Журналов:     Статей:        

Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2020; 97: 458-467

Роль микробиоты в регуляции гомеостаза организма человека при инфекции

Бухарин Олег Валерьевич, Перунова Наталья Борисовна

https://doi.org/10.36233/0372-9311-2020-97-5-8

Аннотация

В обзоре рассмотрены регуляторные возможности микробиоты человека для сохранения его здоровья. Проблема не нова, но она расширилась с включением новых «находок» со времен И.И. Мечникова — убежденного сторонника полезной (защитной) функции нормофлоры.

Изучение интеграции метаболизма человека и населяющих его микробов выявило участие микробных метаболитов — сигнальных молекул — в обеспечении гомеостаза хозяина. Особое внимание уделяется продуктам метаболизма — ароматическим аминокислотам как регуляторам физиологических функций человека и микробов. Сигнальные молекулы регулируют микробный «кворум», иммунную систему (ее клеточные и гуморальные звенья). Не обойдены вниманием опиаты, гормональные пептиды, в частности, натрийуретический гормон, гипоталамические нонапептиды (окситоцин и вазопрессин), оказывающие как прямое антимикробное, так и опосредованное действие в организме хозяина.

Интерес исследователи проявляют и к продуктам жировой ткани — адипокинам, в частности, лептину, который оказался многоцелевым регулятором, проявляя при этом провоспалительный характер.

К разряду сигнальных молекул отнесены и цитокины, взаимодействующие с грампозитивными бактериями, что активно обсуждается в литературе.

При оценке представленного материала на различных моделях инфекций просматривается общая зако-номерность: в условиях симбиоза формируется единая регуляторная среда, в которой отмечается много-образие связей от непосредственных (прямых) взаимодействий (разрушение сигнальных молекул, индукция физиологических функций за счет наличия сходных рецепторов к лигандам и, наконец, модификация сигнальных молекул — расширение спектра действия) до косвенных воздействий, опосредованных активацией и регуляцией системы иммунитета через цитокиновую сеть и систему адипокинов. Вероятно, сочетание этого многообразия механизмов интеграции в единой регуляторной среде (микроорганизм-хозяин) и приводит к формированию гомеостаза, те. динамическому равновесию сигнальных систем микробиоты и человека в условиях ассоциативного симбиоза, где инфекция — его модельная система.

В эту концепцию хорошо вписывается разработанный нами метод межмикробного распознавания «свойчужой» в паре доминант-ассоциант и описанный треугольник: микробиота-гипоталамо-гипофизарная нейросекреция-окситоцин, органично составляющий «кишечно-мозговую ось».

Список литературы

1. Zheng X., Xie G., Zhao A., Zhao L., Yao C., Chiu N.H., et al. The footprints of gut microbial-mammalian cometabolism. J. Proteome Res. 2011; 10(12): 5512-22. https://doi.org/10.1021/pr2007945

2. Le Gall G., Noor S.O., Ridgway K. Metabolomics of fecal extracts detects altered metabolic activity of gut microbiota in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome. J. Proteome Res. 2011; 10(9): 4208-18. https://doi.org/10.1021/pr2003598

3. Beloborodova N.V, Olenin A.Y., Fedotcheva N.I., Shubina V, Teplova V.V. Effect of phenolic acids originating from microbes on mitochondria and neutrophils. Crit. Care. 2012; 16(Suppl. 3): 26.

4. Matsumoto M., Kibe R., Ooga T., Aiba Y, Kurihara S., Sawaki E., et al. Impact of intestinal microbiota on intestinal luminal metabolome. Sci. Re: 2012; 2: 233. https://doi.org/10.1038/srep00233

5. Белобородова Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях. Общая реаниматология. 2012; 8(4): 42-54.

