Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023; 22: 96-101
Применение эмицизумаба у детей с гемофилией А без ингибиторов в реальной клинической практике
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2023-22-4-96-101Аннотация
Опыт применения эмицизумаба у детей с гемофилией А без ингибиторов (ГА) в реальной клинической практике на территории нашей страны немногочислен и представлен описанием единичных случаев. Цель исследования – выполнить оценку эффективности и безопасности профилактического применения эмицизумаба у детей с тяжелым течением ГА в реальной клинической практике. Проведен ретроспективный анализ данных медицинской документации детей с ГА, получавших эмицизумаб в условиях 9 центров на территории Российской Федерации. Оценивали среднегодовые показатели частоты кровотечений (ГЧК), частоты спонтанных (ГЧСК), суставных (ГЧКС) и кровотечений, требующих дополнительного введения концентрата фактора VIII (ГЧКТ), количество госпитализаций в целях купирования кровотечений до и после назначения эмицизумаба, а также наличие и тяжесть нежелательных явлений во время терапии. Данное исследование не требовало одобрения этическим комитетом, так как использовались обобщенные ретроспективные деперсонифицированные данные, полученные в ходе рутинной клинической практики. Проведено сравнение эффективности 2 режимов введения эмицизумаба. До начала лечения эмицизумабом ГЧК составила 5,38 (95% доверительный интервал (ДИ) 3,90–7,64), ГЧСК – 4,16 (95% ДИ 2,99–5,94), ГЧКС – 2,7 (95% ДИ 1,87–4,03), а ГЧКТ – 4,8 (95% ДИ 3,37–7,08). После начала лечения эмицизумабом частота кровотечений резко снизилась: ГЧК на 93,9% (95% ДИ 88,8–96,7), ГЧСК на 96,9% (95% ДИ 93,1–98,6), ГЧКС на 96,1% (95% ДИ 90,4–98,4%) и ГЧКТ на 95,1% (95% ДИ 90,0–97,6). На фоне лечения эмицизумабом частота кровотечений, потребовавших госпитализации, снизилась с 1,58 (95% ДИ 0,98–2,68) до 0,04 (0,01–0,10), что составило 97,6% (95% ДИ 91,1–99,4). Медиана длительности наблюдения пациентов, получавших лечение эмицизумабом, составила 15,5 мес (разброс 9–29 мес). При сравнении аннуализированных частот кровотечений у пациентов, получавших профилактические введения эмицизумаба в режиме 3 мг/кг 1 раз/2 нед и 1,5 мг/кг 1 раз/нед, статистически достоверных различий получено не было. В реальной клинической практике применение эмицизумаба у детей с ГА привело к выраженному и безопасному снижению всех эпизодов кровотечений более чем на 90% вне зависимости от применяемого режима введений.
Список литературы
1. Páramo J.A. Treatment of haemophilia: From replacement to gene therapy. Med Clin (Barc) 2021; 157 (12): 583–7. DOI: 10.1016/j.medcli.2021.04.031
2. Okaygoun D., Oliveira D.D., Soman S., Williams R. Advances in the management of haemophilia: emerging treatments and their mechanisms. J Biomed Sci 2021; 28 (1): 64. doi: 10.1186/s12929-021-00760-4
3. Mancuso M.E., Male C., Kenet G., Kavakli K., Königs C., Blatný J., et al. Prophylaxis in children with haemophilia in an evolving treatment landscape. Haemophilia 2021; 27 (6): 889–96. DOI: 10.1111/hae.14412
4. Ebbert P.T., Xavier F., Seaman C.D., Ragni M.V. Emicizumab prophylaxis in patients with haemophilia A with and without inhibitors. Haemophilia 2020; 26 (1): 41–6. DOI: 10.1111/hae.13877
5. Жарков П.А., Воронин К.А., Андреева Т.А., Асекретова Т.В., Белкина Ю.Е., Демихов В.Г. и др. Значительное снижение количества кровотечений у детей с ингибиторной формой гемофилии А в реальной клинической практике применения эмицизумаба. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (1): 66–71. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-1-66-71
6. Общая характеристика лекарственного препарата эмицизумаб – для медицинских специалистов от 23.06.2023. Регистрационный номер ЛП-№(001088)-(РГ-RU).
7. Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B., Schmitt C., Callaghan M.U., Young G., et al., Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017; 377 (9): 809–18. DOI: 10.1056/NEJMoa1703068
8. Mahlangu J., Iorio A., Kenet G. Emicizumab state-of-the-art update. Haemophilia 2022; 28 Suppl 4 (Suppl 4): 103–10. DOI: 10.1111/hae.14524
9. Mahlangu J., Oldenburg J., PazPriel I., Negrier C., Niggli M., Mancuso M.E., et al., Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med 2018; 379 (9): 811–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1803550
10. [Электронный ресурс] Рубрикатор клинических рекомендаций. Клинические рекомендации «Гемофилия». 2023. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/127_2 (accessed 09.11.2023).
11. Зозуля Н.И., Кумскова М.А. Применение моноклонального антитела (эмицизумаб) для профилактики кровотечений у пациента с ингибиторной формой гемофилии А. Клиническое наблюдение. Гематология и трансфузиология 2020; 65 (S1): 145–6.
12. Лаврентьева И.Н., Вдовин В.В., Петров В.Ю., Мордвин П.А., Шевченко Т.В., Копылов И.Ю. и др. Опыт проведения лапароскопической аппендэктомии у ребенка с ингибиторной формой гемофилии А, получающего профилактическую терапию эмицизумабом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (3): 115–8. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-3-115-118
13. Шутов С.А., Данишян К.И., Щербакова О.В., Горгидзе Л.А., Батров П.А., Димитриева О.С. Опыт выполнения трансперитонеальной герниопластики у пациента с тяжелой формой гемофилии А, получающего профилактическое лечение эмицизумабом. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2021; 20 (3): 116–24. DOI: 10.24287/1726-1708-2021-20-3-116-124
14. Андреева Т.А., Лавриченко И.А. Клиническое наблюдение ребенка первого года жизни с тяжелой гемофилией А, получающего профилактическое лечение эмицизумабом. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2021; 8 (3): 123–6.
15. Шутов С.А., Зозуля Н.И., Новиков В.А., Шутова Н.А., Глебова А.И., Киценко Е.А. Хирургические вмешательства у больных тяжелой или ингибиторной формой гемофилии А на фоне профилактического введения эмицизумаба. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова 2023; (5): 72–83.
16. Андреева Н.Н., Королева Д.Н., Богатырева Е.Н., Сергеева А.А., Пенкина Н.И. Случай лечения эмицизумабом тяжелой формы гемофилии А без ингибитора. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2022; 21 (2): 128–30. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-128-130
17. Shima M., Nogami K., Nagami S., Yoshida S., Yoneyama K., Ishiguro A., et al., multicentre, open-label study of emicizumab given every 2 or 4 weeks in children with severe haemophilia A without inhibitors. Haemophilia 2019; 25 (6): 979–87. DOI: 10.1111/hae.13848
18. McCary I., Guelcher C., Kuhn J., Butler R., Massey G., Guerrera M.F., et al. Real-world use of emicizumab in patients with haemophilia A: Bleeding outcomes and surgical procedures. Haemophilia 2020; 26 (4): 631–6. DOI: 10.1111/hae.14005
19. Glonnegger H., Andresen F., Kapp F., Malvestiti S., Büchsel M., Zieger B. Emicizumab in children: bleeding episodes and outcome before and after transition to Emicizumab. BMC Pediatr 2022; 22 (1): 487. DOI: 10.1186/s12887-022-03546-1
20. Srivastava A., Santagostino E., Dougall A., Kitchen S., Sutherland M., Pipe S.W., et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd ed. Haemophilia 2020; 26 Suppl 6: 1–158. DOI: 10.1111/hae.14046
Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2023; 22: 96-101
The use of emicizumab in children with hemophilia A without inhibitors in the real-world clinical setting
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2023-22-4-96-101Abstract
