ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ИММУННОГО ОТВЕТА, ФОСФОРНОКАЛЬЦИЕВОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА НА РИСК РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

Статья в Elpub

Инфекция и иммунитет. 2017; 7: 130-140

ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ ИММУННОГО ОТВЕТА, ФОСФОРНОКАЛЬЦИЕВОГО И ЛИПИДНОГО ОБМЕНА НА РИСК РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ЭНДОКАРДИТА

Понасенко А. В., Кутихин А. Г., Хуторная М. В., Рутковская Н. В., Кондюкова Н. В., Одаренко Ю. Н., Казачек Я. В., Цепокина А. В., Южалин А. Е., Барбараш Л. С., Барбараш О. Л.

https://doi.org/10.15789/2220-7619-2017-2-130-140

Аннотация

Инфекционный эндокардит (ИЭ) представляет собой септическое воспаление эндокарда, как правило, бактериальной этиологии. Несмотря на определенные успехи в терапии ИЭ, смертность от этого заболевания все еще остается достаточно высокой, особенно в группах риска. Это требует развития новых эффективных подходов к профилактике ИЭ; один из таких подходов основывается на принципах персонифицированной медицины. Известно, что распознавание микробных структур, цитокиновый и острофазовый ответ, особенности гемостаза и изменения липидного и кальциевого профиля плазмы крови играют определенную роль в патогенезе и клиническом течении ИЭ. Было предположено, что врожденные генетические различия вышеуказанных процессов могут определять индивидуальную восприимчивость к развитию ИЭ. Для проверки данной гипотезы были выделены образцы ДНК 124 пациентов с ИЭ и 300 асимптоматичных субъектов, схожих с пациентами по полу, возрасту (±6 лет) и этнической принадлежности. Далее проводилось генотипирование по 35 функционально значимым полиморфизмам 22 отобранных по оригинальному алгоритму генов с последующим генетико-эпидемиологическим анализом. Генотипирование проводилось по технологии TaqMan (аллель-специфичная полимеразная цепная реакция с детекцией результата в реальном времени), генетико-эпидемиологический анализ осуществлялся посредством программы SNPStats. Было обнаружено, что генотип G/A полиморфизма rs1143634 гена IL1B, генотип G/T полиморфизма rs3212227 гена IL12B, генотип A/G полиморфизма rs1130864 гена CRP и аллель G полиморфизма rs1801197 гена CALCR ассоциированы со сниженным риском развития ИЭ, в то время как генотип T/T полиморфизма rs1205 гена CRP, напротив, был связан с повышенной вероятностью возникновения данной патологии. Более того, гетерозиготные генотипы полиморфизмов rs1143634 и rs3212227 были ассоциированы с повышенным уровнем IL-1β и IL-12 в плазме крови, что указывает на значимость данных воспалительных молекул для этиопатогенеза ИЭ. Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что врожденные генетические различия в путях цитокинового и острофазового ответа, а также метаболизма кальция могут быть связаны с развитием ИЭ. Особенно значимыми в этом отношении могут быть однонуклеотидные полиморфизмы в генах IL1B и IL12. Тем не менее, для детального выявления генетических основ наследственной восприимчивости к ИЭ необходимы дальнейшие молекулярно-эпидемиологические исследования.

Список литературы

1. Araújo I.R., Ferrari T.C., Teixeira-Carvalho A., Campi-Azevedo A.C., Rodrigues L.V., uimarães Júnior M.H., Barros T.L., Gelape C.L., Sousa G.R., Nunes M.C. Cytokine signature in infective endocarditis. PLoS One, 2015, vol. 10, iss. 7, e0133631. doi: 10.1371/journal.pone.0133631

2. Bakhtiar S.M., Ali A., Baig S.M., Barh D., Miyoshi A., Azevedo V. Identifying human disease genes: advances in molecular genetics and computational approaches. Genet. Mol. Res., 2014, vol. 13, iss. 3, pp. 5073–5087. doi: 10.4238/2014.July.4.23

