Журналов:     Статей:        

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2023; 22: 63-72

Билатеральная феохромоцитома у пациентов с синдромом фон Гиппеля–Линдау: клинические и молекулярно-генетические особенности

Уталиева Д. Т., Наймушина П. А., Ахаладзе Д. Г., Курникова М. А., Клецкая И. С., Андреева Н. А., Талыпов С. Р., Ускова Н. Г., Твердов И. В., Кривоносов А. А., Ясько Л. А., Рыбалко Н. А., Щукин В. В., Ликарь Ю. Н., Шаманская Т. В., Грачев Н. С., Качанов Д. Ю.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2023-22-4-63-72

Аннотация

Билатеральное поражение надпочечников при феохромоцитоме (ФХ) у детей встречается крайне редко, основными предрасполагающими факторами являются синдром множественных эндокринных неоплазий 2-го типа и синдром фон Гиппеля–Линдау. При билатеральной ФХ на фоне синдрома фон Гиппеля–Линдау отдается предпочтение органосохраняющим операциям ввиду низкого злокачественного потенциала новообразований. Цель работы – изучить клинические и молекулярно-генетические особенности пациентов с билатеральной ФХ, получавших лечение на базе ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. За период 2012–2023 гг. 20 пациентов с параганглиомой (ПГ)/ФХ получали лечение (n = 17) или консультативную помощь (n = 3) в ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, среди них билатеральное поражение надпочечников отмечено у 4 (20%) пациентов. Диагноз во всех случаях был верифицирован гистологически. Всем пациентам проводилось молекулярно-генетическое исследование для поиска герминальных патогенных вариантов в генах, ответственных за развитие ФХ/ПГ, в лаборатории молекулярной биологии ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России. Медиана возраста 4 пациентов с билатеральным поражением надпочечников составила 9,5 года (разброс 4,5–14,6 года). Все пациенты были лицами мужского пола. В нашем наблюдении отмечалось синхронное развитие билатеральной ФХ и ПГ у 1 пациента. В 100% (4/4) случаев в дебюте заболевания отмечена артериальная гипертензия, в связи с чем пациентам проводилась предоперационная подготовка альфаадреноблокаторами. По результатам биохимического анализа суточной мочи у всех пациентов отмечалось повышение норметанефринов более 4 норм. В ходе молекулярно-генетического анализа методом мультиплексной амплификации лигированных зондов (multiplex ligationdependent probe amplification) у всех пациентов (4/4) выявлен патогенный герминальный вариант в гене VHL в 3-м экзоне. У 2/4 (50%) пациентов отмечены доказанные случаи развития ПГ/ФХ в семье. Хирургическое лечение в объеме R0/R1-резекции проведено во всех случаях. Органосохраняющая операция на одном/двух надпочечниках была проведена в 3/4 случаев. У 1/4 (25%) пациента отмечено развитие локального рецидива через 18,4 мес от момента постановки диагноза. Общая выживаемость в данной когорте составила 100% с медианой длительности наблюдения 8,1 мес (разброс 0,8–50,2 мес). Билатеральная ФХ – очень редкое новообразование детского возраста, требующее обязательного медико-генетического консультирования для выявления синдромов предрасположенности к опухоли. Целесообразно мультидисциплинарное обсуждение тактики хирургического лечения с предпочтительным проведением органосохраняющих операций на надпочечнике с 1 или 2 сторон в центрах, специализирующихся на детской онкохирургии. В статье представлено описание редкого клинического наблюдения развития билатеральных ФХ и ПГ забрюшинного пространства у пациента с синдромом фон Гиппеля–Линдау. Родители пациента дали согласие на использование информации, в том числе фотографий ребенка, в научных исследованиях и публикациях.

Список литературы

1. Redlich A., Pamporaki C., Lessel L., Frühwald M.C., Vorwerk P., Kuhlen M. Pseudohypoxic pheochromocytomas and paragangliomas dominate in children. Pediatr Blood Cancer 2021; 68 (7): e28981.

2. Park H., Kim M.-S., Lee J., Kim J.-H., Jeong B.C., Lee S., et al. Clinical Presentation and Treatment Outcomes of Children and Adolescents With Pheochromocytoma and Paraganglioma in a Single Center in Korea. Front Endocrinol 2021; 11: 610746.