6. Hooi D.S., Bycroft B.W., Chhabra S.R., Williams P., Pritchard D.I. Differential immune modulatory activity of Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing signal molecules. Infect. Immun. 2004; 72(11): 6463-70. https://doi.org/10.1128/iai.72.11.6463-6470.2004

7. Pritchard D.I. Immune modulation by Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing signal molecules. Int. J. Med. Microbiol. 2006; 296(2-3): 111-6. https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2006.01.037

8. Wu L., Holbrook C., Zaborina O., Ploplys E., Rocha F., Pel¬ham D., et al. Pseudomonas aeruginosa expresses a lethal virulence determinant, the PA-I lectin/adhesin, in the intestinal tract of a stressed host: the role of epithelia cell contact and mole¬cules of the quorum sensing signaling system. Ann. Surg. 2003; 238(5): 754-64. https://doi.org/10.1097/01.sla.0000094551.88143.f8

9. Zaborina O., Lepine F., Xiao G., Valuckaite V, Chen Y, Li T., et al. Dynorphin activates quorum sensing quinolone signaling in Pseudomonas aeruginosa. PLoS Pathog. 2007; 3(3): 1-15. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.0030035

10. Lesouhaitier O., Veron W., Chapalain A., Madi A., Blier A.S., Dagorn A., et al. Gram-negative bacterial sensors for eukaryotic signal molecules. Sensors (Basel). 2009; 9(9): 6967-90. https://doi.org/10.3390/s90906967

11. Bader M.W., Sanowar S., Daley M.E., Schneider A.R., Cho U., Xu W., et al. Recognition ofantimicrobial peptides by a bacterialsensor kinase. Cell. 2005; 122(3): 461-72. https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.05.030

12. Vila G., Resl M., Stelzeneder D., Struck J., Maier C., Riedl M., et al. Plasma NT-proBNP increases in response to LPS administration in healthy men. J. Appl. Physiol. (1985). 2008; (105): 1741-5. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.90442.2008

13. Veron W., Lesouhaitier O., Pennanec X., Rehel K., Leroux P., Orange N., et al. Natriuretic peptides affect Pseudomonas aeru-ginosa and specifically modify lipopolysaccharide biosynthesis. FEBS J. 2007; 274(22): 5852-64. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2007.06109.x

14. Veron W., Orange N., Feuilloley M.G., Lesouhaitier O. Natri-uretic peptides modify Pseudomonas fluorescens cytotoxicity by regulating cyclic nucleotides and modifying LPS structure. BMC Microbiol. 2008; 8: 114. https://doi.org/10.1186/1471-2180-8-114

15. Стадников А.А., Бухарин О.В. Гипоталамическая нейросекреция и структурно-функциональный гомеостаз прои эукариот. Оренбург; 2012.

16. Стадников А.А. Роль гипоталамических нейропептидов во взаимодействии прои эукариот (структурно-функциональные аспекты). Екатеринбург; 2001.

17. Чернова О.Л. Антилизоцимная активность стафилококков, выделенных при бактерионосительстве: автореф. дисс. ... канд. биол. наук. Челябинск; 1989. 17 с.

18. Кириллов Д.А. Лекарственная регуляция персистентных свойств микроорганизмов: автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Оренбург; 2004. 22 с.

19. Бухарин О.В., Стадников А.А., Перунова Н.Б. Роль окситоцина и микробиоты в регуляции взаимодействий прои эукариот при инфекции. Екатеринбург; 2018.

20. Widmaier U., Shah P.R., Lee G. Interactions between oxytocin, glucagon and streptozotocin induced diabetic rats. Regul. Pept. 1991; 34(3): 235-49. https://doi.org/10.1016/0167-0115(91)90182-g

21. Бухарин О.В., Курлаев П.П., Перунова Н.Б., Скоробогатых Ю.И. Экспериментальное изучение комбинации ципрофлоксацина с окситоцином на образование биоплёнок условно-патогенными бактериями. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2010; (6): 3-7.

22. Костюченко А.Л., Филин В.И. Неотложная панкреатология. СПб.: Деан; 2000.

23. Демидов В.М., Демидов С.М. Перспективы интрабурсального применения даларгина и сандостатина при лапароскопических вмешательствах у больных с панкреонекрозами. Анналы хирургической гепатологии. 2002; 7(1): 200.

