Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2024; 23: 108-118
Переносимость и токсичность индукционной химиоиммунотерапии с динутуксимабом бета у первичных пациентов с нейробластомой группы высокого риска
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2024-23-1-108-118Аннотация
Применение GD2-направленных моноклональных антител (мАТ) в терапии пациентов с нейробластомой (НБ) группы высокого риска является одним из элементов этапа постконсолидационного лечения при наличии минимальной опухолевой массы после завершения этапа индукционной терапии. При этом лучший ответ на индукционный этап лечения ассоциирован с более высокими показателями бессобытийной и общей выживаемости. В ряде международных исследований применение мАТ в комбинации с химиопрепаратами показало свою эффективность при лечении пациентов с рецидивами НБ. Таким образом, необходимость достижения хорошего ответа на индукционный этап лечения в группе высокого риска и возможность сочетанного применения химиотерапии и мАТ является основанием для внедрения иммунотерапии в лечение первичных пациентов с НБ на этапе индукции. В статье представлен первый российский опыт проведения химиоиммунотерапии (ХИТ) на этапе индукционного лечения у первичных пациентов с НБ группы высокого риска в рамках моноцентрового исследования. В проспективное исследование, выполненное в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» с 01. 2023 по 08. 2023, были включены 5 пациентов старше 18 месяцев с НБ группы высокого риска с 4-й стадией заболевания. Данное исследование утверждено экспертным советом и независимым этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (протокол № 10э/9-22 от 10. 12. 2022). Терапия проводилась по модифицированному протоколу GPOH NB2004. Начиная с 3-го индукционного курса, пациенты получали 4 курса химиотерапии в альтернирующем режиме в комбинации с GD2-направленными мАТ ch14.18/CHO (динутуксимаб бета) в дозе 10 мг/м2/сут в виде непрерывной инфузии в течение 5 сут. Оценка токсичности проводилась согласно CTCAE 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0). Всего было проведено 20 курсов ХИТ. Все пациенты завершили индукционную терапию с достижением как минимум частичного ответа у 3/5 (60 %) детей. Ни в одном случае не было отмечено эпизодов тяжелой непредвиденной токсичности или летального исхода. Все курсы ХИТ были проведены без пауз во время введения мАТ и пациенты получили полные дозы динутуксимаба бета. Основной профиль токсичности III–IV степени отмечался со стороны гематологических показателей. Негематологическая токсичность ≥ III/IV степени регистрировалась в отношении гипокалиемии на 5/20 (25 %) курсах, артериальной гипертензии на 4/20 (20 %) и диарейного синдрома на 3/20 (15 %), что было обусловлено присоединением вирусной инфекции. Потребность в назначении опиоидных анальгетиков уменьшалась от курса к курсу. Выбранный режим комбинации индукционной химиотерапии GPOH NB2004 и динутуксимаба бета показал свою безопасность и приемлемую токсичность у первичных пациентов старше 18 месяцев с НБ 4-й стадии группы высокого риска. Дальнейшие многоцентровые исследования позволят выработать оптимальный индукционный режим на основе комбинации химиопрепаратов и мАТ в целях улучшения выживаемости пациентов с НБ группы высокого риска.
Список литературы
1. Qiu B., Matthay K.K. Advancing therapy for neuroblastoma. Nat Rev Clin Oncol 2022; 19 (8): 515–33. DOI: 10.1038/s41571-022-00643-z
2. Gomez R.L., Ibragimova S., Ramachandran R., Philpott A., Ali F.R. Tumoral heterogeneity in neuroblastoma. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2022; 1877 (6): 188805. DOI: 10.1016/j.bbcan.2022.188805
3. Berthold F., Faldum A., Ernst A., Boos J., Dilloo D., Eggert A., et al. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR. Ann Oncol 2020; 31 (3): 422–9. DOI: 10.1016/j.annonc.2019.11.011
4. Шаманская Т.В., Варфоломеева С.Р., Качанов Д.Ю., Моисеенко Р.А., Телешова М.В., Коновалов Д.М. и др. Результаты терапии пациентов с нейробластомой группы высокого риска: опыт НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2023; 22 (2): 65–91. DOI: 10.24287/1726-1708-2023-22-2-65-91.
5. Anderson J., Majzner R.G., Sondel P.M. Immunotherapy of Neuroblastoma: Facts and Hopes. Clin Cancer Res 2022; 28 (15): 3196–206. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1356
6. Шаманская Т.В., Андреева Н.А., Уталиева Д.Т., Качанов Д.Ю. GD2-направленная иммунотерапия нейробластомы группы высокого риска с использованием химерных антител ch14.18. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (3): 173–8. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-3-173-188.
7. Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Ash S., et al. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel) 2020; 12 (2): 309. DOI: 10.3390/cancers12020309
8. Plana D., Palmer A.C., Sorger P.K. Independent Drug Action in Combination Therapy: Implications for Precision Oncology. Cancer Discov 2022; 12 (3): 606–24. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0212
9. Troschke-Meurer S., Zumpe M., Meißner L., Siebert N., Grabarczyk P., Forkel H. at al. Chemotherapeutics Used for High-Risk Neuroblastoma Therapy Improve the Efficacy of Anti-GD2 Antibody Dinutuximab Beta in Preclinical Spheroid Models. Cancers (Basel) 2023; 15 (3): 904. DOI: 10.3390/cancers15030904
10. Pinto N., Naranjo A., Hibbitts E., Kreissman S.G., Granger M.M., Irwin M.S., et al. Predictors of differential response to induction therapy in high-risk neuroblastoma: A report from the Children's Oncology Group (COG). Eur J Cancer 2019; 112: 66–79. DOI: 10.1016/j.ejca.2019.02.003
11. Шаманская Т.В., Качанов Д.Ю., Ядгаров М.Я. Оценка влияния ответа на индукционный этап терапии у пациентов с нейробластомой группы высокого риска на бессобытийную и общую выживаемость : систематический обзор и метаанализ. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (2): 141–56. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-141-156.
12. Иванов Н.С., Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В. Химиоиммунотерапия нейробластомы: текущие результаты и перспективы применения. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГиО) 2023; 10 (2): 77–91. DOI: 10.21682/2311-1267-2023-10-2-77-91.
13. Lode H.N., Ladenstein R., Troschke-Meurer S., Struppe L., Siebert N., Zumpe M., et al. Effect and Tolerance of N5 and N6 Chemotherapy Cycles in Combination with Dinutuximab Beta in Relapsed High-Risk Neuroblastoma Patients Who Failed at Least One Second-Line Therapy. Cancers (Basel) 2023; 15 (13): 3364. DOI: 10.3390/cancers15133364
14. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11 (8): 1466–77. DOI: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466
15. Monclair T., Brodeur G.M., Ambros P.F., Brisse H.J., Cecchetto G., Holmes K., et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 2009; 27 (2): 298–303. DOI: 10.1200/JCO.2008.16.6876
16. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5, US: Department of health and human services, National Institutes of Health, National Cancer Institute; 2017.
17. Garra G., Singer A.J., Taira B.R., Chohan J., Cardoz H., Chisena E., et al. Validation of the Wong-Baker FACES Pain Rating Scale in pediatric emergency department patients. Acad Emerg Med 2010; 17 (1): 50–4. DOI: 10.1111/j.1553-2712.2009.00620.x
18. Buttner W., Breitkopf L., Miele B., Finke W. Initial results of the reliability and validity of a German-language scale for the quantitative measurement of postoperative pain in young children. Anaesthesist 1990; 39 (11): 593–602.