3. Zuber S.M., Kantorovich V., Pacak K. Hypertension in Pheochromocytoma: Characteristics and Treatment. Endocrinol Metab Clin North Am 2011; 40 (2): 295–311.

4. Crona J., Taïeb D., Pacak K. New Perspectives on Pheochromocytoma and Paraganglioma: Toward a Molecular Classification. Endocr Rev 2017; 38 (6): 489–515.

5. Aufforth R.D., Ramakant P., Sadowski S.M., Mehta A., Trebska-McGowan K., Nilubol N., et al. Pheochromocytoma Screening Initiation and Frequency in von Hippel–Lindau Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100 (12): 4498–504.

6. Neumann H.P.H., Bausch B., McWhinney S.R., Bender B.U., Gimm O., Franke G., et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 2002; 346 (19): 1459–66.

7. Kittah N.E., Gruber L.M., Bancos I., Hamidi O., Tamhane S., Iñiguez-Ariza N., et al. Bilateral pheochromocytoma: Clinical characteristics, treatment and longitudinal follow-up. Clin Endocrinol (Oxf) 2020; 93 (3): 288–95.

8. Barontini M., Levin G., Sanso G. Characteristics of pheochromocytoma in a 4- to 20-year-old population. Ann N Y Acad Sci 2006; 1073: 30–7.

9. Bausch B., Wellner U., Bausch D., Schiavi F., Barontini M., Sanso G., et al. Long-term prognosis of patients with pediatric pheochromocytoma. Endocr Relat Cancer 2014; 21 (1): 17–25.

10. Fishbein L., Orlowski R., Cohen D. Pheochromocytoma/Paraganglioma: Review of perioperative management of blood pressure and update on genetic mutations associated with pheochromocytoma. J Clin Hypertens Greenwich Conn 2013; 15 (6): 428–34.

11. Ein S.H., Pullerits J., Creighton R., Balfe J.W. Pediatric pheochromocytoma. A 36-year review. Pediatr Surg Int 1997; 12 (8): 595–8.

12. Yip L., Lee J.E., Shapiro S.E., Waguespack S.G., Sherman S.I., Hoff A.O., et al. Surgical management of hereditary pheochromocytoma. J Am Coll Surg 2004; 198 (4): 525–34; discussion 534–5.

13. Kimura N., Takayanagi R., Takizawa N., Itagaki E., Katabami T., Kakoi N., et al. Pathological grading for predicting metastasis in phaeochromocytoma and paraganglioma. Endocr Relat Cancer 2014; 21 (3): 405–14.

14. Koh J.-M., Ahn S.H., Kim H., Kim B.-J., Sung T.-Y., Kim Y.H., et al. Validation of pathological grading systems for predicting metastatic potential in pheochromocytoma and paraganglioma. PloS One 2017; 12 (11): e0187398.

15. Maher E.R., Iselius L., Yates J.R., Littler M., Benjamin C., Harris R., et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 1991; 28 (7): 443–7.

16. Neumann H.P., Wiestler O.D. Clustering of features and genetics of von Hippel-Lindau syndrome. Lancet 1991; 338 (8761): 258.

17. Eisenhofer G., Lenders J.W., Linehan W.M., Walther M.M., Goldstein D.S., Keiser H.R. Plasma normetanephrine and metanephrine for detecting pheochromocytoma in von Hippel-Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type 2. N Engl J Med 1999; 340 (24): 1872–9.

18. Mikhail M.I., Singh A.K. Von Hippel– Lindau Syndrome. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing; 2023.

19. Nambirajan T., Leeb K., Neumann H.P.H., Graubner U.B., Janetschek G. Laparoscopic adrenal surgery for recurrent tumours in patients with hereditary phaeochromocytoma. Eur Urol 2005; 47 (5): 622–6.