24. Наточин Ю.В., Голосова Д.Р., Шахматова Е.И. Новая функциональная роль окситоцина участие в осморегуляции. Доклады Академии наук. 2018; 479(6): 712-5. https://doi.org/10.7868/S0869565218120228

25. Greenberg A.S., Obin M.S. Obesity and the role of adipose tis-sue in inflammation and metabolism. Am. J. Clin. Nutr 2006; 83(2): 461-5. https://doi.org/10.1093/ajcn/83.2.461s

26. Toussirot E., Streit G., Wendling D. The contribution of adipose tissue and adipokines to inflammation in joint diseases. Curr Med. Chem. 2007; 14(10): 1095-100. https://doi.org/10.2174/092986707780362826

27. El Homsi M., Ducroc R., Claustre J. et al. Leptin modulates the expression of secreted and membrane-associated mucins in colonic epithelial cells by targeting PKC, PI3K, and MAPK path-ways. Am J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007; 293(1): G365-73. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00091.2007

28. Jenkins N.L., Turner J.L., Dritz S.S., Durham S.K., Minton J.E. Changes in circulating insulinlike growth factor-I, insulinlike growth factor binding proteins, and leptin in weaned pigs in-fected with Salmonella enterica serovar Typhimurium. Domest. Anim. Endocrinol. 2004; 26(1): 49-60. https://doi.org/10.1016/j.domaniend.2003.09.001

29. Mykoniatis A., Anton M., Wilk M., Wang C.C., Ungsunan L., Bluher S., et al. Leptin mediates Clostridium difficile toxin A-induced enteritis in mice. Gastroenterology. 2003; 124(3): 683-91. https://doi.org/10.1053/gast.2003.50101

30. Chen Y.T., Tsai S.H., Sheu S.Y. et al. Ghrelin improves LPS-induced gastrointestinal motility disturbances: roles of NO and prostaglandin E2. Shock. 2010; (33): 205-212.

31. Waseem T., Duxbury M., Ito H., Tsai L.H. Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in LPS-stimulated macrophages through distinct sig-naling pathways. Surgery. 2008; 33(2): 205-12. https://doi.org/10.1097/shk.0b013e3181ae841b

32. Lambert G. Stress-induced gastrointestinal barrier dysfunction and its inflammatory effects. J. Anim. Sci. 2009; 87(14 Suppl.): E101-8. https://doi.org/10.2527/jas.2008-1339

33. Zav'yalov V, Chernovskaya T.V., Navolotskaya E.V., Karlyshev A.V., MacIntyre S., Vasiliev A.M., et al. Specific high af-finity binding of human interleukin 1 beta by Caf1A usher pro-tein of Yersinia pestis. FEBS Lett. 1995; 371(1): 65-8. https://doi.org/10.1016/0014-5793(95)00878-d

34. Wu L., Holbrook C., Zaborina O., Ploplys E., Rocha F., Pelham D., et al. Pseudomonas aeruginosa expresses a lethal virulence determinant, the PA-I lectin/adhesin, in the intestinal tract of a stressed host: the role of epithelia cell contact and molecules of the quorum sensing signaling system. Ann. Surg. 2003; 238(5): 754-64. https://doi.org/10.1097/01.sla.0000094551.88143.f8

35. Романова Ю.М., Алексеева Н.В., Степанова Т.В., Разумихин М.В., Томова А.С., Шилов И.А. и др. Влияние фактора некроза опухоли на размножение вегетативных и некультивируемых форм сальмонелл. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2002; (4): 20-5.

36. Kanangat S., Meduri Gu., Tolley E.F., Patterson D.R., Meduri C.U., Pak C., et al. Effects of cytokines and endotoxin on the intracellular growth of bacteria. Infect. Immun. 1999; 67(6): 2834-40. https://doi.org/10.1128/iai.67.6.2834-2840.1999

37. Wilson M., Seymour R., Henderson B. Bacterial perturbation of cytokine networks. Infect. Immun. 1998; 66(6): 2401-9. https://doi.org/10.1128/iai.66.6.2401-2409.1998

38. Potempa J., Pike R.N. Corruption of innate immunity by bacterial proteases. J. Innate. Immun. 2009; 1(2): 70-87. https://doi.org/10.1159/000181144

39. Sheets S.M., Robles-Price A.G., McKenzie R.M., Casiano C.A., Fletcher H.M., et al. Gingipain-dependent interactions with the host are important for survival of Porphyromonas gingivalis. Front. Biosci. 2008; 13: 3215-38. https://doi.org/10.2741/2922

40. Leidal K.G., Munson K.L., Johnson M.C., Denning G.M. Metalloproteases from Pseudomonas aeruginosa degrade hyman RANTES, MCP-1, and ENA-78. J. Interferon. Cytokine. Res. 2003; 23(6): 307-18. https://doi.org/10.1089/107999003766628151

