Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2025; 24: 88-105
Применение пэгаспаргазы в реальной клинической практике: обзор литературы и анализ токсичности препарата за 1,5 года его применения у пациентов с острым лимфобластным лейкозом в условиях одного онкогематологического отделения
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2025-24-1-88-105Аннотация
Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) является гетерогенной группой гематологических заболеваний, составляющих около 25% всех злокачественных заболеваний у детей в возрасте до 15 лет. За последние 40 лет в лечении ОЛЛ у детей достигнуты значительные успехи благодаря разработке и постоянному усовершенствованию риск-адаптированной стратегии и инкорпорированию мультиагентной программной химиотерапии, включающей профилактику поражения центральной нервной системы. Большая роль в улучшении результатов лечения ОЛЛ у детей принадлежит аспарагиназе, которая с 60-х годов ХХ столетия стала ключевым компонентом терапии. L-аспарагиназа – дериват Escherichia coli и Erwinia chrysanthemi – является ферментом, который вызывает деплецию сывороточного аспарагина, приводя к депривации этой критически важной для протеинового синтеза аминокислоты и ограничению выживаемости лимфоидных бластов, для которых характерна высокая потребность в экзогенном аспарагине. Пэгаспаргаза – конъюгат метоксиполиэтиленгликоля и L-аспарагиназы – стала интегральным компонентом протоколов лечения первичного ОЛЛ и его рецидивов вследствие более продолжительного периода ее полужизни (half-life) и улучшенного иммуногенного профиля по сравнению с препаратами нативной аспарагиназы. Тем не менее применение пэгаспаргазы ассоциировано с разнообразной токсичностью и побочными эффектами, которые имеют место у 25–30% пациентов, преобладает среди них гиперчувствительность. К другим видам токсичности относятся аспарагиназаассоциированный панкреатит, тромбозы/кровоточивость, дисфункция печени, остеонекроз, дислипидемия. Невозможность проведения полного курса терапии аспарагиназой ассоциирована с ухудшением результатов лечения. Знание этих осложнений и раннее их распознавание способствуют эффективной профилактике и преодолению токсичности препарата, что, в свою очередь, способствует достижению максимальной пользы от лечения аспарагиназой. В данной статье представлена информация о наиболее частых вариантах токсичности пэгаспаргазы, основываясь не только на данных литературных источников, но и на результатах собственного анализа клинического применения препарата в ежедневной практике российского детского онкогематологического отделения. Исследование одобрено независимым этическим комитетом СПб ГБУЗ «Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий».
Список литературы
1. Литвинов Д.В., Карелин А.Ф., Романова К.И., Румянцева Ю.В., Карачунский А.И. Лечение острого лимфобластного лейкоза у детей: современные возможности и нерешенные проблемы. Доктор.Ру 2015; 111 (10): 30–7.
2. Hijiya N., van der Sluis I.M. Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2016; 57 (4): 748–57. DOI: 10.3109/10428194.2015.1101098
3. Коркина Ю.С., Валиев Т.Т. Препараты аспарагиназы: новый взгляд на механизм действия, побочные эффекты и опыт использования в протоколах группы BFM (Berlin– Frankfurt–Munster). Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021; 8 (4): 81–9. DOI: 10.21682/2311-1267-2021-8-4-8189
4. Смирнова Д.С., Валиев Т.Т. Эффективность и токсичность лекарственных препаратов L-аспарагиназы в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (3): 192–8. DOI: 10.24287/1726-17082023-22-3-192-198
5. Валиев Т.Т. Токсические эффекты препаратов L-аспарагиназы при лечении острого лимфобластного лейкоза. Онкогематология 2023; 18 (3): 134–9. DOI: 10.17650/1818‐8346‐2023‐18‐3‐134‐139
6. Попа А.В. Препараты аспарагиназы в лечении детей, больных острым лимфобластным лейкозом. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология и радиология 2010; 3: 32–5.