20. Volkin D., Yerram N., Ahmed F., Lankford D., Baccala A., Gupta G.N., et al. Partial Adrenalectomy Minimizes the Need for Long-Term Hormone Replacement in Pediatric Patients with Pheochromocytoma and von Hippel–Lindau Syndrome. J Pediatr Surg 2012; 47 (11): 2077–82. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2012.07.003

21. Zawadzka K., Tylec P., Małczak P., Major P., Pędziwiatr M., Pisarska-Adamczyk M. Total versus partial adrenalectomy in bilateral pheochromocytoma – a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2023; 14: 1127676

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2023; 22: 63-72

Bilateral pheochromocytoma in patients with von Hippel–Lindau syndrome: clinical and molecular genetic features

Utalieva D. T., Naimushina P. A., Akhaladze D. G., Kournikova M. A., Kletskaya I. S., Andreeva N. A., Talypov S. R., Uskova N. G., Tverdov I. V., Krivonosov A. A., Yasko L. A., Rybalko N. A., Shchukin V. V., Likar Yu. N., Shamanskaya T. V., Grachev N. S., Kachanov D. Yu.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2023-22-4-63-72

Abstract

Bilateral adrenal pheochromocytoma (PCС) is extremely rare in children, with major predisposing factors being multiple endocrine neoplasia type 2 and von Hippel–Lindau syndrome. In case of bilateral PCC with underlying von Hippel–Lindau syndrome, organ-preserving surgery is preferred in view of the low malignant potential of such neoplasms. We aimed to study clinical and molecular genetic features of patients with bilateral adrenal PCCs treated at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation. The study included 20 patients with paraganglioma (PGL)/PCC (PPGL) who had received treatment (n = 17) or outpatient care (n = 3) at the Center over the period from 2012 to 2023. Bilateral adrenal PCC was diagnosed in 4 (20%) patients. In all these cases, the diagnosis was confirmed by histology. Molecular genetic testing was carried out at the Laboratory of Molecular Biology at the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology, Ministry of Healthcare of the Russian Federation in order to search for germline pathogenic variants in PCC/PGL susceptibility genes. The median age of the four patients with bilateral adrenal PCC was 9.5 years (range 4.5–14.6 years). All the patients were male. In one patient, synchronous bilateral PCC/PGL was observed. In 100% of the cases, arterial hypertension was diagnosed at the onset of the primary disease and was treated with alpha-blockers as part of preparation for surgery. According to the results of a 24-hour urine biochemistry test, all the patients had at least a 4-fold increase above the upper limit of normal for normetanephrine levels. Molecular genetic testing using the multiplex ligation-dependent probe amplification method revealed a pathogenic germline variant in exon 3 of the VHL gene in all the children (4/4). Hereditary PPGL was proven in 2/4 (50%) patients. In all the cases, R0/R1 resection was achieved. Organ-sparing surgery on one/two adrenal glands was performed in 3/4 cases. One out of four (25%) patients developed a local relapse 18.4 months after diagnosis. The overall survival rate in this group was 100%, with a median follow-up time of 8.1 months (range 0.8–50.2 months). Bilateral adrenal PCC is a very rare childhood tumor. A medical genetic consultation is necessary to identify tumor predisposition syndromes. A multidisciplinary team discussion of a surgical strategy is recommended, with organ-sparing surgery on one or two adrenal glands being the treatment of choice that should be carried out at centers specializing in pediatric surgical oncology. Here, we report a rare clinical case of bilateral retroperitoneal PCC/PGL in a patient with von Hippel-Lindau syndrome. The patient's parents gave consent to the use of their child's data, including photographs, for research purposes and in publications.

References

1. Redlich A., Pamporaki C., Lessel L., Frühwald M.C., Vorwerk P., Kuhlen M. Pseudohypoxic pheochromocytomas and paragangliomas dominate in children. Pediatr Blood Cancer 2021; 68 (7): e28981.

2. Park H., Kim M.-S., Lee J., Kim J.-H., Jeong B.C., Lee S., et al. Clinical Presentation and Treatment Outcomes of Children and Adolescents With Pheochromocytoma and Paraganglioma in a Single Center in Korea. Front Endocrinol 2021; 11: 610746.

3. Zuber S.M., Kantorovich V., Pacak K. Hypertension in Pheochromocytoma: Characteristics and Treatment. Endocrinol Metab Clin North Am 2011; 40 (2): 295–311.

4. Crona J., Taïeb D., Pacak K. New Perspectives on Pheochromocytoma and Paraganglioma: Toward a Molecular Classification. Endocr Rev 2017; 38 (6): 489–515.