19. Balaguer J., García Hidalgo L., Hladun R., Márquez Vega C., Pérez Alonso V. Recent Evidence-Based Clinical Guide for the Use of Dinutuximab Beta in Pediatric Patients with Neuroblastoma. Target Oncol 2023; 18 (1): 77–93. DOI: 10.1007/s11523-022-00930-w
20. Mastrangelo S., Rivetti S., Triarico S., Romano A., Attinà G., Maurizi P., et al. Mechanisms, Characteristics, and Treatment of Neuropathic Pain and Peripheral Neuropathy Associated with Dinutuximab in Neuroblastoma Patients. Int J Mol Sci 2021; 22 (23): 12648. DOI: 10.3390/ijms222312648
21. Berthold F., Spix C., Kaatsch P., Lampert F. Incidence, Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979–2015. Paediatr Drugs 2017; 19 (6): 577–93. DOI: 10.1007/s40272-017-0251-3
22. Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F., Naranjo A., Diccianni M.B., Gan J., et al. Long-Term Follow-up of a Phase III Study of ch14.18 (Dinutuximab) + Cytokine Immunotherapy in Children with High-Risk Neuroblastoma: COG Study ANBL0032. Clin Cancer Res 2021; 27 (8): 2179–89. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3909
23. DuBois S.G., Bagatell R. Improving Outcomes in Children with High-Risk Neuroblastoma: The Role of Randomized Trials. J Clin Oncol 2021; 39 (23): 2525–7. DOI: 10.1200/JCO.21.01066
24. Mody R., Yu A.L., Naranjo A., Zhang F.F., London W.B., Shulkin B.L., et al. Irinotecan, Temozolomide, and Dinutuximab with GM-CSF in Children with Refractory or Relapsed Neuroblastoma: A Report From the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2020; 38 (19): 2160–9. DOI: 10.1200/JCO.20.00203
25. Furman W.L., McCarville B., Shulkin B.L., Davidoff A., Krasin M., Hsu C.W., et al. Improved Outcome in Children with Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma Treated with Chemoimmunotherapy: Updated Results of a Phase II Study Using hu14.18K322A. J Clin Oncol 2022; 40 (4): 335–44. DOI: 10.1200/JCO.21.01375
26. Cupit-Link M., Federico S.M. Treatment of High-Risk Neuroblastoma with Dinutuximab and Chemotherapy Administered in all Cycles of Induction. Cancers (Basel) 2023; 15 (18): 4609. DOI: 10.3390/cancers15184609
27. Federico S.M., Naranjo A., Zhang F., Marachelian A., Desai A.V., Shimada H., et al. A pilot induction regimen incorporating dinutuximab and sargramostim for the treatment of newly diagnosed high-risk neuroblastoma: A report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2022; 40 (16_suppl): 10003. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.10003
28. Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Yaniv I., et al. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19 (12): 1617–29. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3
29. Mueller I., Ehlert K., Endres S., Pill L., Siebert N., Kietz S., et al. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/ CHO. MAbs 2018; 10 (1): 55–61. DOI: 10.1080/19420862.2017.1402997
Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2024; 23: 108-118
Tolerability and toxicity of induction chemoimmunotherapy with dinutuximab beta in newly diagnosed patients with high-risk neuroblastoma
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2024-23-1-108-118Abstract
Monoclonal antibodies (mAbs) directed against GD2 are used as part of post-consolidation treatment for high-risk neuroblastoma (NB) patients with minimal residual tumor after induction therapy. It has been reported that a good end-of-induction response is associated with better event-free survival and overall survival rates. The use of mAbs in combination with chemotherapy has been shown to be effective in treating patients with relapsed NB in several international studies. Thus, the need to achieve a good end-of-induction response in high-risk NB and the feasibility of combining chemotherapy with mAbs serve as a rationale for employing immunotherapy during induction treatment of newly diagnosed patients with NB. Here, we present the results of the first Russian single-center study on the use of chemoimmunotherapy (CIT) during induction treatment in newly diagnosed patients with high-risk NB. In this prospective study carried out at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology between January and August 2023, we enrolled 5 high-risk stage 4 NB patients aged > 18 months. This study was approved by the Institutional Review Board and the Independent Ethics Committee of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Protocol No. 10э/9-22 dated 10. 12. 2022). Therapy was carried out according to the modified GPOH NB2004 protocol. Starting from the 3rd course of induction, patients received 4 alternating courses of chemotherapy in combination with anti-G mAbs ch14.18/CHO (dinutuximab beta) at a dose of 10 mg/m2/day administered as a continuous infusion over 5 days. Toxicity was assessed as per the CTCAE 5.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 5.0). A total of 20 courses of CIT were given. All patients completed induction therapy, with 3/5 (60%) achieving at least a partial response. There were no cases of unexpected severe toxicity or death. There were no pauses in the administration of mAb throughout all the CIT cycles, and all the patients received dinutuximab beta at full dose. Grade 3/4 toxicity was predominantly hematological. Non-hematological toxicity of grade ≥ III/IV included hypokalemia in 5/20 (25 %) courses, hypertension in 4/20 (20 %) courses and diarrhea in 3/20 (15 %) courses (due to viral infection). The need for opioid analgesics decreased with each successive course of treatment. The selected CIT regimen combining induction chemotherapy as per the GPOH NB2004 protocol and dinutuximab beta demonstrated safety and acceptable toxicity in newly diagnosed patients with high-risk stage 4 NB older than 18 months. Further multicenter cooperative studies will allow for the development of the optimal induction regimen consisting of chemotherapy and mAbs for improved survival in patients with high-risk NB.