7. Александрова С.С., Гладилина Ю.А., Покровская М.В., Соколов Н.Н., Жданов Д.Д. Механизмы развития побочных эффектов и лекарственной устойчивости к аспарагиназам и пути их преодоления. Биомедицинская химия 2022; 68 (2): 104–16. DOI: 10.18097/PBMC20226802104
8. Борсакова Д.В., Синауридзе Е.И. L-аспарагиназа: новые подходы к улучшению фармакологических свойств. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (4): 82‒99. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-482-99
9. Dolowy W.C., Henson D., Cornet J., Sellin H. Toxic and antineoplastic effects of L-asparaginase. Study of mice with lymphoma and normal monkeys and report on a child with leukemia. Cancer 1966; 19 (12): 1813–9. DOI: 10.1002/10970142(196612)19:12<1813::aid-cncr2820191208>3.0.co;2-e
10. Hill J.M., Roberts J., Loeb E., Khan A.,MacLellan A., Hill R.W. L-asparaginase therapy for leukemia and other malignant neoplasms. Remission in human leukemia. JAMA 1967; 202 (9): 882–8.
11. Egler R.A., Ahuja S.P., Matloub Y. L-asparaginase in the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia. J Pharmacol Pharmacother 2016; 7 (2): 62–71. DOI: 10.4103/0976-500X.184769
12. Heo Y.A., Syed Y.Y., Keam S.J. Pegaspargase: A Review in Acute Lymphoblastic Leukaemia. Drugs 2019; 79 (7): 767–77. DOI: 10.1007/s40265-019-01120-1. Erratum in: Drugs 2019; 79 (8): 901. DOI: 10.1007/s40265-019-01137-6
13. Bender С., Maese L., Carter-Febres M., Verma A. Clinical Utility of Pegaspargase in children, adolescents and young adult patients with acute lymphoblastic leukemia: a review. Blood and Lymphatic Cancer: Targets and Therapy 2021; (11): 25–40. DOI: 10.2147/BLCTT.S245210
14. Müller H.J., Löning L., Horn A., Schwabe D., Gunkel M., Schrappe M., et al. Pegylated asparaginase (Oncaspar) in children with ALL: drug monitoring in reinduction according to the ALL/NHL-BFM 95 protocols. Br J Haematol 2000; 110 (2): 379–84. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2000.02187.x
15. Авксентьев Н.А., Фролов М.Ю., Макаров А.С., Новичкова Г.А., Карачунский А.И., Румянцева Ю.В. и др. Фармакоэкономическое исследование применения пэгаспаргазы у пациентов детского возраста с острым лимфобластным лейкозом в условиях системы здравоохранения Российской Федерации. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (4): 60–9. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-4-60-69
16. Отчет о клиническом исследовании ALL-MB-2008 (версия 1.0). М.: ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; 2021.
17. Протокол ALL-MB 2015 (версия от 10.10.2015). М.: ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России; 2015.
18. Попов А.М. Иммунофенотипическое определение минимальной остаточной болезни для оптимизации лечения детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2024.
19. Lopez-Santillan M., Iparraguirre L., Martin-Guerrero I., Gutierrez-Camino A., Garcia-Orad A. Review of pharmacogenetics studies of L-asparaginase hypersensitivity in acute lymphoblastic leukemia points to variants in the GRIA1 gene. Drug Metab Pers Ther 2017; 32 (1): 1–9. DOI: 10.1515/dmpt-20160033
20. Awwad S., Abu Alnasr R., Almanjomi F., Al Sultan M., Howaidi J., Almotairi M., Al Fayyad I. Peg-asparaginase associated toxicities in children with acute lymphoblastic leukemia: A single-center cross-sectional study. Pediatr Hematol Oncol J 2024; 9: 54–62. DOI: 10.1016/j.phoj.2024.03.001
21. Van Trimpont M., Peeters E.,De Visser Y., Schalk A.M., Mondelaers V., De Moerloose B., et al. Novel Insights on the Use of L-Asparaginase as an Efficient and Safe Anti-Cancer Therapy. Cancers (Basel) 2022; 14 (4): 902. DOI: 10.3390/cancers14040902
22. Asselin B., Rizzari C. Asparaginase pharmacokinetics and implications of therapeutic drug monitoring. Leuk Lymphoma 2015; 56 (8): 2273– 80. DOI: 10.3109/10428194.2014.100305
23. Van der Sluis I.M., Vrooman L.M., Pieters R., Baruchel A., Escherich G., Goulden N., еt аl. Consensus expert recommendations for identification and management of asparaginase hypersensitivity and silent inactivation. Haematologica 2016; 101 (3): 279–85. DOI: 10.3324/haematol.2015.137380
