Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2024; 23: 14-25
Опыт аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у детей с химиорезистентным острым миелоидным лейкозом
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2024-23-2-14-24Аннотация
Известно, что наибольшей эффективностью трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) обладает у пациентов с острыми лейкозами, подошедших к ней в ремиссии. В данной работе проведен анализ когорты детей с химиорефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в целях исследования результативности ТГСК у таких пациентов. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева, проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все пациенты и/или их законные представители подписали информированное согласие на участие в исследовании. В данный ретроспективный анализ вошли 69 пациентов с химиорезистентным ОМЛ (неудача индукции (n = 31), рефрактерный рецидив (n = 38)), средний возраст 9,4 (1,1–22) года. Трансплантации проведены в период с февраля 2012 г. по январь 2020 г., медиана наблюдения составила 5,47 (1,9–8,9) года. Пятьдесят пациентов были трансплантированы от гаплоидентичных, 10 – от совместимых родственных, 9 – от совместимых неродственных доноров. Применялся режим кондиционирования на основе треосульфана, второй препарат мелфалан или тиотепа. В 55 случаях выполнялась TCRab+/CD19+-деплеция трансплантата по технологии CliniMACS, 11 пациентов получили нативный костный мозг, 2 – неродственную пуповинную кровь. В качестве профилактики рецидива заболевания после ТГСК 21 пациенту предложены курсы посттрансплантационной терапии: гипометилирующие препараты в сочетании с бортезомибом, а 48 – инфузии донорских лимфоцитов. Первичное приживление достигнуто у 66 из 69 пациентов (3 умерли до приживления). Полного химеризма к +30-му дню достигли 86% больных. Кумулятивная частота развития острой реакции «трансплантат против хозяина» II–IV степени составила 42%, хроническая реакция «трансплантат против хозяина» диагностирована у 17 пациентов. Среди всех случаев смертность, связанная с трансплантацией, составила 7,8%, кумулятивная частота рецидивов – 53%. Восстановление NK-клеток на +30-й день было связано со снижением частоты рецидивов, кумулятивный риск рецидива составил 76% у пациентов с абсолютным содержанием NK-клеток в крови меньше медианы против 43% у пациентов с содержанием NK-клеток выше медианы (p = 0,013). При медиане наблюдения 5,5 лет бессобытийная выживаемость составила 37 ± 11%, общая выживаемость – 42 ± 10%. В настоящем исследовании показано, что у детей с рефрактерным ОМЛ выполнение аллогенной ТГСК позволяет достичь клинико-гематологической ремиссии в 86% случаев и долгосрочной общей выживаемости около 40%. Среди факторов, влияющих на исход ТГСК, наиболее значимыми оказались размер остаточной популяции опухолевых клеток перед началом кондиционирования и содержание NK-клеток в крови на ранних сроках после ТГСК.
Список литературы
1. Калинина И.И., Венёв Д.А., Ольшанская Ю.В., Садовская М.Н., Горонкова О.В., Салимова Т.Ю. и др. Результаты терапии детей с острым миелоидным лейкозом, получивших терапию по протоколу ОМЛ-ММ-2006. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (1): 20–35. DOI: 10.24287/17261708-2022-21-1-20-35
2. Egan G., Tasian S.K. Relapsed pediatric acute myeloid leukaemia: state-of-the-art in 2023. Haematologica 2023; 108 (9): 2275–88. DOI: 10.3324/haematol.2022.281106
3. Malani D., Kumar A., Brück O., Kontro M., Yadav B., Hellesøy M., et al. Implementing a Functional Precision Medicine Tumor Board for Acute Myeloid Leukemia. Cancer Discov 2022; 12 (2): 388–401. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0410
4. Rasche M., Zimmermann M., Steidel E., Alonzo T., Aplenc R., Bourquin J.-P., et al. Survival Following Relapse in Children with Acute Myeloid Leukemia: A Report from AMLBFM and COG. Cancers (Basel) 2021; 13 (10): 2336.
