Эффективность и безопасность препарата Иннонафактор при профилактическом лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B (результаты 1-й части клинического исследования II-III фазы)

Статья в Elpub

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2015; 14: 65-75

Эффективность и безопасность препарата Иннонафактор при профилактическом лечении больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B (результаты 1-й части клинического исследования II-III фазы)

Андреева Татьяна Андреевна, Зоренко Владимир Юрьевич, Давыдкин Игорь Леонидович, Константинова Валерия Николаевна, Залепухина Ольга Эрвиновна, Климова Нина Ивановна, Мишин Георгий Владимирович, Кречетова Анна Васильевна, Куртов Игорь Валентинович, Шамина Мария Сергеевна, Фатенкова Елена Сергеевна, Гусякова Оксана Анатольевна, Шустер Александр Михайлович, Кудлай Дмитрий Анатольевич, Лукьянов Сергей Викторович, Борозинец Антон Юрьевич

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2015-14-1-65-75

Аннотация

В ходе контролируемого рандомизированного, открытого в параллельных группах, проспективного многоцентрового клинического исследования изучены эффективность и безопасность нового отечественного рекомбинантного фактора IX - FIX (нонаког альфа, Иннонафактор®, ЗАО «ГЕНЕРИУМ») в сравнении с плазматическим препаратом Октанайн® Ф (фильтрованный) (“Octapharma Pharmazeutika Produktionsges mbH”, Австрия) при профилактике кровотечений у пациентов с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B (1-я часть клинического исследования II-III фазы). После скринингового обследования и 4-дневного отмывочного периода 18 пациентов со среднетяжелой (n = 8) и тяжелой (n = 10) формой гемофилии B согласно рандомизации были разделены на 2 группы: пациенты 1-й группы (n = 9) получали Иннонафактор, 2-й группы (n = 9) - Октанайн Ф. В 1-ю группу включены 4 пациента с тяжелой формой (активность FIX менее 1%) и 5 пациентов со среднетяжелой формой гемофилии B (активность FIX 1-3%), во 2-ю группу -6 пациентов с тяжелой формой (активность FIX менее 1%) и 3 пациента со среднетяжелой формой гемофилии В (активность FIX 1-2,6%). С целью профилактики кровотечений Иннонафактор вводили внутривенно струйно медленно в разовой дозе 50 ± 5 МЕ/кг, Октанайн Ф - в дозе 30 ± 5 МЕ/кг; препараты вводили 2-3 раза в неделю в течение 26 ± 1 нед (6 мес). Основным критерием эффективности того или иного препарата являлась средняя частота кровотечений за 6 мес профилактического лечения [планируемая частота определена с учетом результатов оценки эффективности оригинального препарата Бенефикс® («Пфайзер», США) и составляла 9 ± 3 случая], дополнительными критериями - тяжесть возникших кровотечений, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активность FIX до и через 30 мин после введения препарата в сравнении с нормальными значениями. Геморрагические эпизоды на фоне профилактического лечения наблюдались у 2 (22,2%) пациентов 1-й группы и у 4 (44,4%) пациентов 2-й группы. У пациентов 1-й группы было зарегистрировано 2 геморрагических эпизода средней тяжести, у пациентов 2-й группы - 10 геморрагических эпизодов. Во 2-й группе у 2 пациентов кровотечения были легкими, у 1 пациента средней тяжести и у 1 пациента кровотечение было тяжелым. Статистически значимых различий в зависимости от степени тяжести геморрагических эпизодов между группами не получено (p = 0,3). Среднее количество кровотечений за анализируемый период у пациентов 1-й группы составило 0,22 ± 0,44, у пациентов 2-й группы - 1,11 ± 1,97, различия оказались статистически незначимыми (p = 0,24). У пациентов обеих групп средняя частота кровотечений не выходила за границы планируемого диапазона. Таким образом, исследование показало, что Иннонафактор эффективен для профилактики кровотечений у больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B, результаты его применения сопоставимы с результатами использования препарата Октанайн Ф. Исследование также показало, что Иннонафактор по своим фармакодинамическим и фармакокинетическим характеристикам сопоставим с препаратом Октанайн Ф. Введение препарата Иннонафактор пациентам с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии В сопровождалось нормализацией АЧТВ и активности FIX, а также повышением активности FIX и степени восстановления активности FIX. Применение препарата Иннонафактор являлось безопасным и не сопровождалось токсическими, тромбогенными, иммуногенными и аллергическими реакциями.

Список литературы

1. Srivastava A., Brewer A.K., Mauser-Bunschoten E.P., Key N.S., Kitchen S., Llinas A. et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013; 19(1): e1-47.

2. Franchini M., Frattini F., Crestani S., Sissa C., Bonfanti C. Treatment of hemophilia B: focus on recombinant factor IX. Biologics. 2013; 7: 33-8.