24. Burke M.J., Zalewska-Szewczyk B. Hypersensitivity reactions to asparaginase therapy in acute lymphoblastic leukemia: immunology and clinical consequences. Future Oncol 2022; 18 (10): 1285–99. DOI: 10.2217/fon-2021-1288
25. Коркина Ю.С., Шервашидзе М.А.,Валиев Т.Т., Батманова Н.А., Панферова Т.Р. Успешное лечение панкреатита, инициированного препаратами L-аспарагиназы, в клинической практике. Онкогематология 2024; 19 (1): 113–24. DOI: 10.17650/1818‐8346‐2024‐191‐113‐124
26. Wolthers B.O., Frandsen T.L., Baruchel A., Attarbaschi A., Barzilai S., Colombini A., et al; Ponte di Legno Toxicity Working Group. Asparaginase-associated pancreatitis in childhood acute lymphoblastic leukaemia: an observational Ponte di Legno Toxicity Working Group study. Lancet Oncol. 2017; 18 (9): 1238–48. DOI: 10.1016/S14702045(17)30424-2
27. Общая характеристика лекарственного препарата Онкаспар (Пэгаспаргаза). [Электронный ресурс] URL: https://servier.ru/wp-content/uploads/2022/02/20220204_SPC_RU_Oncaspar.pdf (дата обращения 17.02.2024)
28. Carobolante F., Chiaretti S., Skert C., Bassan R. Practical guidance for the management of acute lymphoblastic leukemia in the adolescent and young adult population. Ther Adv Hematol 2020; 11: 2040620720903531. DOI: 10.1177/2040620720903531
29. Jörck C., Kiess W., Weigel J.F., Mütze U., Bierbach U., Beblo S. Transient hyperammonemia due to L-asparaginase therapy in children with acute lymphoblastic leukemia or non-Hodgkin lymphoma. Pediatr Hematol Oncol 2011; 28 (1): 3–9. DOI: 10.3109/08880018.2010.484852
30. Śliwa-Tytko P., Kaczmarska A., Lejman M., Zawitkowska J. Neurotoxicity Associated with Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia Chemotherapy and Immunotherapy. Int J Mol Sci 2022; 23 (10): 5515. DOI: 10.3390/ijms23105515
31. Truelove E., Fielding A.K., Hunt B.J. The coagulopathy and thrombotic risk associated with L-asparaginase treatment in adults with acute lymphoblastic leukaemia. Leukemia 2013; 27 (3): 553–9. DOI: 10.1038/leu.2012.290
32. Bettigole R.E., Himelstein E.S., Oettgen H.F., Clifford G.O. Hypofibrinogenemia due to L-asparaginase: studies of fibrinogen survival using autologous 131-I-fibrinogen. Blood 1970; 35 (2): 195–200.
33. Коркина Ю.С., Валиев Т.Т. L-аспарагиназа: новое об известном препарате. Педиатрическая фармакология 2021; 18 (3): 227– 32. DOI: 10.15690/pf.v18i3.2282
34. Diop M., Bangoura M., Barry A., Camara E., Ouo K., Beimy P., et al. Transient Diabetes Induced by L-Asparaginase. Open J Pediatr 2023; 13: 862–5. DOI: 10.4236/ojped.2023.136094
35. Andino-Lebron K., Aponte A., Laboy I., Mangual M., Mora G., Ortiz-Torres Y., et al. #1707387 Sooner Than Anticipated: L-Asparaginase-Induced Hyperglycemia in an Adult Male – A Case Report, Endocrine Practice 2024; 30 (Issue 5, Suppl): S51–2. DOI: 10.1016/j.eprac.2024.03.225
36. Kuhlen M., Kunstreich M., Gökbuget N. Osteonecrosis in Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia: An Unmet Clinical Need. Hemasphere 2021; 5 (4): e544. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000544
Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2025; 24: 88-105
Pegaspargase in clinical practice: a literature review and toxicity analysis after 1.5 years of its use in patients with acute lymphoblastic leukemia treated at an oncology/hematology department
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2025-24-1-88-105Abstract
