Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2025; 24: 26-38
Результаты регистрационного исследования острого миелоидного лейкоза у детей в России
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2025-24-1-26-38Аннотация
На базе ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России впервые было проведено проспективное регистрационное наблюдательное исследование, посвященное оценке терапии острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) и ее исходов у детей в региональных онкогематологических центрах Российской Федерации (РФ). Цель – представить результаты регистрационного исследования ОМЛ у детей в РФ. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. В исследование были включены 380 пациентов (205 мальчиков и 175 девочек) с впервые диагностированным ОМЛ с медианой возраста 6,6 года (52 дня – 18 лет) и медианой уровня лейкоцитов в дебюте 17,7 (0–540) × 109/л. Гиперлейкоцитоз более 100 × 109/л был зарегистрирован у 52 (13,6%) пациентов, нейролейкоз – у 55 (14%), экстрамедуллярное поражение – у 60 (16%). Все пациенты были разделены на 3 группы риска: стандартный риск – 92, промежуточный риск – 99, и высокий риск – 189. Первой клинико-гематологической ремиссии (ПР1) достигли – 324 (85%) пациента, ранняя летальность составила 8,4%. Медиана наблюдения за выжившими пациентами составила 8,3 года (1,5 мес – 11,5 лет). Пятилетняя общая выживаемость (ОВ) во всей группе составила 0,60 ± 0,025, 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) – 0,42 ± 0,025, кумулятивный риск рецидива (КРР) – 0,37 ± 0,027. Ухудшающим прогноз ОМЛ было наличие инициального экстрамедуллярного поражения (ОВ 0,47 ± 0,06 и БСВ 0,37 ± 0,06) и гиперлейкоцитоза (ОВ 0,47 ± 0,07 и БСВ 0,25 ± 0,06), но на КРР данные факторы влияния не оказали. Наиболее низкая ОВ была среди пациентов с моносомией 7-й хромосомы и t(10;11)(p11-15;q21)/PICALM::MLLT10 и составила 0,2 ± 0,2 и 0,14 ± 0,1 соответственно. Проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в ПР1 существенно улучшило показатели ОВ (0,84 ± 0,05), БСВ (0,77 ± 0,06) и КРР (0,18 ± 0,05) у пациентов группы высокого риска. Большинство аллогенных ТГСК было выполнено от гаплоидентичного донора – 51%, от неродственного – 25%, от геноидентичного – 18%. У 50 пациентов, кто получил ТГСК в статусе активного заболевания, ОВ составила 50%. Из 189 пациентов группы высокого риска лишь 67 (35%) получили ТГСК в ПР1. ОВ и БСВ региональных пациентов составили 0,51 ± 0,033 и 0,38 ± 0,032 соответственно, КРР – 0,36 ± 0,04. Рецидивы были зарегистрированы у 37% пациентов из тех, кто достиг ПР1. Всего за время исследования умерли 157 (41%) пациентов, 112 из региональных центров. ОВ для детей с ОМЛ в РФ составила 60%. Основными неудачами терапии были токсическая летальность, которая составила 16%, и рецидивы – 37%. В 2018 г. специалистами НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева был разработан протокол ОМЛ-MRD-2018, применимый в региональных клиниках, который направлен на снижение токсической (инфекционной) летальности, что позволит увеличить ОВ минимум на 10%, а также на обеспечение ТГСК всем пациентам группы высокого риска.
Список литературы
1. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T., Flandrin G., Galton D.A., Gralnick H.R., Sultan C. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 1976; 33 (4): 451–8.
2. Алексенко М.Ю., Илларионова О.И., Вержбицкая Т.Ю., Зеркаленкова Е.А., Новикова И.А., Панферова А.В. и др. Иммунофенотипическая характеристика острого мегакариобластного лейкоза у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (3): 35–40. DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-3-35-40
3. Новикова И.А., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Цаур Г.А., Белевцев М.В., Попов А.М. Стандарт российско-белорусской кооперативной группы по иммунофенотипированию острого лимфобластного лейкоза у детей. Онкогематология 2018; 13 (1): 73–82.
4. [Electronic resource]. URL: https://www.mediasphera.ru/issues/laboratornaya-sluzhba/2020/1/1230521982020011090 (accessed 20.07.2021).
5. Dworzak M.N., Buldini B., Gaipa G., Ratei R., Hrusak O., Luria D., et al. AIEOP-BFM Consensus Guidelines 2016 for Flow Cytometric Immunophenotyping of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Cytom Part B Clin 2018; 94 (1): 82–93.