5. O’Hare P., Lucchini G., Cummins M., Veys P., Potter M., Lawson S., et al. Allogeneic stem cell transplantation for refractory acute myeloid leukemia in pediatric patients: the UK experience. Bone Marrow Transplant 2017; 52 (6): 825–31. DOI: 10.1038/ bmt.2017.3
6. Масчан M.A. Деплеция альфа/ бета-Т-лимфоцитов – надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичных доноров. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015; 2 (3): 34–8. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-2-3-34-38
7. Filipovich A.H., Weisdorf D., Pavletic S., Socie G., Wingard J.R., Lee S.J., et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11 (12): 945–56. DOI: 10.1016/j.bbmt.2005.09.004
8. Благов С.Л., Шелихова Л.Н., Осипова Е.Ю., Киселева В.В., Казаченок А.С., Шеховцова Ж.Б. и др. Применение инфузий T-клеток памяти с целью профилактики вирусных инфекций у пациентов с гемобластозами, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток с деплецией a/b-Т-лимфоцитов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (2): 9–20. DOI: 10.24287/17261708-2018-17-2-9-20
9. Илюшина М.А., Шелихова Л.Н., Шашелева Д.А., Хисматуллина Р.Д., Шипицына И.П., Гутовская Е.И. и др. Применение малых доз децитабина с целью профилактики рецидива гемобластозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: опыт одного центра. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (2): 59–68. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-259-68
10. Илюшина М.А., Шелихова Л.Н., Шашелева Д.А., Хисматуллина Р.Д., Благов С.Л., Масчан А.А., Масчан М.А. Опыт применения терапии 5-азацитидином, бортезомибом и вальпроевой кислотой в целях профилактики рецидива лейкемии у детей после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток на платформе деплеции ab -Т-лимфоцитов. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (2): 32–41. DOI: 10.24287/17261708-2022-21-2-32-41
11. Шелихова Л.Н., Илюшина M.А., Семиглазова К.В., Шеховцова Ж.Б., Шашелева Д.А., Хисматуллина Р.Д. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с TCRab-деплецией у детей с химиорезистентным острым миелобластным лейкозом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (2): 11–21. DOI: 10.24287/17261708-2019-18-2-11-21
12. Creutzig U., van den HeuvelEibrink M.M., Gibson B., Dworzak M.N., Adachi S., de Bont E., et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel. Blood 2012; 120 (16): 3187–205.
13. Zwaan C.M., Kolb E.A., Reinhardt D., Abrahamsson J., Adachi S., Aplenc R., et al. Collaborative Efforts Driving Progress in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2015; 33 (27): 2949–62.
14. Mccarthy A.J., Pitcher L.A., Hann I.M., Oakhill A. FLAG (Fludarabine, High-Dose Cytarabine, and G-CSF) for Refractory and High-Risk Relapsed Acute Leukemia in Children. Med Pediatr Oncol 1999; 32 (6): 411–5.
15. Fleischhack G., Hasan C., Graf N., Mann G., Bode U. IDA‐FLAG (idarubicin, fl abine, cytarabine, G‐ CSF), an effective remission‐induction therapy for poor‐prognosis AML of childhood prior to allogeneic or autologous bone marrow transplantation: experiences of a phase II trial. Br J Haematol 1998; 102 (3): 647–55.
16. Rubnitz J.E., Razzouk B.I., Lensing S., Pounds S., Pui C.-H., Ribeiro R.C. Prognostic factors and outcome of recurrence in childhood acute myeloid leukemia. Cancer 2007; 109 (1): 157–63.
17. Karlsson L., Forestier E., Hasle H., Jahnukainen K., Jónsson Ó.G., Lausen B., et al. Outcome after intensive reinduction therapy and allogeneic stem cell transplant in paediatric relapsed acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2017; 178 (4): 592–602.
18. Hoffman A.E., Schoonmade L.J., Kaspers G.J. Pediatric relapsed acute myeloid leukemia: a systematic review. Expert Rev Anticancer Ther 2021; 21 (1): 45–52.
19. Handgretinger R. New approaches to graft engineering for haploidentical bone marrow transplantation. Semin Oncol 2012; 39 (6): 664–73.
20. Romee R., Cooley S., BerrienElliott M.M., Westervelt P., Verneris M.R., Wagner J.E., et al. First-in-human phase 1 clinical study of the IL-15 superagonist complex ALT-803 to treat relapse after transplantation. Blood 2018; 131 (23): 2515–27.
21. Handgretinger R., Lang P., André M.C. Exploitation of natural killer cells for the treatment of acute leukemia. Blood 2016; 127 (26): 3341–9.
22. Pearson A.D.J., Zwaan C.M., Anders Kolb E., Karres D., Guillot J., Young Kim S., et al. Paediatric Strategy Forum for medicinal product development for acute myeloid leukaemia in children and adolescents: ACCELERATE in collaboration with the European Medicines Agency with participation of the Food and Drug Administration. Eur J Cancer 2020; 136: 116–29.
Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2024; 23: 14-25
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation outcomes in pediatric patients with refractory acute myeloid leukemia
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2024-23-2-14-24Abstract
Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is known to be most effective in cancer patients in remission. In this paper, we analyzed a cohort of children with refractory acute myeloid leukemia (AML) in order to study the effectiveness of HSCT in such patients. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology and was conducted in accordance with the principles of the Declaration of Helsinki. All the patients and/or their legal representatives signed an informed consent form for participation in the study. Our retrospective analysis included 69 patients with refractory AML (induction failure (n = 31), refractory relapse (n = 38)) whose median age was 9.4 (1.1–22) years and who had undergone HSCT between February 2012 and January 2020, with the median follow-up of 5.47 (1.9–8.9) years. Fifty patients were transplanted from haploidentical donors, 10 – from matched related donors, 9 – from matched unrelated donors. All the patients received treosulfan-based conditioning and either melphalan or thiotepa. Fifty-five cases received TCRab+/CD19+-depleted HSCs (CliniMACS), 11 patients received native bone marrow and 2 – unrelated umbilical cord blood. For post-transplant relapse prevention, 21 patients were treated with hypomethylating agents in combination with bortezomib and 48 patients received modified donor lymphocyte infusions. Primary engraftment was achieved in 66 out of 69 patients (3 patients had died before engraftment). By Day +30, 86% of patients showed complete chimerism. The cumulative incidence of grade II–IV acute graft-versus-host disease was 42%, chronic graft-versushost disease was diagnosed in 17 pts. In the entire cohort, transplant-related mortality was 7.8% and cumulative incidence of relapse was 53%. NK cell recovery by Day +30 was significantly associated with decreased incidence of relapse: patients whose absolute NK cell counts were below the median had a cumulative incidence of relapse of 76% versus 43% in patients with NK cell counts above the median (p = 0.013). At a median follow-up of 5.5 years, the event-free survival was 37 ± 11%, and the overall survival was 42 ± 10%. Remission was achieved in 86% of the patients, while long-term overall survival reached about 40%. Our findings suggest that allogeneic HSCT provides a reasonable chance of cure in children with refractory AML and creates a solid basis for further improvement. Tumor burden in the bone marrow before conditioning and early post-transplant NK cell counts in the blood were found to be the most significant prognostic factors in HSCT.
References
1. Kalinina I.I., Venev D.A., Ol'shanskaya Yu.V., Sadovskaya M.N., Goronkova O.V., Salimova T.Yu. i dr. Rezul'taty terapii detei s ostrym mieloidnym leikozom, poluchivshikh terapiyu po protokolu OML-MM-2006. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2022; 21 (1): 20–35. DOI: 10.24287/17261708-2022-21-1-20-35
2. Egan G., Tasian S.K. Relapsed pediatric acute myeloid leukaemia: state-of-the-art in 2023. Haematologica 2023; 108 (9): 2275–88. DOI: 10.3324/haematol.2022.281106
3. Malani D., Kumar A., Brück O., Kontro M., Yadav B., Hellesøy M., et al. Implementing a Functional Precision Medicine Tumor Board for Acute Myeloid Leukemia. Cancer Discov 2022; 12 (2): 388–401. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0410
4. Rasche M., Zimmermann M., Steidel E., Alonzo T., Aplenc R., Bourquin J.-P., et al. Survival Following Relapse in Children with Acute Myeloid Leukemia: A Report from AMLBFM and COG. Cancers (Basel) 2021; 13 (10): 2336.