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) comprises a heterogeneous group of hematological malignancies accounting for approximately 25% of all cancer cases in children under 15 years of age. Over the past 40 years, the treatment of ALL in children has improved drastically due to the development and continuous improvement of risk stratification and incorporation of multiagent chemotherapy protocols including central nervous system prophylaxis. Asparaginase has played a major role in the improvement of ALL treatment outcomes in children and has been a critical part of ALL management since 1960s. L-asparaginase derived from Escherichia coli and Erwinia chrysanthemi is an enzyme causing depletion of serum asparagine which leads to its deprivation and consequent inhibition of protein synthesis, and hence limited survival of lymphoblasts that are known to be highly dependent on exogenous asparagine. Pegaspargase, a conjugate of methoxypolyethylene glycol and L-asparaginase, has become an integral part of treatment protocols for primary and relapsed ALL due to its longer half-life and an improved immunogenicity profile compared to native asparaginase medicines. However, the use of pegaspargase is associated with various toxicity and side effects that are observed in 25–30% of patients, with hypersensitivity being the most common reaction. Other toxicities include asparaginase-associated pancreatitis, thrombosis/bleeding, liver dysfunction, osteonecrosis, and dyslipidemia. Failure to receive the entire course of asparaginase therapy is associated with poorer treatment outcomes. The awareness and rapid identification of asparaginase-associated toxicity ensure effective toxicity prevention and treatment and help achieve maximum benefit from asparaginase therapy. Here, we offer an overview of the most common toxicities associated with pegaspargase treatment based both on literature data and on the results of our analysis of the drug’s clinical use at a Russian pediatric oncology/hematology department. The study was approved by the Independent Ethics Committee of the Children’s Multi-Specialty Clinical Center of High Medical Technologies.
References
1. Litvinov D.V., Karelin A.F., Romanova K.I., Rumyantseva Yu.V., Karachunskii A.I. Lechenie ostrogo limfoblastnogo leikoza u detei: sovremennye vozmozhnosti i nereshennye problemy. Doktor.Ru 2015; 111 (10): 30–7.
2. Hijiya N., van der Sluis I.M. Asparaginase-associated toxicity in children with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma 2016; 57 (4): 748–57. DOI: 10.3109/10428194.2015.1101098
3. Korkina Yu.S., Valiev T.T. Preparaty asparaginazy: novyi vzglyad na mekhanizm deistviya, pobochnye effekty i opyt ispol'zovaniya v protokolakh gruppy BFM (Berlin– Frankfurt–Munster). Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii 2021; 8 (4): 81–9. DOI: 10.21682/2311-1267-2021-8-4-8189
4. Smirnova D.S., Valiev T.T. Effektivnost' i toksichnost' lekarstvennykh preparatov L-asparaginazy v lechenii ostrogo limfoblastnogo leikoza u detei. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2023; 22 (3): 192–8. DOI: 10.24287/1726-17082023-22-3-192-198
5. Valiev T.T. Toksicheskie effekty preparatov L-asparaginazy pri lechenii ostrogo limfoblastnogo leikoza. Onkogematologiya 2023; 18 (3): 134–9. DOI: 10.17650/1818‐8346‐2023‐18‐3‐134‐139
6. Popa A.V. Preparaty asparaginazy v lechenii detei, bol'nykh ostrym limfoblastnym leikozom. Effektivnaya farmakoterapiya. Onkologiya, gematologiya i radiologiya 2010; 3: 32–5.
7. Aleksandrova S.S., Gladilina Yu.A., Pokrovskaya M.V., Sokolov N.N., Zhdanov D.D. Mekhanizmy razvitiya pobochnykh effektov i lekarstvennoi ustoichivosti k asparaginazam i puti ikh preodoleniya. Biomeditsinskaya khimiya 2022; 68 (2): 104–16. DOI: 10.18097/PBMC20226802104
8. Borsakova D.V., Sinauridze E.I. L-asparaginaza: novye podkhody k uluchsheniyu farmakologicheskikh svoistv. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii 2018; 17 (4): 82‒99. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-482-99
9. Dolowy W.C., Henson D., Cornet J., Sellin H. Toxic and antineoplastic effects of L-asparaginase. Study of mice with lymphoma and normal monkeys and report on a child with leukemia. Cancer 1966; 19 (12): 1813–9. DOI: 10.1002/10970142(196612)19:12<1813::aid-cncr2820191208>3.0.co;2-e
10. Hill J.M., Roberts J., Loeb E., Khan A.,MacLellan A., Hill R.W. L-asparaginase therapy for leukemia and other malignant neoplasms. Remission in human leukemia. JAMA 1967; 202 (9): 882–8.