5. Aufforth R.D., Ramakant P., Sadowski S.M., Mehta A., Trebska-McGowan K., Nilubol N., et al. Pheochromocytoma Screening Initiation and Frequency in von Hippel–Lindau Syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100 (12): 4498–504.

6. Neumann H.P.H., Bausch B., McWhinney S.R., Bender B.U., Gimm O., Franke G., et al. Germ-line mutations in nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 2002; 346 (19): 1459–66.

7. Kittah N.E., Gruber L.M., Bancos I., Hamidi O., Tamhane S., Iñiguez-Ariza N., et al. Bilateral pheochromocytoma: Clinical characteristics, treatment and longitudinal follow-up. Clin Endocrinol (Oxf) 2020; 93 (3): 288–95.

8. Barontini M., Levin G., Sanso G. Characteristics of pheochromocytoma in a 4- to 20-year-old population. Ann N Y Acad Sci 2006; 1073: 30–7.

9. Bausch B., Wellner U., Bausch D., Schiavi F., Barontini M., Sanso G., et al. Long-term prognosis of patients with pediatric pheochromocytoma. Endocr Relat Cancer 2014; 21 (1): 17–25.

10. Fishbein L., Orlowski R., Cohen D. Pheochromocytoma/Paraganglioma: Review of perioperative management of blood pressure and update on genetic mutations associated with pheochromocytoma. J Clin Hypertens Greenwich Conn 2013; 15 (6): 428–34.

11. Ein S.H., Pullerits J., Creighton R., Balfe J.W. Pediatric pheochromocytoma. A 36-year review. Pediatr Surg Int 1997; 12 (8): 595–8.

12. Yip L., Lee J.E., Shapiro S.E., Waguespack S.G., Sherman S.I., Hoff A.O., et al. Surgical management of hereditary pheochromocytoma. J Am Coll Surg 2004; 198 (4): 525–34; discussion 534–5.

13. Kimura N., Takayanagi R., Takizawa N., Itagaki E., Katabami T., Kakoi N., et al. Pathological grading for predicting metastasis in phaeochromocytoma and paraganglioma. Endocr Relat Cancer 2014; 21 (3): 405–14.

14. Koh J.-M., Ahn S.H., Kim H., Kim B.-J., Sung T.-Y., Kim Y.H., et al. Validation of pathological grading systems for predicting metastatic potential in pheochromocytoma and paraganglioma. PloS One 2017; 12 (11): e0187398.

15. Maher E.R., Iselius L., Yates J.R., Littler M., Benjamin C., Harris R., et al. Von Hippel-Lindau disease: a genetic study. J Med Genet 1991; 28 (7): 443–7.

16. Neumann H.P., Wiestler O.D. Clustering of features and genetics of von Hippel-Lindau syndrome. Lancet 1991; 338 (8761): 258.

17. Eisenhofer G., Lenders J.W., Linehan W.M., Walther M.M., Goldstein D.S., Keiser H.R. Plasma normetanephrine and metanephrine for detecting pheochromocytoma in von Hippel-Lindau disease and multiple endocrine neoplasia type 2. N Engl J Med 1999; 340 (24): 1872–9.

18. Mikhail M.I., Singh A.K. Von Hippel– Lindau Syndrome. Treasure Island (FL). StatPearls Publishing; 2023.

19. Nambirajan T., Leeb K., Neumann H.P.H., Graubner U.B., Janetschek G. Laparoscopic adrenal surgery for recurrent tumours in patients with hereditary phaeochromocytoma. Eur Urol 2005; 47 (5): 622–6.

20. Volkin D., Yerram N., Ahmed F., Lankford D., Baccala A., Gupta G.N., et al. Partial Adrenalectomy Minimizes the Need for Long-Term Hormone Replacement in Pediatric Patients with Pheochromocytoma and von Hippel–Lindau Syndrome. J Pediatr Surg 2012; 47 (11): 2077–82. DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2012.07.003

21. Zawadzka K., Tylec P., Małczak P., Major P., Pędziwiatr M., Pisarska-Adamczyk M. Total versus partial adrenalectomy in bilateral pheochromocytoma – a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 2023; 14: 1127676