41. Tateda K., Ishii Y, Horikawa M., Matsumoto T., Miyairi S., Pechere J.C., et al. The Pseudomonas aeruginosa autoinducer N-3-oxododecanoyl homoserine lactone accelerates apoptosis in macrophages and neutrophils. Infect. Immun. 2003; 71(10): 5785-93. https://doi.org/10.1128/iai.71.10.5785-5793.2003

42. Telford G., Wheeler D., Williams P., Tomkins P.T., Appleby P., Sewell H., et al. The Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing signal molecule N-(3-oxododecanoyl)-L-homoserine lactone has immunomodulatory activity. Infect. Immun. 1998; 66(1): 36-42. https://doi.org/10.1128/iai.66.L36-42.1998

43. Boontham P., Robins A., Chandran P., Pritchard D., Camara M., Williams P., et al. Significant immunomodulatory effects of Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing signal molecules: possible link in human sepsis. Clin. Sci. (Lond.) 2008; 115(11): 343-51. https://doi.org/10.1042/cs20080018

44. Stoltz D.A., Ozer E.A., Ng C.J., Yu J.M., Reddy S.T., Lusis A.J., et al. Paraoxonase-2 deficiency enhances Pseudomonas aeruginosa quorum sensing in murine tracheal epithelia. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2007; 292(4): L852-60. https://doi.org/10.1152/ajplung.00370.2006

45. Bar-Rogovsky H., Hugenmatter A., Tawfik D.S. The evolution-ary origins of detoxifying enzymes: the mammalian serum paraoxonases (PONs) relate to bacterial homoserine lactonases. J. Biol. Chem. 2013; 288(33): 23914-27. https://doi.org/10.1074/jbc.m112.427922

46. Бухарин О.В., Перунова Н.Б. Микросимбиоценоз. Екатеринбург; 2014.

47. Евдокименко А.Ю., Досадина Э.Э., Эль Регистан Г.И., Белов А.А. Влияние алкилоксибензолов на ферментативную активность некоторых гидролаз при различных условиях. Успехи в химии и химической технологии. 2016; 30(9): 10-2.

48. Gordon J.I. Honor thy gut symbionts redux. Science. 2012; 336(6086): 1251-3. https://doi.org/10.1126/science.1224686

49. Бухарин О.В. Адаптивные стратегии взаимодействия возбудителя и хозяина при инфекции. Вестник Российской академии наук. 2018; 88(7): 637-43. https://doi.org/10.31857/S086958730000087-3

50. Тарасенко В.С., Фадеев С.Б., Бухарин О.В. Хирургическая инфекция мягких тканей (клинико-микробиологический аспект). Екатеринбург; 2015.

51. Poutahidis T., Kearney S.M., Levkovich T., Qi P., Varian B.J., Lakritz J.R., et al. Microbial symbionts accelerate wound healing via the neuropeptide hormone oxytocin. PLoS One. 2013; 8(10): e78898. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078898

52. Poutahidis T., Springer A., Levkovich T., Qi P., Varian B.J., Lakritz J.R., et al. Probiotic microbes sustain youthful serum testosterone levels and testicular size in aging mice. PLoS One. 2014; 9(1): e84877. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084877

53. Poutahidis T., Kleinewietfeld M., Smillie C., Levkovich T., Perrotta A., Bhela S., et al. Microbial reprogramming inhibits Western diet-associated obesity. PLoS One. 2013; 8(7): e68596. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0068596

54. Lopez-Larrea C., eds. Self and Nonself. New York: Springer; 2012.

55. Wenren L.M., Sullivan N.L., Cardarelli L., Septer A.N., Gibbs K.A. Two independent pathways for self-recognition in proteus mirabilis are linked by type VI-dependent export. mBio. 2013; 4(4): e00374-13. https://doi.org/10.1128/mbio.00374-13

56. Shank A.E., Kolter R. New developments in microbial inter-species signaling. Curr Opin. Microbiol. 2009; 12(2): 205-14. https://doi.org/10.1016/j.mib.2009.01.003

Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 2020; 97: 458-467

The role of microbiota in the regulation of homeostasis in the human body during infection

Bukharin Oleg V., Perunova Natalia B.

https://doi.org/10.36233/0372-9311-2020-97-5-8

Abstract

The review considers the regulatory capabilities of the human microbiota to preserve human health. The problem is not new, but it has expanded with the inclusion of new “findings” since the time of I.I. Mechnikov, a staunch supporter of the useful (protective) function of the normal flora.