6. Human cytogenetics : a practical approach. Ed. by D.E. Rooney, B.H. Czepulkowski. IRL Press; 1992.
7. [Electronic resource]. URL: https://www.amazon.com/ISCN-2016-In-ternational-Cytogenomic-Nomenclature-dp-3318058572/dp/3318058572/ref=mt_other?_encoding=UTF8&me=&qid= (accessed: 20.07.2021).
8. Dolz S., Barragán E., Fuster Ó.,Llop M., Cervera J., Such E., et al. Novel real-time polymerase chain reaction assay for simultaneous detection of recurrent fusion genes in acute myeloid leukemia. J Mol Diagn 2013; 15 (5): 678–86.
9. Jansen M., van der Velden V., van Dongen J. Efficient and easy detection of MLL-AF4, MLL-AF9 and MLL-ENL fusion gene transcripts by multiplex real-time quantitative RT-PCR in TaqMan and LightCycler. Leukemia 2005; 19 (11): 2016–8.
10. Zerkalenkova E., Lebedeva S., Kazakova A., Tsaur G., Starichkova Y., Timofeeva N., et al. Acute myeloid leukemia with t(10;11)(p1112;q23.3): Results of Russian Pediatric AML registration study. Int J Lab Hematol 2019; 41 (2): 287–92.
11. Ben Abdelali R., Asnafi V., Petit A.,Micol J.B., Callens C., Villarese P., et al. The prognosis of CALM-AF10-positive adult T-cell acute lymphoblastic leukemias depends on the stage of maturation arrest. Haematologica 2013; 98 (11): 1711–7.
12. Старичкова Ю.В., Калинина И.И., Павлюк А.В., Зеркаленкова Е.А., Данилкин Ю.А., Фоминых А.М. и др. Эффективность информационной системы «Управление данными регистрационного исследования острого миелоидного лейкоза у детей». Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (1): 144–51. DOI: 10.24287/1726-1708-201918-1-144-151
13. Салимова Т.Ю., Калинина И.И., Горонкова О.В., Павлюк А.В., Старичкова Ю.В., Ольшанская Ю.В. и др. Управление эпидемиологическими и клиническими данными мультицентрового исследования в области острых миелоидных лейкозов у детей. Патент на изобретение RU 2015662790; 01.12.2015. Заявка от 09.10.2015.
14. Döhner H., Estey E., Grimwade D., Amadori S., Appelbaum F.R., Büchner T., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129 (4): 424–47.
15. Калинина И.И., Венёв Д.А., Ольшанская Ю.В., Садовская М.Н., Горонкова О.В., Салимова Т.Ю., и др. Результаты терапии детей с острым миелоидным лейкозом, получивших терапию по протоколу ОМЛ-ММ-2006. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022; 21 (1): 20–35. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-211-20-35
16. Немировченко В.С., Шервашидзе М.А., Валиев Т.Т., Кондратчик К.Л. Результаты лечения острого миелоидного лейкоза у детей с включением эпигенетических препаратов. Онкогематология 2020; 15 (2): 19–28. DOI: 10.17650/1818-8346-2020-15-219-28
17. Попа А.В., Горохова Е.В., Флейшман Е.В., Сокова О.И., Серебрякова И.Н., Немировченко В.С. Эпигенетическая терапия – важная составляющая в лечении детей, больных острым миелоидным лейкозом. Клиническая онкогематология 2011; 4 (1): 20–6.
18. Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.-P., Dworzak M.N., Fleischhack G., Graf N., et al. Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: Results from study AML-BFM 2004. Blood 2013; 122 (1): 37–43.
19. Rasche M., Zimmermann M., Borschel L., Bourquin J.-P., Dworzak M., Klingebiel T., et al. Successes and challenges in the treatment of pediatric acute myeloid leukemia: a retrospective analysis of the AML-BFM trials from 1987 to 2012. Leukemia 2018; 32 (10): 2167–77.
20. Калинина И.И., Шнейдер М.М., Кирсанова Н.П., Байдильдина Д.Д., Сунцова Е.В., Горонкова О.В. и др.. Клинические и генетические особенности острого миелоидного лейкоза с t(8;21) у детей и результаты терапии по протоколу ОМЛ-ММ-2000. Онкогематология 2011; (1): 11–9.
21. Калинина И.И., Масчан А.А., Ольшанская Ю.В. и др. Диагностика и лечение острого миелоидного лейкоза у детей. М.; 2021. 104 p.