3. Bin Abdulhak A.A., Baddour L.M., Erwin P.J., Hoen B., Chu V.H., Mensah G.A., Tleyjeh I.M. Global and regional burden of infective endocarditis, 1990-2010: a systematic review of the literature. Glob. Heart, 2014, vol. 9, iss. 1, pp. 131–143. doi: 10.1016/j.gheart.2014.01.002

4. Bustamante J., Tamayo E., Flórez S., Telleria J.J., Bustamante E., López J., San Román J.A., Alvarez F.J. Toll-like receptor 2 R753Q polymorphisms are associated with an increased risk of infective endocarditis. Rev. Esp. Cardiol., 2011, vol. 64, iss. 11, pp. 1056–1059. doi: 10.1016/j.rec.2011.02.027

5. Buyukasýk N.S., Ileri M., Alper A., Senen K., Atak R., Hisar I., Yetkin E., Turhan H., Demirkan D. Increased blood coagulation and platelet activation in patients with infective endocarditis and embolic events. Clin. Cardiol., 2004, vol. 27, iss. 3, pp. 154–158. doi: 10.1002/clc.4960270312

6. Cahill T.J., Prendergast B.D. Infective endocarditis. Lancet, 2016, vol. 387, iss. 10021, pp. 882–893. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00067-7

7. Chu V.H., Cabell C.H., Benjamin D.K. Jr., Kuniholm E.F., Fowler V.G. Jr., Engemann J., Sexton D.J., Corey G.R., Wang A. Early predictors of in-hospital death in infective endocarditis. Circulation, 2004, vol. 109, iss. 14, pp. 1745–1749. doi: 10.1161/01.CIR.0000124719.61827.7F

8. Daga S., Shepherd J.G., Callaghan J.G., Hung R.K., Dawson D.K., Padfield G.J., Hey S.Y., Cartwright R.A., Newby D.E., Fitzgerald J.R. Platelet receptor polymorphisms do not influence Staphylococcus aureus-platelet interactions or infective endocarditis. Microbes Infect., 2011, vol. 13, iss. 3, pp. 216–225. doi: 10.1016/j.micinf.2010.10.016

9. Daga S., Shepherd J.G., Hung R.K., Callaghan J.G., Dawson D.K., Padfield G.J., Fitzgerald J.R., Newby D.E. GPIb VNTR C/C genotype may predict embolic events in infective endocarditis. J. Heart Valve Dis., 2013, vol. 22, iss. 1, pp. 133–141.

10. Dayem Ullah A.Z., Lemoine N.R., Chelala C. SNPnexus: a web server for functional annotation of novel and publicly known genetic variants (2012 update). Nucleic Acids Res., 2012, vol. 40 (Web Server issue), pp. W65–70. doi: 10.1093/nar/gks364

11. Durante-Mangoni E., Iossa D., Molaro R., Andini R., Mattucci I., Malgeri U., Albisinni R., Utili R. Prevalence and significance of two major inherited thrombophilias in infective endocarditis. Intern. Emerg. Med., 2015, vol. 10, iss. 5, pp. 587–594. doi: 10.1007/s11739-015-1214-8

12. Elbey M.A., Akdağ S., Kalkan M.E., Kaya M.G., Sayın M.R., Karapınar H., Bulur S., Ulus T., Akıl M.A., Elbey H.K., Akyüz A. A multicenter study on experience of 13 tertiary hospitals in Turkey in patients with infective endocarditis. Anadolu Kardiyol. Derg., 2013, vol. 13, iss. 6, pp. 523–527. doi: 10.5152/akd.2013.172

13. Elkhatib W.F., Hair P.S., Nyalwidhe J.O., Cunnion K.M. New potential role of serum apolipoprotein E mediated by its binding to clumping factor A during Staphylococcus aureus invasive infections to humans. J. Med. Microbiol. 2015, vol. 64 (pt. 4), pp. 335–343. doi: 10.1099/jmm.0.000010

14. Giannitsioti E., Damoraki G., Rokkas C., Tsaganos T., Fragou A., Kannelaki S., Athanasia S., Giamarellos-Bourboulis E.J. Impact of haplotypes of TNF in the natural course of infective endocarditis. Clin. Microbiol. Infect., 2014, vol. 20, iss. 5, pp. 459–464. doi: 10.1111/1469-0691.12370