The study of the integration of human metabolism and microbes inhabiting human body revealed the participation of microbial metabolites — “signaling molecules” — in providing the homeostasis of the host. Particular attention 

is paid to the metabolic products aromatic amino acids as regulators of the physiological functions of humans and microbes. “Signal” molecules regulate the microbial “quorum”, the immune system (its cellular and humoral components). Opiates, hormonal peptides, in particular, natriuretic hormone, hypothalamic nonapeptides (oxytocin and vasopressin), which have both a direct antimicrobial and an indirect effect in the host's body, are not ignored. Researchers are also showing interest in the products of adipose tissue — “adipokines” (in particular, leptin), which turned out to be a multipurpose regulator showing a pro-inflammatory nature.

The category of “signaling” molecules also includes cytokines that interact with gram-positive bacteria, which is actively discussed in the literature.

In the evaluation of the material presented on various models of infections, a general pattern is observed: under the conditions of symbiosis, a “single regulatory environment” is formed, in which a variety of connections from immediate (direct) interactions are noted, i.e. the destruction of “signaling” molecules, induction of physiological functions due to the presence of similar receptors with ligands and, finally, modification of “signaling” molecules, i.e. expansion of the spectrum of action. The combination of this variety of integration mechanisms in this “single regulatory environment” (microorganism-host) probably leads to the formation of homeostasis, i.e. dynamic balance of the “signaling” systems of the microbiota and humans in the conditions of associative symbiosis, where an infection is its model system.

This concept fits well our method of intermicrobial recognition of friend-foe in the dominant-associate pair and the described triangle: microbiota-hypothalamic-pituitary neurosecretion-oxytocin, organically constituting the gut-brain axis.

References

1. Zheng X., Xie G., Zhao A., Zhao L., Yao C., Chiu N.H., et al. The footprints of gut microbial-mammalian cometabolism. J. Proteome Res. 2011; 10(12): 5512-22. https://doi.org/10.1021/pr2007945

2. Le Gall G., Noor S.O., Ridgway K. Metabolomics of fecal extracts detects altered metabolic activity of gut microbiota in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome. J. Proteome Res. 2011; 10(9): 4208-18. https://doi.org/10.1021/pr2003598

3. Beloborodova N.V, Olenin A.Y., Fedotcheva N.I., Shubina V, Teplova V.V. Effect of phenolic acids originating from microbes on mitochondria and neutrophils. Crit. Care. 2012; 16(Suppl. 3): 26.

4. Matsumoto M., Kibe R., Ooga T., Aiba Y, Kurihara S., Sawaki E., et al. Impact of intestinal microbiota on intestinal luminal metabolome. Sci. Re: 2012; 2: 233. https://doi.org/10.1038/srep00233

5. Beloborodova N.V. Integratsiya metabolizma cheloveka i ego mikrobioma pri kriticheskikh sostoyaniyakh. Obshchaya reanimatologiya. 2012; 8(4): 42-54.

6. Hooi D.S., Bycroft B.W., Chhabra S.R., Williams P., Pritchard D.I. Differential immune modulatory activity of Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing signal molecules. Infect. Immun. 2004; 72(11): 6463-70. https://doi.org/10.1128/iai.72.11.6463-6470.2004

7. Pritchard D.I. Immune modulation by Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing signal molecules. Int. J. Med. Microbiol. 2006; 296(2-3): 111-6. https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2006.01.037

8. Wu L., Holbrook C., Zaborina O., Ploplys E., Rocha F., Pel¬ham D., et al. Pseudomonas aeruginosa expresses a lethal virulence determinant, the PA-I lectin/adhesin, in the intestinal tract of a stressed host: the role of epithelia cell contact and mole¬cules of the quorum sensing signaling system. Ann. Surg. 2003; 238(5): 754-64. https://doi.org/10.1097/01.sla.0000094551.88143.f8

9. Zaborina O., Lepine F., Xiao G., Valuckaite V, Chen Y, Li T., et al. Dynorphin activates quorum sensing quinolone signaling in Pseudomonas aeruginosa. PLoS Pathog. 2007; 3(3): 1-15. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.0030035

