Предварительные результаты терапии пациентов группы промежуточного риска по протоколу ОМЛ-MRD-2018

Статья в Elpub

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2025; 24: 14-25

Предварительные результаты терапии пациентов группы промежуточного риска по протоколу ОМЛ-MRD-2018

Васильева М. С., Калинина И. И., Венёв Д. А., Лебедева С. А., Банколе В. А., Абашидзе З. А., Алейникова О. В., Ольшанская Ю. В., Зеркаленкова Е. А., Гаськова М. В., Итов А. Б., Попов А. М., Михайлова Е. В., Кашпор С. А., Плясунова С. А., Дубровина М. Э., Конюхова Т. В., Воронин К. А., Хачатрян Л. А., Байдильдина Д. Д., Цаур Г. А., Фечина Л. Г., Попа А. В., Масчан А. А., Новичкова Г. А.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2025-24-1-14-25

Аннотация

За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в терапии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) у детей, что связано с внедрением более эффективных схем лечения, расширением показаний для трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также улучшением сопроводительной терапии и профилактики инфекционных осложнений. Тем не менее улучшение результатов терапии остается важнейшей задачей. Одним из ключевых аспектов повышения эффективности терапии является стратификация пациентов на группы риска на основе молекулярно-генетических характеристик заболевания. В ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России был разработан мультицентровый протокол лечения ОМЛ-MRD-2018. Исследование охватывает 525 пациентов из 54 медицинских организаций России, получавших терапию с ноября 2018 г. по декабрь 2023 г. К группе промежуточного риска по результатам рестратификации отнесены 205 пациентов с медианой возраста 8,9 года (1 месяц – 17,6 года). Общая и бессобытийная 3-летняя выживаемость для исследуемой группы составила 77% и 47% соответственно. Наиболее благоприятной оказалась группа пациентов с биаллельной мутацией в гене CEBPA (dCEBPA). Ранняя смерть до ремиссии в группе промежуточного риска составила 6%, смерть в первой ремиссии – 8% и смерть от прогрессии – 32% среди умерших пациентов. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России.

Список литературы

1. Reinhardt D., Antoniou E., Waack K. Pediatric Acute Myeloid Leukemia – Past, Present, and Future. J Clin Med 2022; 11 (3): 504.

2. Elgarten C.W., Aplenc R. Pediatric acute myeloid leukemia: Updates on biology, risk stratification, and therapy. Curr Opin Pediatr 2020; 32 (1): 57–66.

3. Shallis R.M., Wang R., Davidoff A., Ma X., Zeidan A.M. Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges. Blood Rev 2019; 36: 70–87.

4. Калинина И.И., Масчан А.А., Ольшанская Ю.В. и др. Диагностика и лечение острого миелоидного лейкоза у детей: учебное пособие. М.: ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; 2021. 104 с.

5. Czogała M., Balwierz W., Pawińska-Wąsikowska K., Książek T., Bukowska-Strakova K., Czogała W., et al. Advances in the first line treatment of pediatric acute myeloid leukemia in the polish pediatric leukemia and lymphoma study group from 1983 to 2019. Cancers (Basel) 2021; 13 (18): 4536.

6. Bonaventure A., Harewood R., Stiller C.A., Gatta G., Clavel J., Stefan D.C., et al. Worldwide comparison of survival from childhood leukaemia for 1995–2009, by subtype, age, and sex (CONCORD-2): a population-based study of individual data for 89 828 children from 198 registries in 53 countries. Lancet Haematol 2017: 4 (5): e202–17.

7. Burnett A.K., Hills R.K., Russell N. Twenty five years of UK trials in acute myeloid leukaemia: what have we learned? Br J Haematol 2020; 188 (1): 86–100.

8. Rasche M., Zimmermann M., Steidel E., Alonzo T., Aplenc R., Bourquin J.-P., et al. Survival following relapse in children with acute myeloid leukemia: A report from AMLBFM and COG. Cancers (Basel) 2021; 13 (10): 2336.

9. Egan G., Chopra Y., Mourad S., Chiang K.-Y., Hitzler J. Treatment of acute myeloid leukemia in children: A practical perspective. Pediatr Blood Cancer 2021; 68 (7): e28979.