15. Golovkin A.S., Ponasenko A.V., Khutornaya M.V., Kutikhin A.G., Salakhov R.R., Yuzhalin A.E., Zhidkova I.I., Barbarash O.L., Barbarash L.S. Association of TLR and TREM-1 gene polymorphisms with risk of coronary artery disease in a Russian population. Gene, 2014, vol. 550, iss. 1, pp. 101–109. doi: 10.1016/j.gene.2014.08.022

16. Golovkin A.S., Ponasenko A.V., Yuzhalin A.E., Salakhov R.R., Khutornaya M.V., Kutikhin A.G., Rutkovskaya N.V., Savostyanova Y.Y., Barbarash L.S. An association between single nucleotide polymorphisms within TLR and TREM-1 genes and infective endocarditis. Cytokine, 2015, vol. 71, iss. 1, pp. 16–21. doi: 10.1016/j.cyto.2014.08.001

17. Gupta K., Jagadeesan N., Agrawal N., Bhat P., Nanjappa M.C. Clinical, echocardiographic and microbiological study, and analysis of outcomes of infective endocarditis in tropical countries: a prospective analysis from India. J. Heart Valve Dis., 2014, vol. 23, iss. 5, pp. 624–632.

18. Habib G., Hoen B., Tornos P., Thuny F., Prendergast B., Vilacosta I., Moreillon P., De Jesus Antunes M., Thilen U., Lekakis J., Lengyel M., Müller L., Naber C.K., Nihoyannopoulos P., Moritz A., Zamorano J.L., ESC Committee for Practice Guidelines. Guidelines on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis (new version 2009): the task force on the prevention, diagnosis, and treatment of infective endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 2009, vol. 30, iss. 19, pp. 2369–2413. doi: 10.1093/eurheartj/ehp285

19. Habib G., Lancellotti P., Antunes M.J., Bongiorni M.G., Casalta J.P., Del Zotti F., Dulgheru R., El Khoury G., Erba P.A., Iung B., Miro J.M., Mulder B.J., Plonska-Gosciniak E., Price S., Roos-Hesselink J., Snygg-Martin U., Thuny F., Tornos Mas P., Vilacosta I., Zamorano J.L. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis: The task force for the management of infective endocarditis of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 2015, vol. 36, iss. 44, pp. 3075–3128. doi: 10.1093/eurheartj/ehv319

20. Hill E.E., Herijgers P., Claus P., Vanderschueren S., Herregods M.C., Peetermans W.E. Infective endocarditis: changing epidemiology and predictors of 6-month mortality: a prospective cohort study. Eur. Heart J., 2007, vol. 28, iss. 2, pp. 196–203. doi: 10.1093/eurheartj/ehl427

21. İleri M., Kanat S., Orhan G., Bayır P.T., Gürsoy H.T., Şahin D., Çiçek G., Elalmış Ö.U., Güray Ü. Increased mean platelet volume in patients with infective endocarditis and embolic events. Cardiol. J., 2015, vol. 22, iss. 1, pp. 37–43. doi: 10.5603/CJ.a2014.0021

22. Kahveci G., Bayrak F., Mutlu B., Gurel Y.E., Karaahmet T., Tigen K., Basaran Y. Clinical significance of high-density lipoprotein cholesterol in left-sided infective endocarditis. Am. J. Cardiol., 2008, vol. 101, iss. 8, pp. 1170–1173. doi: 10.1016/j.amjcard.2007.11.075

23. Kutikhin A.G., Ponasenko A.V., Khutornaya M.V., Yuzhalin A.E., Zhidkova I.I., Salakhov R.R., Golovkin A.S., Barbarash O.L., Barbarash L.S. Association of TLR and TREM-1 gene polymorphisms with atherosclerosis severity in a Russian population. Meta Gene, 2016, vol. 9, pp. 76–89. doi: 10.1016/j.mgene.2016.04.001

24. Mangoni E., Molaro R., Iossa D. The role of hemostasis in infective endocarditis. Curr. Infect. Dis. Rep., 2014, vol. 16, iss. 11: 435. doi: 10.1007/s11908-014-0435-8