22. Morgan C.J. Landmark analysis: A primer. J Nucl Cardiol 2019; 26 (2): 391–3.
23. Pession A., Masetti R., Rizzari C., Putti M.C., Casale F., Fagioli F., et al. Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 2013; 122 (2): 170–8.
24. Tsukimoto I., Tawa A., Horibe K., Tabuchi K., Kigasawa H., Tsuchida M., et al. Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia: The AML99 trial from the Japanese childhood AML cooperative study group. J Clin Oncol 2009; 27 (24): 4007–13.
25. Imamura T., Iwamoto S., Kanai R., Shimada A., Terui K., Osugi Y., et al. Outcome in 146 patients with paediatric acute myeloid leukaemia treated according to the AML99 protocol in the period 2003-06 from the Japan Association of Childhood Leukaemia Study. Br J Haematol 2012; 159 (2): 204–10.
26. Gibson B.E.S., Webb D.K.H., Howman A.J., De Graaf S.S.N., Harrison C.J., Wheatley K.; United Kingdom Childhood Leukaemia Working Group and the Dutch Childhood Oncology Group. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: Medical Research Council AML12 trial. Br J Haematol 2011; 155 (3): 366–76.
27. Abrahamsson J., Forestier E., Heldrup J., Jahnukainen K., Jónsson O.G., Lausen B., et al. Responseguided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. J Clin Oncol 2011; 29 (3): 310–5.
28. Tierens A., Bjørklund E., Siitonen S., Vibeke Marquart H., Wulff-Juergensen G., Pelliniemi T.-T., et al. Residual disease detected by flow cytometry is an independent predictor of survival in childhood acute myeloid leukaemia; results of the NOPHO-AML 2004 study. Br J Haematol 2016; 174 (4): 600–9.
29. Rubnitz J.E., Inaba H., Dahl G., Ribeiro R.C., Bowman W.P., Taub J., et al. Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: Results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 2010; 11 (6): 543–52.
Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2025; 24: 26-38
The results of a registry study on acute myeloid leukemia in Russian children
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2025-24-1-26-38Abstract
We conducted a prospective observational registry study at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center aiming to evaluate acute myeloid leukemia (AML) treatment and its outcomes in children in regional oncology/hematology centers of Russia as well as to report the results. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the The Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. We enrolled a total of 380 patients (205 boys and 175 girls) with newly diagnosed AML with the median age of 6.6 years (52 days to 18 years) and the median white blood cell count at disease onset equaling 17.7 (0–540) × 109/L. Fifty-two patients (13.6%) had WBC count greater than 100 × 109/L (hyperleukocytosis), 55 patients (14%) presented with neuroleukemia, and 60 (16%) had extramedullary lesions. The enrolled patients were stratified into a standard risk (92 patients), intermediate risk (99) or high risk (189) group. The first clinical and hematological remission (CR1) was achieved in 324 patients (85%), with early mortality rate reaching 8.4%. The median follow-up of the survivors was 8.3 years (1.5 months to 11.5 years). The 5-year overall survival (OS) in the entire cohort was 0.60 ± 0.025, the 5-year event-free survival (EFS) – 0.42 ± 0.025, and the cumulative incidence of relapse (CIR) – 0.37 ± 0.027. Initial extramedullary lesions (OS 0.47 ± 0.06 and EFS 0,37 ± 0.06) and hyperleukocytosis (OS 0.47 ± 0.07 and EFS 0.25 ± 0.06) led to a poorer prognosis in the AML patients, but CIR was not affected by these factors. The lowest OS rate was observed in the patients with monosomy 7 and with t(10;11)(p11-15;q21)/PICALM::MLLT10, totaling 0.2 ± 0.2 and 0.14 ± 0.1, respectively. Hematologic stem cell transplantation (HSCT) performed in CR1 significantly improved OS (0.84 ± 0.05), EFS (0.77 ± 0.06) and CIR (0.18 ± 0.05) in the high-risk patients. The majority of allogeneic HSCTs were performed using cells from haploidentical (51%), unrelated (25%) and genoidentical donors (18%). In the 50 patients treated with HSCT while in active disease, the OS was 50%. Out of 189 high-risk patients, only 67 (35%) underwent HSCT in CR1. The OS and EFS of the patients from regions were 0.51 ± 0.033 and 0.38 ± 0.032, respectively. The CIR was 0.36 ± 0,04. Relapses were reported in 37% of the patients who had achieved СR1. A total of 157 (41%) patients died during the study, out of which 112 patients had been treated at regional hospitals. The OS in the AML pediatric patients in Russia was 60%. The main treatment failures were toxic deaths (16%) and relapses (37%). In 2018, healthcare professionals of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology developed the AMLMRD-2018 protocol that could also be implemented in regional clinics, aiming to reduce toxic (infectious) death rates and thus increase the OS by at least 10% as well as to ensure HSCT accessibility for all high-risk patients.
