologiya organa zreniya. – M.: Avtorskaya akademiya, 2014. – 304 s.
4. Cioffi C.L., Dobri N., Freeman E.E. et al. Design, synthesis, and evaluation of nonretinoid retinol binding protein 4 antagonists for the potential treatment of atrophic age-related macular degeneration and Stargardt disease // J. Med. Chem. – 2014. – Vol. 57, № 18. – P. 7731-7757.
5. Katz M.S., Walsh E.K., Medow N.B. Vitelliform macular dystrophy // JAMA Ophthalmol. – 2014. – Vol. 132, № 9. – P. 1098.
6. Krill A.E., Deutman A. The various categories of juvenile macular degeneration // Trans. Am. Ophthal. Soc. – 1972. – Vol. 70. – P. 220-245.
7. Molday L.L., Rabin A.R., Molday R.S. ABCR expression in foveal cone photoreceptors and its role in Stargardt macular dystrophy // Nature genetics. – 2000. – Vol. 25. – P. 257-259.
8. Noble K.G., Carr R.E. Stargardt’s disease and fundus flavimaculates // Arch. Ophthalmol. – 1979. – Vol. 97. – P. 1281-1285.
9. Parodi M.B., Iacono P., Campa C. et al. Fundus autofluorescence patterns in Best vitelliform macular dystrophy // Am. J. Ophthalmol. – 2014. – Vol. 158, № 5. – P. 1086-1092.
10. Rivera A., White K., Stohr H. et al. A comprehensive survey of sequence variation in the ABCA4 (ABCR) gene in Stargardt disease and age-related macular degeneration // Am. J. Hum. Genet. – 2000. – Vol. 67. – P. 800-813.
11. Rozet J.M., Gerber S., Souied E. et al. Spectrum of ABCR gene mutations in autosomal recessive macular dystrophies // Eur. J. Hum. Genet. – 1998. – Vol. 6. – P. 291-295.
12. Ryan S.J., Schachat A.P., Wilkinson C.P. et al. Retina. – 5th Edition. – Elsevier Health Sciences, 2012. – 2564 p.
13. Sabirzhanova I., Lopes P.M., Rapino D. et al. Rescuing Trafficking Mutants of the ATP-binding Cassette Protein, ABCA4, with Small Molecule Correctors as aTreatment for Stargardt Eye Disease // J. Biol. Chem. – 2015. – Vol. 290, № 32. – P. 19743-19755.
14. Testa F., Melillo P., Di Iorio V., Orrico A., Attanasio M., Rossi S., Simonelli F. Macular function and morphologic features in juvenile stargardt disease: longitudinal study // Ophthalmology. – 2014. – Vol. 121, № 12. – P. 2399-2405.
15. Trapani I., Toriello E., de Simone S. et al. Improved dual AAV vectors with reduced expression of truncated proteins are safe and effective in the retina of a mouse model of Stargardt disease // Hum. Mol. Genet. – 2015. – Vol. 24, № 23. – P. 6811-6825.
16. Westeneng-van Haaften S.C., Boon C.J.F., Cremers F.P.M. et al. Clinical and Genetic Characteristics of Late-onset Stargardt’s Disease // Ophthalmology. – 2012. – Vol. 119, № 6. – P. 1199-1210.