25. McNicholas S., Talento A.F., O’Gorman J., Hannan M.M., Lynch M., Greene C.M., Humphreys H., Fitzgerald-Hughes D. Cytokine responses to Staphylococcus aureus bloodstream infection differ between patient cohorts that have different clinical courses of infection. BMC Infect. Dis., 2014, vol. 14: 580. doi: 10.1186/s12879-014-0580-6

26. Muñoz P., Kestler M., De Alarcon A., Miro J.M., Bermejo J., Rodríguez-Abella H., Fariñas M.C., Cobo Belaustegui M., Mestres C., Llinares P., Goenaga M., Navas E., Oteo J.A., Tarabini P., Bouza E., Spanish Collaboration on Endocarditis-Grupo de Apoyo al Manejo de la Endocarditis Infecciosa en España (GAMES). Current epidemiology and outcome of infective endocarditis: a multicenter, prospective, cohort study. Medicine (Baltimore), 2015, vol. 94, iss. 43, e1816. doi: 10.1097/MD.0000000000001816

27. Murdoch D.R., Corey G.R., Hoen B., Miró J.M., Fowler V.G. Jr., Bayer A.S., Karchmer A.W., Olaison L., Pappas P.A., Moreillon P., Chambers S.T., Chu V.H., Falcó V., Holland D.J., Jones P., Klein J.L., Raymond N.J., Read K.M., Tripodi M.F., Utili R., Wang A., Woods C.W., Cabell C.H., International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study (ICE-PCS) Investigators. Clinical presentation, etiology, and outcome of infective endocarditis in the 21st century: the international collaboration on endocarditis-prospective cohort study. Arch. Intern. Med., 2009, vol. 169, iss. 5, pp. 463–473. doi: 10.1001/archinternmed.2008.603.

28. Ponasenko A.V., Khutornaya M.V., Kutikhin A.G., Rutkovskaya N.V., Tsepokina A.V., Kondyukova N.V., Yuzhalin A.E., Barbarash L.S. A genomics-based model for prediction of severe bioprosthetic mitral valve calcification. Int. J. Mol. Sci., 2016, vol. 17, iss. 9, p. E1385. doi: 10.3390/ijms17091385.

29. San Román J.A., López J., Vilacosta I., Luaces M., Sarriá C., Revilla A., Ronderos R., Stoermann W., Gómez I., FernándezAvilés F. Prognostic stratification of patients with left-sided endocarditis determined at admission. Am. J. Med., 2007, vol. 120, iss. 4, e1–7. doi: 10.1186/1471-2334-10-17

30. Snipsøyr M.G., Ludvigsen M., Petersen E., Wiggers H., Honoré B. A systematic review of biomarkers in the diagnosis of infective endocarditis. Int. J. Cardiol., 2016, vol. 202, pp. 564–570. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.09.028

31. Solé X., Guinó E., Valls J., Iniesta R., Moreno V. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies. Bioinformatics, 2006, vol. 22, iss. 15, pp. 1928–1929. doi: 10.1093/bioinformatics/btl268

32. Thuny F., Textoris J., Amara A.B., Filali A.E., Capo C., Habib G., Raoult D., Mege J.L. The gene expression analysis of blood reveals S100A11 and AQP9 as potential biomarkers of infective endocarditis. PLoS One, 2012, vol. 7, iss. 2, e31490. doi: 10.1371/journal.pone.0031490

33. Vollmer T., Kleesiek K., Dreier J. Lipopolysaccharide-binding protein (LBP) gene polymorphisms: rapid genotyping by real-time PCR and association with infective endocarditis. Clin. Biochem., 2009, vol. 42, iss. 13–14, pp. 1413–1419. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2009.06.010

34. Wang A., Athan E., Pappas P.A., Fowler V.G. Jr., Olaison L., Paré C., Almirante B., Muñoz P., Rizzi M., Naber C., Logar M., Tattevin P., Iarussi D.L., Selton-Suty C., Jones S.B., Casabé J., Morris A., Corey G.R., Cabell C.H., International Collaboration on Endocarditis-Prospective Cohort Study Investigators. Contemporary clinical profile and outcome of prosthetic valve endocarditis. JAMA, 2007, vol. 297, iss. 12, pp. 1354–1361. doi: 10.1001/jama.297.12.1354