3. Windyga J., Solano Trujillo M.H., Hafeman A.E. BAX326 (RIXUBIS): a novel recombinant factor IX for the control and prevention of bleeding episodes in adults and children with hemophilia B. Ther Adv Hematol. 2014; 5(5): 168-80.

4. Gringeri A., Ewenstein B., Reininger A. The burden of bleeding in haemophilia: is one bleed too many? Haemophilia. 2014; 20(4): 459-63.

5. Biss T.T., Chan A.K., Blanchette V.S., Iwenofu L.N., McLimont M., Carcao M.D. The use of prophylaxis in 2663 children and adults with haemophilia: results of the 2006 Canadian national haemophilia prophylaxis survey. Haemophilia. 2008; 14(5): 923-30.

6. Schulman S., Eelde A., Holmström M., Stâhlberg G., Odeberg J., Blombäck M. Validation of a composite score for clinical severity of hemophilia. J Thromb Haemost. 2008; 6(7): 1113-21.

7. Lowe G.D., Ludlam C.A. Less severe bleeding in hemophilia B than in hemophilia A. J Thromb Haemost. 2008; 6(11): 1982-3.

8. Tagariello G., Iorio A., Santagostino E., Morfini M., Bisson R., Innocenti M. et al. Comparison of the rates of joint arthroplasty in patients with severe factor VIII and IX deficiency: an index of different clinical severity of the 2 coagulation disorders. Blood. 2009; 114(4): 779-84.

9. White G.C. 2nd, Beebe A., Nielsen B. Recombinant factor IX. Thromb Haemost. 1997; 78(1): 261-5.

10. Roth D.A., Kessler C.M., Pasi K.J., Rup B., Courter S.G., Tubridy K.L.; Recombinant Factor IX Study Group. Human recombinant factor IX: safety and efficacy studies in hemophilia B patients previously treated with plasma-derived factor IX concentrates. Blood. 2001; 98(13): 3600-6.

11. Poon M.C., Lillicrap D., Hensman C., Card R., Scully M.F. Recombinant factor IX recovery and inhibitor safety: a Canadian post-licensure surveillance study. Thromb Haemost. 2002; 87(3): 431-5.

12. Ewenstein B.M., Joist J.H., Shapiro A.D., Hofstra T.C., Leissinger C.A., Seremetis S.V. et al. Pharmacokinetic analysis of plasma-derived and recombinant F IX concentrates in previously treated patients with moderate or severe hemophilia B. Transfusion. 2002; 42(2): 190-7.

13. Shapiro A.D., Di Paola J., Cohen A., Pasi K.J., Heisel M.A., Blanchette V.S. et al. The safety and efficacy of recombinant human blood coagulation factor IX in previously untreated patients with severe or moderately severe hemophilia B. Blood. 2005; 105(2): 518-25.

14. Lambert T., Recht M., Valentino L.A., Powell J.S., Udata C., Sullivan S.T. et al. Reformulated BeneFix: efficacy and safety in previously treated patients with moderately severe to severe haemophilia B. Haemophilia. 2007; 13(3): 233-43.

15. Franchini M., Lippi G., Montagnana M., Targher G., Zaffanello M., Salvagno G.L. et al. Anaphylaxis in patients with congenital bleeding disorders and inhibitors. Blood Coagul Fibrinolysis. 2009; 20(4): 225-9.

16. Astermark J., Santagostino E., Keith Hoots W. Clinical issues in inhibitors. Haemophilia. 2010; 16(Suppl. 5): 54-60.

17. Monahan P.E., Liesner R., Sullivan S.T., Ramirez M.E., Kelly P., Roth D.A. Safety and efficacy of investigator-prescribed BeneFIX prophylaxis in children less than 6 years of age with severe haemophilia B. Haemophilia. 2010; 16(3): 460-8.

18. Franchini M., Mannucci P.M. Inhibitors of propagation of coagulation (factors VIII, IX and XI): a review of current therapeutic practice. Br J Clin Pharmacol. 2011; 72(4): 553-62.

19. Recht M., Pollmann H., Tagliaferri A., Musso R., Janco R., Neuman W.R. A retrospective study to describe the incidence of moderate to severe allergic reactions to factor IX in subjects with haemophilia B. Haemophilia. 2011; 17(3): 494-9.

20. Berntorp E., Keeling D., Makris M., Tagliaferri A., Male C., Mauser-Bunschoten E.P. et al. A prospective registry of European haemophilia B patients receiving nonacog alfa, recombinant human factor IX, for usual use. Haemophilia. 2012; 18(4): 503-9.

21. Franchini M., Frattini F., Crestani S., Bonfanti C. Haemophilia B: current pharmacotherapy and future directions. Expert Opin Pharmacother. 2012; 13(14): 2053-63.

22. Стандарт медицинской помощи больным с наследственным дефицитом фактора VIII, с наследственным дефицитом фактора IX, болезнью Виллебранда (Утвержден приказом Минздравсоцразвития РФ от 14.11.07 № 705). Режим доступа: http://rudoctor.net/medicine2009/bz-sw/med-rmgug/index.htm.