10. Калинина И.И., Венёв Д.А., Ольшанская Ю.В., Садовская М.Н., Горонкова О.В., Салимова Т.Ю. и др. Результаты терапии детей с острым миелоидным лейкозом, получивших терапию по протоколу ОМЛ-ММ-2006. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (1): 20–35. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-211-20-35

11. Khoury J.D., Solary E., Abla O., Akkari Y., Alaggio R., Apperley J.F., et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022; 36 (7): 1703–19.

12. Vujkovic M., Attiyeh E.F., Ries R.E., Goodman E.K., Ding Y., Kavcic M., et al. Genomic architecture and treatment outcome in pediatric acute myeloid leukemia: A Children’s Oncology Group report. Blood 2017; 129 (23): 3051–8.

13. Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R.P., Borowitz M.J., Calvo K.R., Kvasnicka H.-M., et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 2022; 140 (11): 1200–28.

14. Rubnib J.E., Razzouk B.I., Lensing S., Pounds S., Pui C.-H., Ribeiro R.C. Prognostic factors and outcome of recurrence in childhood acute myeloid leukemia. Cancer 2007; 109 (1): 157–63.

15. Kelly M.J., Horan J.T., Alonzo T.A., Eapen M., Gerbing R.B., He W., et al. Comparable survival for pediatric acute myeloid leukemia with poorrisk cytogenetics following chemotherapy, matched related donor, or unrelated donor transplantation. Pediatr Blood Cancer 2014; 61 (2): 269–75.

16. Попов А.М., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Дёмина И.А., Михайлова Е.В., Семченкова А.А. и др. Диагностическое иммунофенотипирование острых лейкозов. Рекомендации российско-белорусской кооперативной группы по диагностике острых лейкозов у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (1): 165–77. DOI: 10.24287/1726-1708-202322-1-165-177

17. Buldini B., Maurer-Granofszky M., Varotto E., Dworzak M.N. Flow-Cytometric Monitoring of Minimal Residual Disease in Pediatric Patients With Acute Myeloid Leukemia: Recent Advances and Future Strategies. Front Pediatr 2019; 7: 412.

18. Михайлова Е.В., Дагестани А.Н., Кашпор С.А., Плясунова С.А., Конюхова Т.В., Дубровина М.Э. и др. Цитометрическое и цитоморфологическое определение достижения ремиссии у детей с острым миелоидным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2024; 23 (1): 73–85. DOI: 10.24287/1726-1708-2024-231-73-85

19. ISCN 2024 – An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2024). Cytogenet Genome Res 2024; 164 (Suppl 1): 1–224.

20. Gabert J., Beillard E., van der Velden V.H.J., Bi W., Grimwade D., Pallisgaard N., et al. Standardization and quality control studies of “real time” quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction of fusion gene transcripts for residual disease detection in leukemia - A Europe Against Cancer Program. Leukemia 2003; 17 (12): 2318–57.

21. Sendker S., Awada A., Domagalla S., Sendker M., Orhan E., Hoffmeister L.M., et al. RUNX1 mutation has no prognostic significance in paediatric AML: a retrospective study of the AML-BFM study group. Leukemia 2023; 37 (7): 1435–43.

22. Dö Hner K., Paschka P. Intermediate-risk acute myeloid leukemia therapy: current and future. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014; 2014 (1): 34–43.

23. Klein K., Kaspers G., Harrison C.J., Berna Beverloo H., Reedijk A., Bongers M., et al. Clinical impact of additional cytogenetic aberrations, cKIT and RAS mutations, and treatment elements in pediatric t(8;21)AML: Results from an international retrospective study by the International Berlin-Frankfurt-Münster Study Group. J Clin Oncol 2015; 33 (36): 4247–58.

24. Qiu K.-Y., Liao X.-Y., Li Y., Huang K., Xu H.-G., Fang J.-P., Zhou D.-H. Outcome and prognostic factors of CBF pediatric AML patients with t(8;21) differ from patients with inv(16). BMC Cancer 2023; 23 (1): 476.

25. Слинин А.С., Быданов О.И., Карачунский А.И. Анализ выживаемости и вероятности возникновения отдельных событий у пациентов с острым лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2016; 15 (3): 34–9. DOI: 10.24287/1726-17082016-15-3-34-39

26. de Morais R.V., de Souza M.V.,de Souza Silva K.A., Pablo S., Cunha Lorenzoni M., Fernandes Lorea C., et al. Epidemiological evaluation and survival of children with acute myeloid leukemia. J Pediatr (Rio J) 2021; 97 (2): 204–10.