11. Egler R.A., Ahuja S.P., Matloub Y. L-asparaginase in the treatment of patients with acute lymphoblastic leukemia. J Pharmacol Pharmacother 2016; 7 (2): 62–71. DOI: 10.4103/0976-500X.184769
12. Heo Y.A., Syed Y.Y., Keam S.J. Pegaspargase: A Review in Acute Lymphoblastic Leukaemia. Drugs 2019; 79 (7): 767–77. DOI: 10.1007/s40265-019-01120-1. Erratum in: Drugs 2019; 79 (8): 901. DOI: 10.1007/s40265-019-01137-6
13. Bender S., Maese L., Carter-Febres M., Verma A. Clinical Utility of Pegaspargase in children, adolescents and young adult patients with acute lymphoblastic leukemia: a review. Blood and Lymphatic Cancer: Targets and Therapy 2021; (11): 25–40. DOI: 10.2147/BLCTT.S245210
14. Müller H.J., Löning L., Horn A., Schwabe D., Gunkel M., Schrappe M., et al. Pegylated asparaginase (Oncaspar) in children with ALL: drug monitoring in reinduction according to the ALL/NHL-BFM 95 protocols. Br J Haematol 2000; 110 (2): 379–84. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2000.02187.x
15. Avksent'ev N.A., Frolov M.Yu., Makarov A.S., Novichkova G.A., Karachunskii A.I., Rumyantseva Yu.V. i dr. Farmakoekonomicheskoe issledovanie primeneniya pegaspargazy u patsientov detskogo vozrasta s ostrym limfoblastnym leikozom v usloviyakh sistemy zdravookhraneniya Rossiiskoi Federatsii. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii 2022; 21 (4): 60–9. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-4-60-69
16. Otchet o klinicheskom issledovanii ALL-MB-2008 (versiya 1.0). M.: FGBU «NMITs DGOI im. Dmitriya Rogacheva» Minzdrava Rossii; 2021.
17. Protokol ALL-MB 2015 (versiya ot 10.10.2015). M.: FGBU «NMITs DGOI im. Dmitriya Rogacheva» Minzdrava Rossii; 2015.
18. Popov A.M. Immunofenotipicheskoe opredelenie minimal'noi ostatochnoi bolezni dlya optimizatsii lecheniya detei s V-lineinym ostrym limfoblastnym leikozom. Dis. ... d-ra med. nauk. M.; 2024.
19. Lopez-Santillan M., Iparraguirre L., Martin-Guerrero I., Gutierrez-Camino A., Garcia-Orad A. Review of pharmacogenetics studies of L-asparaginase hypersensitivity in acute lymphoblastic leukemia points to variants in the GRIA1 gene. Drug Metab Pers Ther 2017; 32 (1): 1–9. DOI: 10.1515/dmpt-20160033
20. Awwad S., Abu Alnasr R., Almanjomi F., Al Sultan M., Howaidi J., Almotairi M., Al Fayyad I. Peg-asparaginase associated toxicities in children with acute lymphoblastic leukemia: A single-center cross-sectional study. Pediatr Hematol Oncol J 2024; 9: 54–62. DOI: 10.1016/j.phoj.2024.03.001
21. Van Trimpont M., Peeters E.,De Visser Y., Schalk A.M., Mondelaers V., De Moerloose B., et al. Novel Insights on the Use of L-Asparaginase as an Efficient and Safe Anti-Cancer Therapy. Cancers (Basel) 2022; 14 (4): 902. DOI: 10.3390/cancers14040902
22. Asselin B., Rizzari C. Asparaginase pharmacokinetics and implications of therapeutic drug monitoring. Leuk Lymphoma 2015; 56 (8): 2273– 80. DOI: 10.3109/10428194.2014.100305
23. Van der Sluis I.M., Vrooman L.M., Pieters R., Baruchel A., Escherich G., Goulden N., et al. Consensus expert recommendations for identification and management of asparaginase hypersensitivity and silent inactivation. Haematologica 2016; 101 (3): 279–85. DOI: 10.3324/haematol.2015.137380