In our country, the use of emicizumab in children with hemophilia A without inhibitors (HA) in the real-world clinical setting is limited and is available only as few individual case reports. Our aim was to evaluate the effectiveness and safety of the prophylactic use of emicizumab in children with severe HA in the real-world clinical setting. We conducted a retrospective analysis of medical records of children with HA who had received emicizumab at 9 centers based in the Russian Federation. We assessed the annualized bleeding rate (ABR), annualized spontaneous bleeding rate (ASBR), annualized joint bleeding rate (AJBR), annualized bleeding rate for bleeding episodes that required additional treatment with FVIII concentrate (ABRRT) and the number of hospital admissions for bleeding both before and after the treatment with emicizumab, as well as the occurrence and severity of adverse events during the therapy. Ethics committee approval was not required for this study because it involved the use of aggregated retrospective data from routine clinical practice that were fully anonymized. Two emicizumab administration regimens were compared with regard to their effectiveness. Before the treatment with emicizumab, ABR was 5.38 (95% confidence interval (CI) 3.90–7.64), ASBR – 4.16 (95% CI 2.99–5.94), AJBR – 2.7 (95% CI 1.87–4.03), and ABRRT – 4.8 (95% CI 3.37–7.08). After the initiation of the treatment with emicizumab, the bleeding rate plummeted: ABR decreased by 93.9% (95% CI 88.8–96.7), ASBR – by 96.9% (95% CI 93.1–98.6), AJBR – by 96.1% (95% CI 90.4–98.4%) and ABRRT – by 95.1% (95% CI 90.0–97.6). During the treatment with emicizumab, the rate of bleeding episodes that required hospital admission decreased from 1.58 (95% CI 0.98–2.68) to 0.04 (0.01–0.10), which amounted to 97.6% (95% CI 91.1–99.4). The median follow-up time for the patients treated with emicizumab was 15.5 months (range 9–29 months). When comparing the annualized bleeding rates in the groups of the patients who were preventively treated with emicizumab at doses of 3 mg/kg (administered once every 2 weeks) and 1.5 mg/kg (once per week), we didn't find any statistically significant differences. In the real-world clinical setting, the use of emicizumab in the children with HA led to a significant reduction in all bleeding episodes (by more than 90%), regardless of the administration regimen.
References
1. Páramo J.A. Treatment of haemophilia: From replacement to gene therapy. Med Clin (Barc) 2021; 157 (12): 583–7. DOI: 10.1016/j.medcli.2021.04.031
2. Okaygoun D., Oliveira D.D., Soman S., Williams R. Advances in the management of haemophilia: emerging treatments and their mechanisms. J Biomed Sci 2021; 28 (1): 64. doi: 10.1186/s12929-021-00760-4
3. Mancuso M.E., Male C., Kenet G., Kavakli K., Königs C., Blatný J., et al. Prophylaxis in children with haemophilia in an evolving treatment landscape. Haemophilia 2021; 27 (6): 889–96. DOI: 10.1111/hae.14412
4. Ebbert P.T., Xavier F., Seaman C.D., Ragni M.V. Emicizumab prophylaxis in patients with haemophilia A with and without inhibitors. Haemophilia 2020; 26 (1): 41–6. DOI: 10.1111/hae.13877
5. Zharkov P.A., Voronin K.A., Andreeva T.A., Asekretova T.V., Belkina Yu.E., Demikhov V.G. i dr. Znachitel'noe snizhenie kolichestva krovotechenii u detei s ingibitornoi formoi gemofilii A v real'noi klinicheskoi praktike primeneniya emitsizumaba. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2022; 21 (1): 66–71. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-1-66-71
6. Obshchaya kharakteristika lekarstvennogo preparata emitsizumab – dlya meditsinskikh spetsialistov ot 23.06.2023. Registratsionnyi nomer LP-№(001088)-(RG-RU).