10. Lesouhaitier O., Veron W., Chapalain A., Madi A., Blier A.S., Dagorn A., et al. Gram-negative bacterial sensors for eukaryotic signal molecules. Sensors (Basel). 2009; 9(9): 6967-90. https://doi.org/10.3390/s90906967

11. Bader M.W., Sanowar S., Daley M.E., Schneider A.R., Cho U., Xu W., et al. Recognition ofantimicrobial peptides by a bacterialsensor kinase. Cell. 2005; 122(3): 461-72. https://doi.org/10.1016/j.cell.2005.05.030

12. Vila G., Resl M., Stelzeneder D., Struck J., Maier C., Riedl M., et al. Plasma NT-proBNP increases in response to LPS administration in healthy men. J. Appl. Physiol. (1985). 2008; (105): 1741-5. https://doi.org/10.1152/japplphysiol.90442.2008

13. Veron W., Lesouhaitier O., Pennanec X., Rehel K., Leroux P., Orange N., et al. Natriuretic peptides affect Pseudomonas aeru-ginosa and specifically modify lipopolysaccharide biosynthesis. FEBS J. 2007; 274(22): 5852-64. https://doi.org/10.1111/j.1742-4658.2007.06109.x

14. Veron W., Orange N., Feuilloley M.G., Lesouhaitier O. Natri-uretic peptides modify Pseudomonas fluorescens cytotoxicity by regulating cyclic nucleotides and modifying LPS structure. BMC Microbiol. 2008; 8: 114. https://doi.org/10.1186/1471-2180-8-114

15. Stadnikov A.A., Bukharin O.V. Gipotalamicheskaya neirosekretsiya i strukturno-funktsional'nyi gomeostaz proi eukariot. Orenburg; 2012.

16. Stadnikov A.A. Rol' gipotalamicheskikh neiropeptidov vo vzaimodeistvii proi eukariot (strukturno-funktsional'nye aspekty). Ekaterinburg; 2001.

17. Chernova O.L. Antilizotsimnaya aktivnost' stafilokokkov, vydelennykh pri bakterionositel'stve: avtoref. diss. ... kand. biol. nauk. Chelyabinsk; 1989. 17 s.

18. Kirillov D.A. Lekarstvennaya regulyatsiya persistentnykh svoistv mikroorganizmov: avtoref. diss. ... kand. med. nauk. Orenburg; 2004. 22 s.

19. Bukharin O.V., Stadnikov A.A., Perunova N.B. Rol' oksitotsina i mikrobioty v regulyatsii vzaimodeistvii proi eukariot pri infektsii. Ekaterinburg; 2018.

20. Widmaier U., Shah P.R., Lee G. Interactions between oxytocin, glucagon and streptozotocin induced diabetic rats. Regul. Pept. 1991; 34(3): 235-49. https://doi.org/10.1016/0167-0115(91)90182-g

21. Bukharin O.V., Kurlaev P.P., Perunova N.B., Skorobogatykh Yu.I. Eksperimental'noe izuchenie kombinatsii tsiprofloksatsina s oksitotsinom na obrazovanie bioplenok uslovno-patogennymi bakteriyami. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2010; (6): 3-7.

22. Kostyuchenko A.L., Filin V.I. Neotlozhnaya pankreatologiya. SPb.: Dean; 2000.

23. Demidov V.M., Demidov S.M. Perspektivy intrabursal'nogo primeneniya dalargina i sandostatina pri laparoskopicheskikh vmeshatel'stvakh u bol'nykh s pankreonekrozami. Annaly khirurgicheskoi gepatologii. 2002; 7(1): 200.