24. Burke M.J., Zalewska-Szewczyk B. Hypersensitivity reactions to asparaginase therapy in acute lymphoblastic leukemia: immunology and clinical consequences. Future Oncol 2022; 18 (10): 1285–99. DOI: 10.2217/fon-2021-1288
25. Korkina Yu.S., Shervashidze M.A.,Valiev T.T., Batmanova N.A., Panferova T.R. Uspeshnoe lechenie pankreatita, initsiirovannogo preparatami L-asparaginazy, v klinicheskoi praktike. Onkogematologiya 2024; 19 (1): 113–24. DOI: 10.17650/1818‐8346‐2024‐191‐113‐124
26. Wolthers B.O., Frandsen T.L., Baruchel A., Attarbaschi A., Barzilai S., Colombini A., et al; Ponte di Legno Toxicity Working Group. Asparaginase-associated pancreatitis in childhood acute lymphoblastic leukaemia: an observational Ponte di Legno Toxicity Working Group study. Lancet Oncol. 2017; 18 (9): 1238–48. DOI: 10.1016/S14702045(17)30424-2
27. Obshchaya kharakteristika lekarstvennogo preparata Onkaspar (Pegaspargaza). [Elektronnyi resurs] URL: https://servier.ru/wp-content/uploads/2022/02/20220204_SPC_RU_Oncaspar.pdf (data obrashcheniya 17.02.2024)
28. Carobolante F., Chiaretti S., Skert C., Bassan R. Practical guidance for the management of acute lymphoblastic leukemia in the adolescent and young adult population. Ther Adv Hematol 2020; 11: 2040620720903531. DOI: 10.1177/2040620720903531
29. Jörck C., Kiess W., Weigel J.F., Mütze U., Bierbach U., Beblo S. Transient hyperammonemia due to L-asparaginase therapy in children with acute lymphoblastic leukemia or non-Hodgkin lymphoma. Pediatr Hematol Oncol 2011; 28 (1): 3–9. DOI: 10.3109/08880018.2010.484852
30. Śliwa-Tytko P., Kaczmarska A., Lejman M., Zawitkowska J. Neurotoxicity Associated with Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia Chemotherapy and Immunotherapy. Int J Mol Sci 2022; 23 (10): 5515. DOI: 10.3390/ijms23105515
31. Truelove E., Fielding A.K., Hunt B.J. The coagulopathy and thrombotic risk associated with L-asparaginase treatment in adults with acute lymphoblastic leukaemia. Leukemia 2013; 27 (3): 553–9. DOI: 10.1038/leu.2012.290
32. Bettigole R.E., Himelstein E.S., Oettgen H.F., Clifford G.O. Hypofibrinogenemia due to L-asparaginase: studies of fibrinogen survival using autologous 131-I-fibrinogen. Blood 1970; 35 (2): 195–200.
33. Korkina Yu.S., Valiev T.T. L-asparaginaza: novoe ob izvestnom preparate. Pediatricheskaya farmakologiya 2021; 18 (3): 227– 32. DOI: 10.15690/pf.v18i3.2282
34. Diop M., Bangoura M., Barry A., Camara E., Ouo K., Beimy P., et al. Transient Diabetes Induced by L-Asparaginase. Open J Pediatr 2023; 13: 862–5. DOI: 10.4236/ojped.2023.136094
35. Andino-Lebron K., Aponte A., Laboy I., Mangual M., Mora G., Ortiz-Torres Y., et al. #1707387 Sooner Than Anticipated: L-Asparaginase-Induced Hyperglycemia in an Adult Male – A Case Report, Endocrine Practice 2024; 30 (Issue 5, Suppl): S51–2. DOI: 10.1016/j.eprac.2024.03.225
36. Kuhlen M., Kunstreich M., Gökbuget N. Osteonecrosis in Adults with Acute Lymphoblastic Leukemia: An Unmet Clinical Need. Hemasphere 2021; 5 (4): e544. DOI: 10.1097/HS9.0000000000000544