27. Tseng S., Lee M.E., Lin P.C. A Review of Childhood Acute Myeloid Leukemia: Diagnosis and Novel Treatment. Pharmaceuticals (Basel) 2023; 16 (11): 1614.

28. Ho P.A., Alonzo T.A., Gerbing R.B., Pollard J., Stirewalt D.L., Hurwitz C., et al. Prevalence and prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): A report from the Children’s Oncology Group. Blood 2009; 113 (26): 6558–66.

29. Loken M.R., Alonzo T.A., Pardo L.,Gerbing R.B., Raimondi S.C., Hirsch B.A., et al. Residual disease detected by multidimensional flow cytometry signifies high relapse risk in patients with de novo acute myeloid leukemia: A report from Children’s Oncology Group. Blood 2012; 120 (8): 1581–8.

30. Семченкова А.А., Илларионова О.И., Дёмина И.А., Михайлова Е.В., Зеркаленкова Е.А., Захарова Е.С. и др. Рекомендации по применению проточной сортировки клеток в диагностике и мониторинге острых лейкозов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (4): 186–205. DOI: 10.24287/1726-17082023-22-4-186-205

31. Steinbach D., Bader P., Willasch A., Bartholomae S., Debatin K.-M., Zimmermann M., et al. Prospective validation of a new method of monitoring minimal residual disease in childhood acute myelogenous leukemia. Clin Cancer Res 2015; 21 (6): 1353–9.

32. Christakopoulos G.E., Walker K.N., Smith J., Takemoto C.M., Zheng Y., Pui C.-H., et al. Clinical characteristics and outcomes of children with newly diagnosed acute myeloid leukemia and hyperleukocytosis managed with different cytoreductive methods. Cancer 2023; 129 (12): 1873–84.

33. Pollard J.A., Guest E., Alonzo T.A., Gerbing R.B., Loken M.R., Eidenschink Brodersen L., et al. Gemtuzumab Ozogamicin Improves EventFree Survival and Reduces Relapse in Pediatric KMT2A-Rearranged AML: Results From the Phase III Children’s Oncology Group Trial AAML0531. J Clin Oncol 2021; 39 (28): 3149–60.

34. Lambert J., Pautas C., Terré C., Raffoux E., Turlure P., Caillot D., et al. Gemtuzumab ozogamicin for de novo acute myeloid leukemia: Final efficacy and safety updates from the open-label, phase III ALFA-0701 trial. Haematologica 2019; 104 (1): 113–9.

35. Fenwarth L., Fournier E., Cheok M., Boyer T., Gonzales F., Castaigne S., et al. Biomarkers of gemtuzumab ozogamicin response for acute myeloid leukemia treatment. Int J Mol Sci 2020; 21 (16): 5626.

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2025; 24: 14-25

Preliminary results of treatment of intermediate-risk patients according to the AML-MRD-2018 protocol

Vasilyeva M. S., Kalinina I. I., Venyov D. A., Lebedeva S. A., Bankole V. A., Abashidze Z. А., Aleinikova O. V., Olshanskaya Yu. V., Zerkalenkova E. A., Gaskova M. V., Itov A. B., Popov A. M., Mikhailova E. V., Kashpor S. A., Plyasunova S. A., Dubrovina M. E., Konyukhova T. V., Voronin K. A., Khachatryan L. A., Baydildina D. D., Tsaur G. A., Fechina L. G., Popa A. V., Maschan A. A., Novichkova G. A.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2025-24-1-14-25

Abstract

In the past decades, significant advancements have been made in the treatment of children with acute myeloid leukemia (AML) with the introduction of more effective treatment regimens, extended indications for hematopoietic stem cell transplantation as well as better supportive therapy and prophylaxis of infectious complications. Nevertheless, an improvement in treatment outcomes is still an important goal. One of the key ways to enhance treatment effectiveness is risk stratification of AML patients based on molecular and genetic characteristics of the disease. A multicenter treatment protocol (the AML-MRD-2018 protocol) was developed at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. Our study includes 525 patients from 54 Russian hospitals who underwent treatment from November 2018 to December 2023. A total of 205 patients with a median age of 8.9 years (1 month – 17.6 years) were re-stratified to the intermediate-risk group. The 3-year overall and event-free survival for this group was 77% and 47%, respectively. The patients with biallelic CEBPA (dCEBPA) mutations had the most favorable prognosis. In the intermediate-risk group, early death before remission occurred in 6% of the patients; 8% of the patients died in first remission. Death of progressive disease occurred in 32% of all the deceased patients. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation.