References
1. Bennett J.M., Catovsky D., Daniel M.T., Flandrin G., Galton D.A., Gralnick H.R., Sultan C. Proposals for the classification of the acute leukaemias. French-American-British (FAB) co-operative group. Br J Haematol 1976; 33 (4): 451–8.
2. Aleksenko M.Yu., Illarionova O.I., Verzhbitskaya T.Yu., Zerkalenkova E.A., Novikova I.A., Panferova A.V. i dr. Immunofenotipicheskaya kharakteristika ostrogo megakarioblastnogo leikoza u detei. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2019; 18 (3): 35–40. DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-3-35-40
3. Novikova I.A., Verzhbitskaya T.Yu., Movchan L.V., Tsaur G.A., Belevtsev M.V., Popov A.M. Standart rossiisko-belorusskoi kooperativnoi gruppy po immunofenotipirovaniyu ostrogo limfoblastnogo leikoza u detei. Onkogematologiya 2018; 13 (1): 73–82.
4. [Electronic resource]. URL: https://www.mediasphera.ru/issues/laboratornaya-sluzhba/2020/1/1230521982020011090 (accessed 20.07.2021).
5. Dworzak M.N., Buldini B., Gaipa G., Ratei R., Hrusak O., Luria D., et al. AIEOP-BFM Consensus Guidelines 2016 for Flow Cytometric Immunophenotyping of Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Cytom Part B Clin 2018; 94 (1): 82–93.
6. Human cytogenetics : a practical approach. Ed. by D.E. Rooney, B.H. Czepulkowski. IRL Press; 1992.
7. [Electronic resource]. URL: https://www.amazon.com/ISCN-2016-In-ternational-Cytogenomic-Nomenclature-dp-3318058572/dp/3318058572/ref=mt_other?_encoding=UTF8&me=&qid= (accessed: 20.07.2021).
8. Dolz S., Barragán E., Fuster Ó.,Llop M., Cervera J., Such E., et al. Novel real-time polymerase chain reaction assay for simultaneous detection of recurrent fusion genes in acute myeloid leukemia. J Mol Diagn 2013; 15 (5): 678–86.
9. Jansen M., van der Velden V., van Dongen J. Efficient and easy detection of MLL-AF4, MLL-AF9 and MLL-ENL fusion gene transcripts by multiplex real-time quantitative RT-PCR in TaqMan and LightCycler. Leukemia 2005; 19 (11): 2016–8.
10. Zerkalenkova E., Lebedeva S., Kazakova A., Tsaur G., Starichkova Y., Timofeeva N., et al. Acute myeloid leukemia with t(10;11)(p1112;q23.3): Results of Russian Pediatric AML registration study. Int J Lab Hematol 2019; 41 (2): 287–92.
11. Ben Abdelali R., Asnafi V., Petit A.,Micol J.B., Callens C., Villarese P., et al. The prognosis of CALM-AF10-positive adult T-cell acute lymphoblastic leukemias depends on the stage of maturation arrest. Haematologica 2013; 98 (11): 1711–7.
12. Starichkova Yu.V., Kalinina I.I., Pavlyuk A.V., Zerkalenkova E.A., Danilkin Yu.A., Fominykh A.M. i dr. Effektivnost' informatsionnoi sistemy «Upravlenie dannymi registratsionnogo issledovaniya ostrogo mieloidnogo leikoza u detei». Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii 2019; 18 (1): 144–51. DOI: 10.24287/1726-1708-201918-1-144-151
13. Salimova T.Yu., Kalinina I.I., Goronkova O.V., Pavlyuk A.V., Starichkova Yu.V., Ol'shanskaya Yu.V. i dr. Upravlenie epidemiologicheskimi i klinicheskimi dannymi mul'titsentrovogo issledovaniya v oblasti ostrykh mieloidnykh leikozov u detei. Patent na izobretenie RU 2015662790; 01.12.2015. Zayavka ot 09.10.2015.
14. Döhner H., Estey E., Grimwade D., Amadori S., Appelbaum F.R., Büchner T., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017; 129 (4): 424–47.