24. Natochin Yu.V., Golosova D.R., Shakhmatova E.I. Novaya funktsional'naya rol' oksitotsina uchastie v osmoregulyatsii. Doklady Akademii nauk. 2018; 479(6): 712-5. https://doi.org/10.7868/S0869565218120228

25. Greenberg A.S., Obin M.S. Obesity and the role of adipose tis-sue in inflammation and metabolism. Am. J. Clin. Nutr 2006; 83(2): 461-5. https://doi.org/10.1093/ajcn/83.2.461s

26. Toussirot E., Streit G., Wendling D. The contribution of adipose tissue and adipokines to inflammation in joint diseases. Curr Med. Chem. 2007; 14(10): 1095-100. https://doi.org/10.2174/092986707780362826

27. El Homsi M., Ducroc R., Claustre J. et al. Leptin modulates the expression of secreted and membrane-associated mucins in colonic epithelial cells by targeting PKC, PI3K, and MAPK path-ways. Am J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007; 293(1): G365-73. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00091.2007

28. Jenkins N.L., Turner J.L., Dritz S.S., Durham S.K., Minton J.E. Changes in circulating insulinlike growth factor-I, insulinlike growth factor binding proteins, and leptin in weaned pigs in-fected with Salmonella enterica serovar Typhimurium. Domest. Anim. Endocrinol. 2004; 26(1): 49-60. https://doi.org/10.1016/j.domaniend.2003.09.001

29. Mykoniatis A., Anton M., Wilk M., Wang C.C., Ungsunan L., Bluher S., et al. Leptin mediates Clostridium difficile toxin A-induced enteritis in mice. Gastroenterology. 2003; 124(3): 683-91. https://doi.org/10.1053/gast.2003.50101

30. Chen Y.T., Tsai S.H., Sheu S.Y. et al. Ghrelin improves LPS-induced gastrointestinal motility disturbances: roles of NO and prostaglandin E2. Shock. 2010; (33): 205-212.

31. Waseem T., Duxbury M., Ito H., Tsai L.H. Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in LPS-stimulated macrophages through distinct sig-naling pathways. Surgery. 2008; 33(2): 205-12. https://doi.org/10.1097/shk.0b013e3181ae841b

32. Lambert G. Stress-induced gastrointestinal barrier dysfunction and its inflammatory effects. J. Anim. Sci. 2009; 87(14 Suppl.): E101-8. https://doi.org/10.2527/jas.2008-1339

33. Zav'yalov V, Chernovskaya T.V., Navolotskaya E.V., Karlyshev A.V., MacIntyre S., Vasiliev A.M., et al. Specific high af-finity binding of human interleukin 1 beta by Caf1A usher pro-tein of Yersinia pestis. FEBS Lett. 1995; 371(1): 65-8. https://doi.org/10.1016/0014-5793(95)00878-d

34. Wu L., Holbrook C., Zaborina O., Ploplys E., Rocha F., Pelham D., et al. Pseudomonas aeruginosa expresses a lethal virulence determinant, the PA-I lectin/adhesin, in the intestinal tract of a stressed host: the role of epithelia cell contact and molecules of the quorum sensing signaling system. Ann. Surg. 2003; 238(5): 754-64. https://doi.org/10.1097/01.sla.0000094551.88143.f8

35. Romanova Yu.M., Alekseeva N.V., Stepanova T.V., Razumikhin M.V., Tomova A.S., Shilov I.A. i dr. Vliyanie faktora nekroza opukholi na razmnozhenie vegetativnykh i nekul'tiviruemykh form sal'monell. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2002; (4): 20-5.

36. Kanangat S., Meduri Gu., Tolley E.F., Patterson D.R., Meduri C.U., Pak C., et al. Effects of cytokines and endotoxin on the intracellular growth of bacteria. Infect. Immun. 1999; 67(6): 2834-40. https://doi.org/10.1128/iai.67.6.2834-2840.1999

37. Wilson M., Seymour R., Henderson B. Bacterial perturbation of cytokine networks. Infect. Immun. 1998; 66(6): 2401-9. https://doi.org/10.1128/iai.66.6.2401-2409.1998

38. Potempa J., Pike R.N. Corruption of innate immunity by bacterial proteases. J. Innate. Immun. 2009; 1(2): 70-87. https://doi.org/10.1159/000181144

39. Sheets S.M., Robles-Price A.G., McKenzie R.M., Casiano C.A., Fletcher H.M., et al. Gingipain-dependent interactions with the host are important for survival of Porphyromonas gingivalis. Front. Biosci. 2008; 13: 3215-38. https://doi.org/10.2741/2922

40. Leidal K.G., Munson K.L., Johnson M.C., Denning G.M. Metalloproteases from Pseudomonas aeruginosa degrade hyman RANTES, MCP-1, and ENA-78. J. Interferon. Cytokine. Res. 2003; 23(6): 307-18. https://doi.org/10.1089/107999003766628151