7. Oldenburg J., Mahlangu J.N., Kim B., Schmitt C., Callaghan M.U., Young G., et al., Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors. N Engl J Med 2017; 377 (9): 809–18. DOI: 10.1056/NEJMoa1703068
8. Mahlangu J., Iorio A., Kenet G. Emicizumab state-of-the-art update. Haemophilia 2022; 28 Suppl 4 (Suppl 4): 103–10. DOI: 10.1111/hae.14524
9. Mahlangu J., Oldenburg J., PazPriel I., Negrier C., Niggli M., Mancuso M.E., et al., Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors. N Engl J Med 2018; 379 (9): 811–22. DOI: 10.1056/NEJMoa1803550
10. [Elektronnyi resurs] Rubrikator klinicheskikh rekomendatsii. Klinicheskie rekomendatsii «Gemofiliya». 2023. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/127_2 (accessed 09.11.2023).
11. Zozulya N.I., Kumskova M.A. Primenenie monoklonal'nogo antitela (emitsizumab) dlya profilaktiki krovotechenii u patsienta s ingibitornoi formoi gemofilii A. Klinicheskoe nablyudenie. Gematologiya i transfuziologiya 2020; 65 (S1): 145–6.
12. Lavrent'eva I.N., Vdovin V.V., Petrov V.Yu., Mordvin P.A., Shevchenko T.V., Kopylov I.Yu. i dr. Opyt provedeniya laparoskopicheskoi appendektomii u rebenka s ingibitornoi formoi gemofilii A, poluchayushchego profilakticheskuyu terapiyu emitsizumabom. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2022; 21 (3): 115–8. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-3-115-118
13. Shutov S.A., Danishyan K.I., Shcherbakova O.V., Gorgidze L.A., Batrov P.A., Dimitrieva O.S. Opyt vypolneniya transperitoneal'noi gernioplastiki u patsienta s tyazheloi formoi gemofilii A, poluchayushchego profilakticheskoe lechenie emitsizumabom. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2021; 20 (3): 116–24. DOI: 10.24287/1726-1708-2021-20-3-116-124
14. Andreeva T.A., Lavrichenko I.A. Klinicheskoe nablyudenie rebenka pervogo goda zhizni s tyazheloi gemofiliei A, poluchayushchego profilakticheskoe lechenie emitsizumabom. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii 2021; 8 (3): 123–6.
15. Shutov S.A., Zozulya N.I., Novikov V.A., Shutova N.A., Glebova A.I., Kitsenko E.A. Khirurgicheskie vmeshatel'stva u bol'nykh tyazheloi ili ingibitornoi formoi gemofilii A na fone profilakticheskogo vvedeniya emitsizumaba. Khirurgiya. Zhurnal im. N.I. Pirogova 2023; (5): 72–83.
16. Andreeva N.N., Koroleva D.N., Bogatyreva E.N., Sergeeva A.A., Penkina N.I. Sluchai lecheniya emitsizumabom tyazheloi formy gemofilii A bez ingibitora. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2022; 21 (2): 128–30. DOI: 10.24287/1726-1708-2022-21-2-128-130
17. Shima M., Nogami K., Nagami S., Yoshida S., Yoneyama K., Ishiguro A., et al., multicentre, open-label study of emicizumab given every 2 or 4 weeks in children with severe haemophilia A without inhibitors. Haemophilia 2019; 25 (6): 979–87. DOI: 10.1111/hae.13848
18. McCary I., Guelcher C., Kuhn J., Butler R., Massey G., Guerrera M.F., et al. Real-world use of emicizumab in patients with haemophilia A: Bleeding outcomes and surgical procedures. Haemophilia 2020; 26 (4): 631–6. DOI: 10.1111/hae.14005
19. Glonnegger H., Andresen F., Kapp F., Malvestiti S., Büchsel M., Zieger B. Emicizumab in children: bleeding episodes and outcome before and after transition to Emicizumab. BMC Pediatr 2022; 22 (1): 487. DOI: 10.1186/s12887-022-03546-1
20. Srivastava A., Santagostino E., Dougall A., Kitchen S., Sutherland M., Pipe S.W., et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd ed. Haemophilia 2020; 26 Suppl 6: 1–158. DOI: 10.1111/hae.14046