References

1. Reinhardt D., Antoniou E., Waack K. Pediatric Acute Myeloid Leukemia – Past, Present, and Future. J Clin Med 2022; 11 (3): 504.

2. Elgarten C.W., Aplenc R. Pediatric acute myeloid leukemia: Updates on biology, risk stratification, and therapy. Curr Opin Pediatr 2020; 32 (1): 57–66.

3. Shallis R.M., Wang R., Davidoff A., Ma X., Zeidan A.M. Epidemiology of acute myeloid leukemia: Recent progress and enduring challenges. Blood Rev 2019; 36: 70–87.

4. Kalinina I.I., Maschan A.A., Ol'shanskaya Yu.V. i dr. Diagnostika i lechenie ostrogo mieloidnogo leikoza u detei: uchebnoe posobie. M.: FGBU «NMITs DGOI im. Dmitriya Rogacheva» Minzdrava Rossii; 2021. 104 s.

7. Burnett A.K., Hills R.K., Russell N. Twenty five years of UK trials in acute myeloid leukaemia: what have we learned? Br J Haematol 2020; 188 (1): 86–100.

9. Egan G., Chopra Y., Mourad S., Chiang K.-Y., Hitzler J. Treatment of acute myeloid leukemia in children: A practical perspective. Pediatr Blood Cancer 2021; 68 (7): e28979.

10. Kalinina I.I., Venev D.A., Ol'shanskaya Yu.V., Sadovskaya M.N., Goronkova O.V., Salimova T.Yu. i dr. Rezul'taty terapii detei s ostrym mieloidnym leikozom, poluchivshikh terapiyu po protokolu OML-MM-2006. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2022; 21 (1): 20–35. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-211-20-35

14. Rubnib J.E., Razzouk B.I., Lensing S., Pounds S., Pui C.-H., Ribeiro R.C. Prognostic factors and outcome of recurrence in childhood acute myeloid leukemia. Cancer 2007; 109 (1): 157–63.

16. Popov A.M., Verzhbitskaya T.Yu., Movchan L.V., Demina I.A., Mikhailova E.V., Semchenkova A.A. i dr. Diagnosticheskoe immunofenotipirovanie ostrykh leikozov. Rekomendatsii rossiisko-belorusskoi kooperativnoi gruppy po diagnostike ostrykh leikozov u detei. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2023; 22 (1): 165–77. DOI: 10.24287/1726-1708-202322-1-165-177

18. Mikhailova E.V., Dagestani A.N., Kashpor S.A., Plyasunova S.A., Konyukhova T.V., Dubrovina M.E. i dr. Tsitometricheskoe i tsitomorfologicheskoe opredelenie dostizheniya remissii u detei s ostrym mieloidnym leikozom. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2024; 23 (1): 73–85. DOI: 10.24287/1726-1708-2024-231-73-85

19. ISCN 2024 – An International System for Human Cytogenomic Nomenclature (2024). Cytogenet Genome Res 2024; 164 (Suppl 1): 1–224.

22. Dö Hner K., Paschka P. Intermediate-risk acute myeloid leukemia therapy: current and future. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2014; 2014 (1): 34–43.

25. Slinin A.S., Bydanov O.I., Karachunskii A.I. Analiz vyzhivaemosti i veroyatnosti vozniknoveniya otdel'nykh sobytii u patsientov s ostrym leikozom. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2016; 15 (3): 34–9. DOI: 10.24287/1726-17082016-15-3-34-39

27. Tseng S., Lee M.E., Lin P.C. A Review of Childhood Acute Myeloid Leukemia: Diagnosis and Novel Treatment. Pharmaceuticals (Basel) 2023; 16 (11): 1614.

30. Semchenkova A.A., Illarionova O.I., Demina I.A., Mikhailova E.V., Zerkalenkova E.A., Zakharova E.S. i dr. Rekomendatsii po primeneniyu protochnoi sortirovki kletok v diagnostike i monitoringe ostrykh leikozov. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2023; 22 (4): 186–205. DOI: 10.24287/1726-17082023-22-4-186-205