23. Тарасова И.С. Новые возможности профилактики осложнений гемофилии у детей и взрослых (итоги совещания экспертов, Москва, 30 августа 2010 г.). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2010; 9(3): 41-8.

24. Зоренко В.Ю., Мишин Г.В., Северова Т.В., Шустер А.М., Кудлай Д.А., Лукьянов С.В. и др. Фармакокинетические свойства, безопасность и переносимость препарата Иннонафактор (результаты I фазы клинического исследования у больных с тяжелой и среднетяжелой формой гемофилии B). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2014; 13(4): 39-49.

25. Протокол ведения больных. Гемофилия. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2006; 3: 18-74.

26. Румянцев А.Г., Румянцев С.А., Чернов В.М. Гемофилия в практике врачей различных специальностей. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013.

27. Kisker C.T., Eisberg A., Schwartz B.; Mononine Study Group. Prophylaxis in factor IX deficiency product and patient variation. Haemophilia. 2003; 9(3): 279-84.

28. Björkman S. A commentary on the differences in pharmacokinetics between recombinant and plasma-derived factor IX and their implications for dosing. Haemophilia. 2011; 17(2): 179-84.

29. Lissitchkov T., Matysiak M., Zavilska K., Laguna P., Gercheva L., Antonov A. et al. Head-to-head comparison of the pharmacokinetic profiles of a high-purity factor IX concentrate (AlphaNine®) and a recombinant factor IX (BeneFIX®) in patients with severe haemophilia B. Haemophilia. 2013; 19(5): 674-8.

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2015; 14: 65-75

Efficiency and safety of Innonafactor in prevention of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia B: Results of part 1 of phase II-III clinical trial

Andreeva T. A., Zorenko V. Yu., Davydkin I. L., Konstantinova V. N., Zalepukhina O. E., Klimova N. I., Mishin G. V., Krechetova A. V., Kurtov I. V., Shamina M. S., Fatenkova E. S., Gusyakova O. A., Shuster A. M., Kudlai D. A., Lukyanov S. V., Borozinets A. Yu.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2015-14-1-65-75

Abstract

The efficiency and safety of a new Russian recombinant factor IX - FIX (nonacog alpha, Innonafactor®, GENERIUM) in prevention of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia B (part 1 of phase II-III clinical trial) were studied in a controlled randomized open in parallel groups prospective multicenter clinical trial in comparison with plasma-derived FIX - Octanine® F (filtered) (Octapharmazeutika Produktionsges mbH, Austria). After screening examination and 4-day washing-out period, 18 patients with moderate (n = 8) and severe (n = 10) hemophilia B were divided at random into 2 groups, 9 per group. Group 1 patients received Innonafactor, group 2 patients received Octanine F. Group 1 included 4 patients with severe (FIX activity less than 1%) and 5 patients with moderate hemophilia B (FIX activity 1-3%). Group 2 included 6 patients with severe (FIX activity less than 1%) and 3 patients with moderate hemophilia B (FIX activity 1-2%). In order to prevent bleeding episodes, Innonafactor was infused intravenously slowly in a single dose of 50 ± 5 IU/kg, Octanine F in a dose of 30 ± 5 IU/kg; the drugs were injected 2-3 times weekly during 26 ± 1 weeks (6 months). The main criterion of this or that drug efficacy was the incidence of bleeding episodes over 6 months of prophylaxis (expected number of bleeding episodes was estimated with consideration for the efficacy of Benefix®, an original drug (Pfizer, USA), and was 9 ± 3 episodes), additional criteria were severity of bleeding episodes, activated partial thromboplastin time (aPTT), and FIX activity before and 30 min after the drug injection in comparison with normal values. Bleeding episodes during prophylaxis were recorded in 2 (22%) patients in group 1 and in 4 (44%) patients of group 2. Two moderate bleeding episodes were recorded in group 1, and 10 bleeding episodes in group 2. In group 2 bleeding episodes were mild in two patients, moderate in one patient, and severe in one patient. The groups virtually did not differ by the severity of bleeding episodes (p = 0.3). The mean number of bleeding episodes over the analyzed period was 0.22 ± 0.44 in group 1 and 1.11 ± 1.97 in group 2; the differences were negligible (p = 0.24). The mean incidence of bleeding episodes was within the planned range of values in both groups. Hence, Innonafactor proved to be an effective drug for prevention of bleeding episodes in patients with severe and moderate hemophilia B. The results of its use were comparable with the results of Octanine F prophylaxis. In addition, the results indicated the similarity of the pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles of Innonafactor and Octanine F. Infusion of Innonafactor to patients with severe and moderate hemophilia B led to normalization of aPTT and FIX activity, and enhancement of incremental recovery and in vivo recovery. Innonafactor proved to be safe, the prophylaxis was not associated with toxic, thrombogenic, immunogenic, or allergic reactions.

References