41. Tateda K., Ishii Y, Horikawa M., Matsumoto T., Miyairi S., Pechere J.C., et al. The Pseudomonas aeruginosa autoinducer N-3-oxododecanoyl homoserine lactone accelerates apoptosis in macrophages and neutrophils. Infect. Immun. 2003; 71(10): 5785-93. https://doi.org/10.1128/iai.71.10.5785-5793.2003

42. Telford G., Wheeler D., Williams P., Tomkins P.T., Appleby P., Sewell H., et al. The Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing signal molecule N-(3-oxododecanoyl)-L-homoserine lactone has immunomodulatory activity. Infect. Immun. 1998; 66(1): 36-42. https://doi.org/10.1128/iai.66.L36-42.1998

43. Boontham P., Robins A., Chandran P., Pritchard D., Camara M., Williams P., et al. Significant immunomodulatory effects of Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing signal molecules: possible link in human sepsis. Clin. Sci. (Lond.) 2008; 115(11): 343-51. https://doi.org/10.1042/cs20080018

44. Stoltz D.A., Ozer E.A., Ng C.J., Yu J.M., Reddy S.T., Lusis A.J., et al. Paraoxonase-2 deficiency enhances Pseudomonas aeruginosa quorum sensing in murine tracheal epithelia. Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2007; 292(4): L852-60. https://doi.org/10.1152/ajplung.00370.2006

45. Bar-Rogovsky H., Hugenmatter A., Tawfik D.S. The evolution-ary origins of detoxifying enzymes: the mammalian serum paraoxonases (PONs) relate to bacterial homoserine lactonases. J. Biol. Chem. 2013; 288(33): 23914-27. https://doi.org/10.1074/jbc.m112.427922

46. Bukharin O.V., Perunova N.B. Mikrosimbiotsenoz. Ekaterinburg; 2014.

47. Evdokimenko A.Yu., Dosadina E.E., El' Registan G.I., Belov A.A. Vliyanie alkiloksibenzolov na fermentativnuyu aktivnost' nekotorykh gidrolaz pri razlichnykh usloviyakh. Uspekhi v khimii i khimicheskoi tekhnologii. 2016; 30(9): 10-2.

48. Gordon J.I. Honor thy gut symbionts redux. Science. 2012; 336(6086): 1251-3. https://doi.org/10.1126/science.1224686

49. Bukharin O.V. Adaptivnye strategii vzaimodeistviya vozbuditelya i khozyaina pri infektsii. Vestnik Rossiiskoi akademii nauk. 2018; 88(7): 637-43. https://doi.org/10.31857/S086958730000087-3

50. Tarasenko V.S., Fadeev S.B., Bukharin O.V. Khirurgicheskaya infektsiya myagkikh tkanei (kliniko-mikrobiologicheskii aspekt). Ekaterinburg; 2015.

51. Poutahidis T., Kearney S.M., Levkovich T., Qi P., Varian B.J., Lakritz J.R., et al. Microbial symbionts accelerate wound healing via the neuropeptide hormone oxytocin. PLoS One. 2013; 8(10): e78898. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0078898

52. Poutahidis T., Springer A., Levkovich T., Qi P., Varian B.J., Lakritz J.R., et al. Probiotic microbes sustain youthful serum testosterone levels and testicular size in aging mice. PLoS One. 2014; 9(1): e84877. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0084877

53. Poutahidis T., Kleinewietfeld M., Smillie C., Levkovich T., Perrotta A., Bhela S., et al. Microbial reprogramming inhibits Western diet-associated obesity. PLoS One. 2013; 8(7): e68596. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0068596

54. Lopez-Larrea C., eds. Self and Nonself. New York: Springer; 2012.

55. Wenren L.M., Sullivan N.L., Cardarelli L., Septer A.N., Gibbs K.A. Two independent pathways for self-recognition in proteus mirabilis are linked by type VI-dependent export. mBio. 2013; 4(4): e00374-13. https://doi.org/10.1128/mbio.00374-13

56. Shank A.E., Kolter R. New developments in microbial inter-species signaling. Curr Opin. Microbiol. 2009; 12(2): 205-14. https://doi.org/10.1016/j.mib.2009.01.003