35. Watkin R.W., Harper L.V., Vernallis A.B., Lang S., Lambert P.A., Ranasinghe A.M., Elliott T.S. Pro-inflammatory cytokines IL6, TNF-alpha, IL1beta, procalcitonin, lipopolysaccharide binding protein and C-reactive protein in infective endocarditis. J. Infect., 2007, vol. 55, iss. 3, pp. 220–225. doi: 10.1016/j.jinf.2007.05.174

36. Weinstock M., Grimm I., Dreier J., Knabbe C., Vollmer T. Genetic variants in genes of the inflammatory response in association with infective endocarditis. PLoS One, 2014, vol. 9, iss. 10, e110151. doi: 10.1371/journal.pone.0110151

37. Xu Z., Taylor J.A. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies. Nucleic Acids Res., 2009, vol. 37 (Web Server issue), pp. W600–605. doi: 10.1093/nar/gkp290

38. Yuzhalin A.E., Kutikhin A.G. Integrative systems of genomic risk markers for cancer and other diseases: future of predictive medicine. Cancer Manag. Res., 2012, vol. 4, pp. 131–135. doi: 10.2147/CMAR.S30855

Russian Journal of Infection and Immunity. 2017; 7: 130-140

POLYMORPHISMS WITHIN INNATE IMMUNE RESPONSE, CALCIUM METABOLISM AND LIPID METABOLISM ARE PREDICTORS OF INFECTIVE ENDOCARDITIS

Ponasenko A. V., Kutikhin A. G., Khutornaya M. V., Rutkovskaya N. V., Kondyukova N. V., Odarenko Yu. N., Kazachek Ya. V., Tsepokina A. V., Yuzhalin A. E., Barbarash L. S., Barbarash O. L.

https://doi.org/10.15789/2220-7619-2017-2-130-140

Abstract

Infective endocarditis (IE) is a septic inflammation of the endocardium generally caused by bacteria. Despite certain advances in treatment, case fatality rate and mortality of IE are still relatively high, particularly in high-risk groups. This requires the development of novel efficient preventive approaches; one of them is a personalized medicine. Recognition of microbial patterns, cytokine and acute phase responses, hemostasis features and alterations in plasma lipid and calcium profile all have been reported to affect pathogenesis and clinical course of IE. We hypothesized that inherited genomic variation in the abovementioned pathways may determine individual susceptibility to IE. Having recruited 124 patients with IE and 300 age-, sex-, and ethnicity-matched healthy controls, we profiled their genomic DNA for 35 functionally significant polymorphisms within the 22 selected genes involved in pathways mentioned above, with the further genetic association analysis. Genotyping was performed using TaqMan allelic discrimination assay while statistical analysis was carried out utilizing SNPStats, a web tool for genetic association analysis. We found that the G/A genotype of the rs1143634 polymorphism within the IL1B gene, the G/T genotype of the rs3212227 polymorphism within the IL12B gene, the A/G genotype of the rs1130864 polymorphism within the CRP gene, and the G allele of the rs1801197 polymorphism within the CALCR gene are associated with a decreased risk of IE whereas the T/T genotype of the rs1205 polymorphism within the CRP gene is associated with a higher risk of IE. Furthermore, heterozygous genotypes of the rs1143634 and rs3212227 polymorphisms were associated with the higher plasma levels of IL-1β and IL-12, respectively, suggesting their possible importance for IE development. Our results indicate that inherited variation in the cytokine, acute phase response, and calcium metabolism pathways may be linked to IE. However, further molecular epidemiology studies are needed to thoroughly uncover the genetic basis of IE.

References

6. Cahill T.J., Prendergast B.D. Infective endocarditis. Lancet, 2016, vol. 387, iss. 10021, pp. 882–893. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00067-7

24. Mangoni E., Molaro R., Iossa D. The role of hemostasis in infective endocarditis. Curr. Infect. Dis. Rep., 2014, vol. 16, iss. 11: 435. doi: 10.1007/s11908-014-0435-8