References
1. Qiu B., Matthay K.K. Advancing therapy for neuroblastoma. Nat Rev Clin Oncol 2022; 19 (8): 515–33. DOI: 10.1038/s41571-022-00643-z
2. Gomez R.L., Ibragimova S., Ramachandran R., Philpott A., Ali F.R. Tumoral heterogeneity in neuroblastoma. Biochim Biophys Acta Rev Cancer 2022; 1877 (6): 188805. DOI: 10.1016/j.bbcan.2022.188805
3. Berthold F., Faldum A., Ernst A., Boos J., Dilloo D., Eggert A., et al. Extended induction chemotherapy does not improve the outcome for high-risk neuroblastoma patients: results of the randomized open-label GPOH trial NB2004-HR. Ann Oncol 2020; 31 (3): 422–9. DOI: 10.1016/j.annonc.2019.11.011
4. Shamanskaya T.V., Varfolomeeva S.R., Kachanov D.Yu., Moiseenko R.A., Teleshova M.V., Konovalov D.M. i dr. Rezul'taty terapii patsientov s neiroblastomoi gruppy vysokogo riska: opyt NMITs DGOI im. Dmitriya Rogacheva. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2023; 22 (2): 65–91. DOI: 10.24287/1726-1708-2023-22-2-65-91.
5. Anderson J., Majzner R.G., Sondel P.M. Immunotherapy of Neuroblastoma: Facts and Hopes. Clin Cancer Res 2022; 28 (15): 3196–206. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-21-1356
6. Shamanskaya T.V., Andreeva N.A., Utalieva D.T., Kachanov D.Yu. GD2-napravlennaya immunoterapiya neiroblastomy gruppy vysokogo riska s ispol'zovaniem khimernykh antitel ch14.18. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2020; 19 (3): 173–8. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-3-173-188.
7. Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Ash S., et al. Investigation of the Role of Dinutuximab Beta-Based Immunotherapy in the SIOPEN High-Risk Neuroblastoma 1 Trial (HR-NBL1). Cancers (Basel) 2020; 12 (2): 309. DOI: 10.3390/cancers12020309
8. Plana D., Palmer A.C., Sorger P.K. Independent Drug Action in Combination Therapy: Implications for Precision Oncology. Cancer Discov 2022; 12 (3): 606–24. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0212
9. Troschke-Meurer S., Zumpe M., Meißner L., Siebert N., Grabarczyk P., Forkel H. at al. Chemotherapeutics Used for High-Risk Neuroblastoma Therapy Improve the Efficacy of Anti-GD2 Antibody Dinutuximab Beta in Preclinical Spheroid Models. Cancers (Basel) 2023; 15 (3): 904. DOI: 10.3390/cancers15030904
10. Pinto N., Naranjo A., Hibbitts E., Kreissman S.G., Granger M.M., Irwin M.S., et al. Predictors of differential response to induction therapy in high-risk neuroblastoma: A report from the Children's Oncology Group (COG). Eur J Cancer 2019; 112: 66–79. DOI: 10.1016/j.ejca.2019.02.003
11. Shamanskaya T.V., Kachanov D.Yu., Yadgarov M.Ya. Otsenka vliyaniya otveta na induktsionnyi etap terapii u patsientov s neiroblastomoi gruppy vysokogo riska na bessobytiinuyu i obshchuyu vyzhivaemost' : sistematicheskii obzor i metaanaliz. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2022; 21 (2): 141–56. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-141-156.
12. Ivanov N.S., Kachanov D.Yu., Shamanskaya T.V. Khimioimmunoterapiya neiroblastomy: tekushchie rezul'taty i perspektivy primeneniya. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii (RZhDGiO) 2023; 10 (2): 77–91. DOI: 10.21682/2311-1267-2023-10-2-77-91.
13. Lode H.N., Ladenstein R., Troschke-Meurer S., Struppe L., Siebert N., Zumpe M., et al. Effect and Tolerance of N5 and N6 Chemotherapy Cycles in Combination with Dinutuximab Beta in Relapsed High-Risk Neuroblastoma Patients Who Failed at Least One Second-Line Therapy. Cancers (Basel) 2023; 15 (13): 3364. DOI: 10.3390/cancers15133364
14. Brodeur G.M., Pritchard J., Berthold F., Carlsen N.L., Castel V., Castelberry R.P., et al. Revisions of the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging, and response to treatment. J Clin Oncol 1993; 11 (8): 1466–77. DOI: 10.1200/JCO.1993.11.8.1466
15. Monclair T., Brodeur G.M., Ambros P.F., Brisse H.J., Cecchetto G., Holmes K., et al. The International Neuroblastoma Risk Group (INRG) staging system: an INRG Task Force report. J Clin Oncol 2009; 27 (2): 298–303. DOI: 10.1200/JCO.2008.16.6876
16. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5, US: Department of health and human services, National Institutes of Health, National Cancer Institute; 2017.