15. Kalinina I.I., Venev D.A., Ol'shanskaya Yu.V., Sadovskaya M.N., Goronkova O.V., Salimova T.Yu., i dr. Rezul'taty terapii detei s ostrym mieloidnym leikozom, poluchivshikh terapiyu po protokolu OML-MM-2006. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii. 2022; 21 (1): 20–35. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-211-20-35
16. Nemirovchenko V.S., Shervashidze M.A., Valiev T.T., Kondratchik K.L. Rezul'taty lecheniya ostrogo mieloidnogo leikoza u detei s vklyucheniem epigeneticheskikh preparatov. Onkogematologiya 2020; 15 (2): 19–28. DOI: 10.17650/1818-8346-2020-15-219-28
17. Popa A.V., Gorokhova E.V., Fleishman E.V., Sokova O.I., Serebryakova I.N., Nemirovchenko V.S. Epigeneticheskaya terapiya – vazhnaya sostavlyayushchaya v lechenii detei, bol'nykh ostrym mieloidnym leikozom. Klinicheskaya onkogematologiya 2011; 4 (1): 20–6.
18. Creutzig U., Zimmermann M., Bourquin J.-P., Dworzak M.N., Fleischhack G., Graf N., et al. Randomized trial comparing liposomal daunorubicin with idarubicin as induction for pediatric acute myeloid leukemia: Results from study AML-BFM 2004. Blood 2013; 122 (1): 37–43.
19. Rasche M., Zimmermann M., Borschel L., Bourquin J.-P., Dworzak M., Klingebiel T., et al. Successes and challenges in the treatment of pediatric acute myeloid leukemia: a retrospective analysis of the AML-BFM trials from 1987 to 2012. Leukemia 2018; 32 (10): 2167–77.
20. Kalinina I.I., Shneider M.M., Kirsanova N.P., Baidil'dina D.D., Suntsova E.V., Goronkova O.V. i dr.. Klinicheskie i geneticheskie osobennosti ostrogo mieloidnogo leikoza s t(8;21) u detei i rezul'taty terapii po protokolu OML-MM-2000. Onkogematologiya 2011; (1): 11–9.
21. Kalinina I.I., Maschan A.A., Ol'shanskaya Yu.V. i dr. Diagnostika i lechenie ostrogo mieloidnogo leikoza u detei. M.; 2021. 104 p.
22. Morgan C.J. Landmark analysis: A primer. J Nucl Cardiol 2019; 26 (2): 391–3.
23. Pession A., Masetti R., Rizzari C., Putti M.C., Casale F., Fagioli F., et al. Results of the AIEOP AML 2002/01 multicenter prospective trial for the treatment of children with acute myeloid leukemia. Blood 2013; 122 (2): 170–8.
24. Tsukimoto I., Tawa A., Horibe K., Tabuchi K., Kigasawa H., Tsuchida M., et al. Risk-stratified therapy and the intensive use of cytarabine improves the outcome in childhood acute myeloid leukemia: The AML99 trial from the Japanese childhood AML cooperative study group. J Clin Oncol 2009; 27 (24): 4007–13.
25. Imamura T., Iwamoto S., Kanai R., Shimada A., Terui K., Osugi Y., et al. Outcome in 146 patients with paediatric acute myeloid leukaemia treated according to the AML99 protocol in the period 2003-06 from the Japan Association of Childhood Leukaemia Study. Br J Haematol 2012; 159 (2): 204–10.
26. Gibson B.E.S., Webb D.K.H., Howman A.J., De Graaf S.S.N., Harrison C.J., Wheatley K.; United Kingdom Childhood Leukaemia Working Group and the Dutch Childhood Oncology Group. Results of a randomized trial in children with Acute Myeloid Leukaemia: Medical Research Council AML12 trial. Br J Haematol 2011; 155 (3): 366–76.
27. Abrahamsson J., Forestier E., Heldrup J., Jahnukainen K., Jónsson O.G., Lausen B., et al. Responseguided induction therapy in pediatric acute myeloid leukemia with excellent remission rate. J Clin Oncol 2011; 29 (3): 310–5.
28. Tierens A., Bjørklund E., Siitonen S., Vibeke Marquart H., Wulff-Juergensen G., Pelliniemi T.-T., et al. Residual disease detected by flow cytometry is an independent predictor of survival in childhood acute myeloid leukaemia; results of the NOPHO-AML 2004 study. Br J Haematol 2016; 174 (4): 600–9.
29. Rubnitz J.E., Inaba H., Dahl G., Ribeiro R.C., Bowman W.P., Taub J., et al. Minimal residual disease-directed therapy for childhood acute myeloid leukaemia: Results of the AML02 multicentre trial. Lancet Oncol 2010; 11 (6): 543–52.