5. O’Hare P., Lucchini G., Cummins M., Veys P., Potter M., Lawson S., et al. Allogeneic stem cell transplantation for refractory acute myeloid leukemia in pediatric patients: the UK experience. Bone Marrow Transplant 2017; 52 (6): 825–31. DOI: 10.1038/ bmt.2017.3
6. Maschan M.A. Depletsiya al'fa/ beta-T-limfotsitov – nadezhnaya platforma dlya razvitiya transplantatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok ot gaploidentichnykh donorov. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii 2015; 2 (3): 34–8. DOI: 10.17650/2311-1267-2015-2-3-34-38
7. Filipovich A.H., Weisdorf D., Pavletic S., Socie G., Wingard J.R., Lee S.J., et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. Diagnosis and Staging Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11 (12): 945–56. DOI: 10.1016/j.bbmt.2005.09.004
8. Blagov S.L., Shelikhova L.N., Osipova E.Yu., Kiseleva V.V., Kazachenok A.S., Shekhovtsova Zh.B. i dr. Primenenie infuzii T-kletok pamyati s tsel'yu profilaktiki virusnykh infektsii u patsientov s gemoblastozami, perenesshikh allogennuyu transplantatsiyu gemopoeticheskikh stvolovykh kletok s depletsiei a/b-T-limfotsitov. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2018; 17 (2): 9–20. DOI: 10.24287/17261708-2018-17-2-9-20
9. Ilyushina M.A., Shelikhova L.N., Shasheleva D.A., Khismatullina R.D., Shipitsyna I.P., Gutovskaya E.I. i dr. Primenenie malykh doz detsitabina s tsel'yu profilaktiki retsidiva gemoblastozov posle allogennoi transplantatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok: opyt odnogo tsentra. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii 2018; 17 (2): 59–68. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-259-68
10. Ilyushina M.A., Shelikhova L.N., Shasheleva D.A., Khismatullina R.D., Blagov S.L., Maschan A.A., Maschan M.A. Opyt primeneniya terapii 5-azatsitidinom, bortezomibom i val'proevoi kislotoi v tselyakh profilaktiki retsidiva leikemii u detei posle transplantatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok na platforme depletsii ab -T-limfotsitov. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2022; 21 (2): 32–41. DOI: 10.24287/17261708-2022-21-2-32-41
11. Shelikhova L.N., Ilyushina M.A., Semiglazova K.V., Shekhovtsova Zh.B., Shasheleva D.A., Khismatullina R.D. i dr. Allogennaya transplantatsiya gemopoeticheskikh stvolovykh kletok ot gaploidentichnogo donora s TCRab-depletsiei u detei s khimiorezistentnym ostrym mieloblastnym leikozom. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2019; 18 (2): 11–21. DOI: 10.24287/17261708-2019-18-2-11-21
12. Creutzig U., van den HeuvelEibrink M.M., Gibson B., Dworzak M.N., Adachi S., de Bont E., et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel. Blood 2012; 120 (16): 3187–205.
13. Zwaan C.M., Kolb E.A., Reinhardt D., Abrahamsson J., Adachi S., Aplenc R., et al. Collaborative Efforts Driving Progress in Pediatric Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 2015; 33 (27): 2949–62.
14. Mccarthy A.J., Pitcher L.A., Hann I.M., Oakhill A. FLAG (Fludarabine, High-Dose Cytarabine, and G-CSF) for Refractory and High-Risk Relapsed Acute Leukemia in Children. Med Pediatr Oncol 1999; 32 (6): 411–5.
15. Fleischhack G., Hasan C., Graf N., Mann G., Bode U. IDA‐FLAG (idarubicin, fl abine, cytarabine, G‐ CSF), an effective remission‐induction therapy for poor‐prognosis AML of childhood prior to allogeneic or autologous bone marrow transplantation: experiences of a phase II trial. Br J Haematol 1998; 102 (3): 647–55.
16. Rubnitz J.E., Razzouk B.I., Lensing S., Pounds S., Pui C.-H., Ribeiro R.C. Prognostic factors and outcome of recurrence in childhood acute myeloid leukemia. Cancer 2007; 109 (1): 157–63.
17. Karlsson L., Forestier E., Hasle H., Jahnukainen K., Jónsson Ó.G., Lausen B., et al. Outcome after intensive reinduction therapy and allogeneic stem cell transplant in paediatric relapsed acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 2017; 178 (4): 592–602.
18. Hoffman A.E., Schoonmade L.J., Kaspers G.J. Pediatric relapsed acute myeloid leukemia: a systematic review. Expert Rev Anticancer Ther 2021; 21 (1): 45–52.
19. Handgretinger R. New approaches to graft engineering for haploidentical bone marrow transplantation. Semin Oncol 2012; 39 (6): 664–73.
20. Romee R., Cooley S., BerrienElliott M.M., Westervelt P., Verneris M.R., Wagner J.E., et al. First-in-human phase 1 clinical study of the IL-15 superagonist complex ALT-803 to treat relapse after transplantation. Blood 2018; 131 (23): 2515–27.
21. Handgretinger R., Lang P., André M.C. Exploitation of natural killer cells for the treatment of acute leukemia. Blood 2016; 127 (26): 3341–9.
22. Pearson A.D.J., Zwaan C.M., Anders Kolb E., Karres D., Guillot J., Young Kim S., et al. Paediatric Strategy Forum for medicinal product development for acute myeloid leukaemia in children and adolescents: ACCELERATE in collaboration with the European Medicines Agency with participation of the Food and Drug Administration. Eur J Cancer 2020; 136: 116–29.