17. Garra G., Singer A.J., Taira B.R., Chohan J., Cardoz H., Chisena E., et al. Validation of the Wong-Baker FACES Pain Rating Scale in pediatric emergency department patients. Acad Emerg Med 2010; 17 (1): 50–4. DOI: 10.1111/j.1553-2712.2009.00620.x
18. Buttner W., Breitkopf L., Miele B., Finke W. Initial results of the reliability and validity of a German-language scale for the quantitative measurement of postoperative pain in young children. Anaesthesist 1990; 39 (11): 593–602.
19. Balaguer J., García Hidalgo L., Hladun R., Márquez Vega C., Pérez Alonso V. Recent Evidence-Based Clinical Guide for the Use of Dinutuximab Beta in Pediatric Patients with Neuroblastoma. Target Oncol 2023; 18 (1): 77–93. DOI: 10.1007/s11523-022-00930-w
20. Mastrangelo S., Rivetti S., Triarico S., Romano A., Attinà G., Maurizi P., et al. Mechanisms, Characteristics, and Treatment of Neuropathic Pain and Peripheral Neuropathy Associated with Dinutuximab in Neuroblastoma Patients. Int J Mol Sci 2021; 22 (23): 12648. DOI: 10.3390/ijms222312648
21. Berthold F., Spix C., Kaatsch P., Lampert F. Incidence, Survival, and Treatment of Localized and Metastatic Neuroblastoma in Germany 1979–2015. Paediatr Drugs 2017; 19 (6): 577–93. DOI: 10.1007/s40272-017-0251-3
22. Yu A.L., Gilman A.L., Ozkaynak M.F., Naranjo A., Diccianni M.B., Gan J., et al. Long-Term Follow-up of a Phase III Study of ch14.18 (Dinutuximab) + Cytokine Immunotherapy in Children with High-Risk Neuroblastoma: COG Study ANBL0032. Clin Cancer Res 2021; 27 (8): 2179–89. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3909
23. DuBois S.G., Bagatell R. Improving Outcomes in Children with High-Risk Neuroblastoma: The Role of Randomized Trials. J Clin Oncol 2021; 39 (23): 2525–7. DOI: 10.1200/JCO.21.01066
24. Mody R., Yu A.L., Naranjo A., Zhang F.F., London W.B., Shulkin B.L., et al. Irinotecan, Temozolomide, and Dinutuximab with GM-CSF in Children with Refractory or Relapsed Neuroblastoma: A Report From the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2020; 38 (19): 2160–9. DOI: 10.1200/JCO.20.00203
25. Furman W.L., McCarville B., Shulkin B.L., Davidoff A., Krasin M., Hsu C.W., et al. Improved Outcome in Children with Newly Diagnosed High-Risk Neuroblastoma Treated with Chemoimmunotherapy: Updated Results of a Phase II Study Using hu14.18K322A. J Clin Oncol 2022; 40 (4): 335–44. DOI: 10.1200/JCO.21.01375
26. Cupit-Link M., Federico S.M. Treatment of High-Risk Neuroblastoma with Dinutuximab and Chemotherapy Administered in all Cycles of Induction. Cancers (Basel) 2023; 15 (18): 4609. DOI: 10.3390/cancers15184609
27. Federico S.M., Naranjo A., Zhang F., Marachelian A., Desai A.V., Shimada H., et al. A pilot induction regimen incorporating dinutuximab and sargramostim for the treatment of newly diagnosed high-risk neuroblastoma: A report from the Children’s Oncology Group. J Clin Oncol 2022; 40 (16_suppl): 10003. DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.10003
28. Ladenstein R., Pötschger U., Valteau-Couanet D., Luksch R., Castel V., Yaniv I., et al. Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018; 19 (12): 1617–29. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3
29. Mueller I., Ehlert K., Endres S., Pill L., Siebert N., Kietz S., et al. Tolerability, response and outcome of high-risk neuroblastoma patients treated with long-term infusion of anti-GD2 antibody ch14.18/ CHO. MAbs 2018; 10 (1): 55–61. DOI: 10.1080/19420862.2017.1402997
