Журналов:     Статей:        

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2022; 21: 31-44

Эффективность монотерапии цисплатином у пациентов с гепатобластомой группы стандартного риска

Моисеенко Р. А., Ахаладзе Д. Г., Филин А. В., Ким Э. Ф., Рабаев Г. С., Феоктистова Е. В., Меркулов Н. Н., Метелин А. В., Терещенко Г. В., Щукин В. В., Шаманская Т. В., Варфоломеева С. Р., Качанов Д. Ю.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2022-21-4-31-44

Аннотация

Риск-адаптированная терапия является стандартом лечения гепатобластомы (ГБ). Целью настоящего исследования явилось изучение эффективности монотерапии цисплатином у пациентов с ГБ группы стандартного риска. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. За период 02.2012–12.2019 (95 мес) в условиях ФГБУ «НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России и в рамках программы межинститутского сотрудничества с ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского» обследовались и получали лечение 60 пациентов с ГБ группы стандартного риска в возрасте от 0 до 8 лет. Для стратификации на группы риска использовались критерии группы SIOPEL. На протяжении всего периода исследования пациенты группы стандартного риска получали программную терапию по протоколу SIOPEL-3 SR, включающую цисплатин в монорежиме. Выживаемость оценивалась по методу Каплана–Майера. Анализировались общая выживаемость (ОВ), бессобытийная выживаемость (БСВ), где в качестве дополнительного события рассматривалось любое изменение в режиме химиотерапии в сторону его эскалации, и выживаемость без прогрессирования (ВБП). Оценка выживаемости проведена по состоянию на 15.01.2021. В анализ включены 54/60 (90%) пациента, получавших монотерапию цисплатином. Медиана возраста на момент постановки диагноза ГБ составила 11,3 (разброс 0,0–87,7) месяца. Соотношение мальчики:девочки составило 0,86:1. Распределение по стадиям PRETEXT: I – 14 (25,9%), II – 30 (55,6%), III – 10 (18,5%) пациентов. Медиана уровня альфа-фетопротеина на момент постановки диагноза составила 162 979 (разброс: 129–2 000 000) нг/мл. Модификация терапии, не связанная с рецидивом/прогрессией, потребовалась 3/54 пациентам. Медиана наблюдения составила 47,1 (разброс 2–99) мес. Из 54 пациентов, включенных в исследование, 52 (96,3%) живы, 2 (3,7%) погибли (1/2 – от осложнений хирургического лечения). Рецидивы/прогрессии отмечены у 4/54 (7,4%) пациентов, 1 из них погиб на фоне прогрессирования опухолевого процесса. Трехлетняя ОВ составила 98,1% (95% доверительный интервал (ДИ) 94,6–100), БСВ – 85,1% (95% ДИ 75,5–94,6), ВБП – 90,5% (95% ДИ 82,5–98,4). Полученные нами данные согласуются с оригинальными исследованиями группы SIOPEL и убедительно подтверждают эффективность монотерапии цисплатином у пациентов с ГБ группы стандартного риска в Российской Федерации. В настоящее время данная схема лечения включена в клинические рекомендации по лечению ГБ и может рассматриваться в качестве стандарта терапии.

Список литературы

1. Lim I.I.P., Bondoc A.J., Geller J.I., Tiao G.M. Hepatoblastoma – The Evolution of Biology, Surgery, and Transplantation. Children (Basel) 2018; 6 (1): 1. DOI:10.3390/children6010001

2. Birch J.M. Epidemiology of Pediatric Liver Tumors. In: Zimmermann A., Perilongo G., Malogolowkin M., von Schweinitz D. (eds.). Pediatric Liver Tumors. Springer; 2011. Рр. 15–23.

3. Czauderna P., Lopez-Terrada D., Hiyama E., Häberle B., Malogolowkin M.H., Meyers R.L. Hepatoblastoma state of the art: pathology, genetics, risk stratification, and chemotherapy. Curr Opin Pediatr 2014; 26 (1): 19–28. DOI:10.1097/MOP.0000000000000046

4. Aronson D.C., Czauderna P., Maibach R., