Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2021; 98: 548-557
Оценка мутагенности, генотоксичности и хронической токсичности имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты в тест-системах in vitro и in vivo
https://doi.org/10.36233/0372-9311-180Аннотация
Введение. Имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты (ИПК) обладает доказанными на различных экспериментальных моделях противовирусными свойствами. Однако данные о токсикологических свойствах ИПК ограниченны.
Цель. Оценить мутагенные и генотоксические свойства на моделях in vitro и in vivo, а также токсичность ИПК при хроническом пероральном введении крысам и собакам.
Материалы и методы. Мутагенные и генотоксические свойства ИПК оценивали в тесте Эймса, в тесте хромосомных аберраций на лимфоцитах человека, в микроядерном тесте у крыс. Хроническую токсичность ИПК изучали на крысах линии Спрег-Доули и собаках породы бигль обоих полов, которым ИПК вводили перорально в дозах 30-300 мг/кг/сут в течение 26 и 39 нед соответственно.
Результаты. В тесте Эймса внесение ИПК вплоть до максимальной дозы (5000 мкг на чашку) не приводило к увеличению числа ревертантных колоний. В концентрации до 5000 мкг/мл ИПК не вызывал хромосомных аберраций в лейкоцитах человека. В дозах ≤ 2000 мг/кг ИПК не увеличивал количество микроядер в костном мозге крыс. В хронических экспериментах животные хорошо переносили введение ИПК: доза без наблюдаемого эффекта (NOEL) для крыс и собак составляла 300 мг/кг/сут.
Заключение. ИПК не проявлял мутагенных и генотоксических свойств в стандартных тестах in vitro и in vivo. При хроническом пероральном введении крысам и собакам NOEL ИПК, равная 300 мг/кг/сут, обеспечивала системную экспозицию, превышающую таковую у человека в 8-10 и в 41-65 раз соответственно. Полученные результаты позволяют считать профиль безопасности ИПК при длительном применении у человека обоснованно благоприятным.
Список литературы
1. Zarubaev V.V., Garshinina A.V., Kalinina N.A., Shtro A.A., Belyaevskaya S.V., Slita A.V., et al. Activity of ingavirin (6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethylamino]-5-oxo-hexanoic acid) against human respiratory viruses in in vivo experiments. Pharmaceuticals (Basel). 2011; 4(12): 1518-34. https://doi.org/10.3390/ph4121518
2. Malik I., Kovac G., Padrtova T., Hudecova L. Ingavirin might be a promising agent to combat Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Ceska Slov. Farm. 2020; 69(3): 107-11.
3. Шишкина Л.Н., Небольсин В.Е., Кабанов А.С., Скарнович М.О., Эрдынеева У.Б., Мазуркова Н.А. и др. Изучение эффективности Ингавирина® in vitro в отношении штаммов пандемического вируса гриппа A(H1N1/09)V. Антибиотики и химиотерапия. 2010; 55(3-4): 12-6.
4. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Семенова И.А., Борисевич Г.В., Максимов В.А., Бондарев В.П. и др. Изучение эффективности Ингавирина® in vitro в отношении возбудителя гриппа В. Антибиотики и химиотерапия. 2009; 54(7-8): 13-5.
5. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Щукина В.Н., Лыков М.В., Борисевич Г.В., Бондарев В.П. и др. Изучение противовирусной активности ингавирина® в отношении возбудителя «мексиканского» пандемического гриппа A/H1N1/2009 in vitro и in vivo. Антибиотики и химиотерапия. 2010; 55(1112): 17-21.
6. Зарубаев В.В., Гаршинина А.В., Калинина Н.А., Беляевская С.В., Небольсин В.Е., Киселев О.И. и др. Лечение экспериментальной парагриппозной пневмонии у сирийских хомяков при помощи Ингавирина. Вопросы вирусологии. 2012; 57(2): 35-40.
7. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Лыков М.В., Веденина Е.В., Борисевич Г.В., Бондарев В.П. и др. Изучение эффективности Ингавирина® in vitro в отношении «Мексиканского» пандемического подтипа H1N1 вируса гриппа А, штаммы A/California/04/2009 и A/California/07/2009. Антибиотики и химиотерапия. 2009; 54(3-4): 15-7.
8. Исаева Е.И., Небольсин В.Е., Козулина И.С., Морозова О.В. Изучение противовирусной активности Ингавирина® in vitro в отношении метапневмовируса человека. Вопросы вирусологии. 2012; 57(1): 34-8.
9. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Максимов В.А., Бондарев В.П., Небольсин В.Е. Эффективность Ингавирина® in vitro в отношении возбудителя аденовирусной инфекции. Антибиотики и химиотерапия. 2009; 54(7-8): 16-8.
10. Логинова С.Я., Борисевич С.В., Семенова И.В., Максимов В.А., Бондарев В.П., Небольсин В.Е. Изучение противовирусной активности Ингавирина® в отношении возбудителя гриппа A(H3N2) in vitro. Антибиотики и химиотерапия. 2009; 54(9-10): 23-6.
11. Зарубаев В.В., Беляевская С.В., Сироткин А.К., Анфимов П.М., Небольсин В.Е., Киселев О.И. и др. Влияние Ингавирина® in vitro и in vivo на ультраструктуру и инфекционность вируса гриппа. Вопросы вирусологии. 2011; 56(5): 21-5.
12. Шишкина Л.Н., Небольсин В.Е., Кабанов А.С., Скарнович М.О., Мазуркова Н.А., Сергеев А.А. и др. Эффективность Ингавирина® in vitro и in vivo в отношении штаммов пандемического вируса гриппа A(H1N1/09)v. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2011; (2): 93-6.
13. Соколова Т.М., Полосков В.В., Шувалов А.Н., Бурова О.С., Соколова З.А. Сигнальные TLR/RLR-механизмы иммуномодулирующего действия препаратов ингавирин и тимоген. Российский биотерапевтический журнал. 2019; 18(1): 60-6. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2019-18-1-60-66
14. Соколова Т.М., Шувалов А.Н., Полосков В.В., Ершов Ф.И. Стимуляция генов сигнальной трансдукции препаратами «Ридостин», «Циклоферон» и «Ингавирин». Цитокины и воспаление. 2015; 14(2): 26-34.
15. Моисеева И.Я., Зиновьев А.И., Кустикова И.Н., Филимонов С.А. Влияние препарата «Дикарбамин» на лейкоцитарный состав периферической крови в условиях экспериментального костномозгового синдрома. Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. 2008; (4): 17-24.
16. Моисеева И.Я., Зиновьев А.И., Мозерова И.В., Филимонов С.А. Влияние дикарбамина на пострадиационную динамику лейкоцитарного состава периферической крови мышей. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2010; 73(1): 20-2.
17. Моисеева И.Я., Ионичева Л.В., Никишин С.А., Зиновьев А.И., Небольсин В.Е. Модификация гематосупрессивного действия ионизирующего излучения дикарбамином. Вопросы онкологии. 2013; 59(1): 99-104.
18. Моисеева И.Я., Зиновьев А.И., Ионичева Л.В., Никишин С.А., Небольсин В.Е., Кинзирская Ю.В. Влияние дикарбамина на костномозговое кроветворение в условиях экспериментального пострадиационного костномозгового синдрома. Вопросы онкологии. 2012; 58(5): 663-6.
19. Моисеева И.Я., Никишин С.А., Водопьянова О.А., Ионова С.А., Небольсин В.Е. Сравнительное исследование миелопротекторной эффективности дикарбамина в различных дозах и режимах введения в условиях экспериментального пострадиационного костномозгового синдрома. Современные проблемы науки и образования. 2013; (2): 54.
20. Моисеева И.Я., Ионичева Л.В., Никишин С.А., Родина О.П., Водопьянова О.А., Небольсин В.Е. Сравнительное исследование миелопротекторного эффекта дикарбамина и лейкостима в условиях экспериментального пострадиационного костномозгового синдрома. Вопросы онкологии. 2013; 59(4): 498-504.
21. Райхлин Н.Т., Андронова Н.В., Седакова Л.А., Гаджиева С.Ш., Смирнова Е.А., Власенкова Н.К. и др. Препарат дикарбамин вызывает дифференцировку опухолевых клеток эритробластоза Френд с образованием элементов лимфоидного миелоидного и эритроидного ряда. Российский биотерапевтический журнал. 2005; 4(3): 80-6.
22. Nair A., Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J. Basic Clin. Pharm. 2016; 7(2): 27.
23. Гордеев И.Г., Казей В.И., Капашин А.В., Лучинкина Е.Е., Глобенко А.А., Владыкин А.Л. и др. Фармакокинетика имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты у здоровых добровольцев. Антибиотики и химиотерапия. 2021; 66(1-2): 19-25.
Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 2021; 98: 548-557
Evaluation of mutagenicity, genotoxicity and chronic toxicity of antiviral drug imidazolyl ethanamide pentandioic acid in in vitro and in vivo test systems
https://doi.org/10.36233/0372-9311-180Abstract
Introduction. The antiviral properties of imidazolyl ethanamide pentandioic acid (IPA), the active compound of the drug product, has been proven in various experimental models. However, the literature data on the toxicological properties of IPA are limited.
Purpose. To evaluate mutagenic and genotoxic properties in in vitro and in vivo models, as well as to study the toxicity of IPA following chronic oral administration to rats and dogs.
Materials and methods. Mutagenic and genotoxic properties of IPA were assessed using the Ames test, the test of chromosomal aberrations in human lymphocytes, and the micronucleus test in rats. The chronic toxicity of IPA was studied in Sprague Dawley rats and beagle dogs of both sexes, to which IPA was administered orally at doses of 30-300 mg/kg/day for 26 and 39 weeks, respectively.
Results and discussion. In the Ames test, the addition of IPA up to the maximum dose (5000 mcg/plate) did not result in the increase in the number of revertant colonies. At a concentration of up to 5000 mcg/ml, IPA did not cause chromosomal aberrations in human leukocytes. At doses doses ≤ 2000 mg/kg, IPA did not increase the amount of micronuclei in the bone marrow of rats. In chronic experiments, animals tolerated the administration of IPA well: the dose without an observed effect (NOEL) for rats and dogs was 300 mg/kg/day.
Conclusion. IPA did not show mutagenic and genotoxic properties in standard in vitro and in vivo tests. With chronic oral administration to rats and dogs, NOEL IPA equal to 300 mg/kg/day provided a systemic exposure that was 8-10 and 41-65 times higher than that in humans, respectively. The results obtained allow us to consider the safety profile of the prolonged use in humans as favorable.
References
1. Zarubaev V.V., Garshinina A.V., Kalinina N.A., Shtro A.A., Belyaevskaya S.V., Slita A.V., et al. Activity of ingavirin (6-[2-(1H-Imidazol-4-yl)ethylamino]-5-oxo-hexanoic acid) against human respiratory viruses in in vivo experiments. Pharmaceuticals (Basel). 2011; 4(12): 1518-34. https://doi.org/10.3390/ph4121518
2. Malik I., Kovac G., Padrtova T., Hudecova L. Ingavirin might be a promising agent to combat Severe Acute Respiratory Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Ceska Slov. Farm. 2020; 69(3): 107-11.
3. Shishkina L.N., Nebol'sin V.E., Kabanov A.S., Skarnovich M.O., Erdyneeva U.B., Mazurkova N.A. i dr. Izuchenie effektivnosti Ingavirina® in vitro v otnoshenii shtammov pandemicheskogo virusa grippa A(H1N1/09)V. Antibiotiki i khimioterapiya. 2010; 55(3-4): 12-6.
4. Loginova S.Ya., Borisevich S.V., Semenova I.A., Borisevich G.V., Maksimov V.A., Bondarev V.P. i dr. Izuchenie effektivnosti Ingavirina® in vitro v otnoshenii vozbuditelya grippa V. Antibiotiki i khimioterapiya. 2009; 54(7-8): 13-5.
5. Loginova S.Ya., Borisevich S.V., Shchukina V.N., Lykov M.V., Borisevich G.V., Bondarev V.P. i dr. Izuchenie protivovirusnoi aktivnosti ingavirina® v otnoshenii vozbuditelya «meksikanskogo» pandemicheskogo grippa A/H1N1/2009 in vitro i in vivo. Antibiotiki i khimioterapiya. 2010; 55(1112): 17-21.
6. Zarubaev V.V., Garshinina A.V., Kalinina N.A., Belyaevskaya S.V., Nebol'sin V.E., Kiselev O.I. i dr. Lechenie eksperimental'noi paragrippoznoi pnevmonii u siriiskikh khomyakov pri pomoshchi Ingavirina. Voprosy virusologii. 2012; 57(2): 35-40.
7. Loginova S.Ya., Borisevich S.V., Lykov M.V., Vedenina E.V., Borisevich G.V., Bondarev V.P. i dr. Izuchenie effektivnosti Ingavirina® in vitro v otnoshenii «Meksikanskogo» pandemicheskogo podtipa H1N1 virusa grippa A, shtammy A/California/04/2009 i A/California/07/2009. Antibiotiki i khimioterapiya. 2009; 54(3-4): 15-7.
8. Isaeva E.I., Nebol'sin V.E., Kozulina I.S., Morozova O.V. Izuchenie protivovirusnoi aktivnosti Ingavirina® in vitro v otnoshenii metapnevmovirusa cheloveka. Voprosy virusologii. 2012; 57(1): 34-8.
9. Loginova S.Ya., Borisevich S.V., Maksimov V.A., Bondarev V.P., Nebol'sin V.E. Effektivnost' Ingavirina® in vitro v otnoshenii vozbuditelya adenovirusnoi infektsii. Antibiotiki i khimioterapiya. 2009; 54(7-8): 16-8.
10. Loginova S.Ya., Borisevich S.V., Semenova I.V., Maksimov V.A., Bondarev V.P., Nebol'sin V.E. Izuchenie protivovirusnoi aktivnosti Ingavirina® v otnoshenii vozbuditelya grippa A(H3N2) in vitro. Antibiotiki i khimioterapiya. 2009; 54(9-10): 23-6.
11. Zarubaev V.V., Belyaevskaya S.V., Sirotkin A.K., Anfimov P.M., Nebol'sin V.E., Kiselev O.I. i dr. Vliyanie Ingavirina® in vitro i in vivo na ul'trastrukturu i infektsionnost' virusa grippa. Voprosy virusologii. 2011; 56(5): 21-5.
12. Shishkina L.N., Nebol'sin V.E., Kabanov A.S., Skarnovich M.O., Mazurkova N.A., Sergeev A.A. i dr. Effektivnost' Ingavirina® in vitro i in vivo v otnoshenii shtammov pandemicheskogo virusa grippa A(H1N1/09)v. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2011; (2): 93-6.
13. Sokolova T.M., Poloskov V.V., Shuvalov A.N., Burova O.S., Sokolova Z.A. Signal'nye TLR/RLR-mekhanizmy immunomoduliruyushchego deistviya preparatov ingavirin i timogen. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2019; 18(1): 60-6. https://doi.org/10.17650/1726-9784-2019-18-1-60-66
14. Sokolova T.M., Shuvalov A.N., Poloskov V.V., Ershov F.I. Stimulyatsiya genov signal'noi transduktsii preparatami «Ridostin», «Tsikloferon» i «Ingavirin». Tsitokiny i vospalenie. 2015; 14(2): 26-34.
15. Moiseeva I.Ya., Zinov'ev A.I., Kustikova I.N., Filimonov S.A. Vliyanie preparata «Dikarbamin» na leikotsitarnyi sostav perifericheskoi krovi v usloviyakh eksperimental'nogo kostnomozgovogo sindroma. Izvestiya vysshikh uchebnykh zavedenii. Povolzhskii region. Meditsinskie nauki. 2008; (4): 17-24.
16. Moiseeva I.Ya., Zinov'ev A.I., Mozerova I.V., Filimonov S.A. Vliyanie dikarbamina na postradiatsionnuyu dinamiku leikotsitarnogo sostava perifericheskoi krovi myshei. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2010; 73(1): 20-2.
17. Moiseeva I.Ya., Ionicheva L.V., Nikishin S.A., Zinov'ev A.I., Nebol'sin V.E. Modifikatsiya gematosupressivnogo deistviya ioniziruyushchego izlucheniya dikarbaminom. Voprosy onkologii. 2013; 59(1): 99-104.
18. Moiseeva I.Ya., Zinov'ev A.I., Ionicheva L.V., Nikishin S.A., Nebol'sin V.E., Kinzirskaya Yu.V. Vliyanie dikarbamina na kostnomozgovoe krovetvorenie v usloviyakh eksperimental'nogo postradiatsionnogo kostnomozgovogo sindroma. Voprosy onkologii. 2012; 58(5): 663-6.
19. Moiseeva I.Ya., Nikishin S.A., Vodop'yanova O.A., Ionova S.A., Nebol'sin V.E. Sravnitel'noe issledovanie mieloprotektornoi effektivnosti dikarbamina v razlichnykh dozakh i rezhimakh vvedeniya v usloviyakh eksperimental'nogo postradiatsionnogo kostnomozgovogo sindroma. Sovremennye problemy nauki i obrazovaniya. 2013; (2): 54.
20. Moiseeva I.Ya., Ionicheva L.V., Nikishin S.A., Rodina O.P., Vodop'yanova O.A., Nebol'sin V.E. Sravnitel'noe issledovanie mieloprotektornogo effekta dikarbamina i leikostima v usloviyakh eksperimental'nogo postradiatsionnogo kostnomozgovogo sindroma. Voprosy onkologii. 2013; 59(4): 498-504.
21. Raikhlin N.T., Andronova N.V., Sedakova L.A., Gadzhieva S.Sh., Smirnova E.A., Vlasenkova N.K. i dr. Preparat dikarbamin vyzyvaet differentsirovku opukholevykh kletok eritroblastoza Frend s obrazovaniem elementov limfoidnogo mieloidnogo i eritroidnogo ryada. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal. 2005; 4(3): 80-6.
22. Nair A., Jacob S. A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J. Basic Clin. Pharm. 2016; 7(2): 27.
23. Gordeev I.G., Kazei V.I., Kapashin A.V., Luchinkina E.E., Globenko A.A., Vladykin A.L. i dr. Farmakokinetika imidazoliletanamida pentandiovoi kisloty u zdorovykh dobrovol'tsev. Antibiotiki i khimioterapiya. 2021; 66(1-2): 19-25.
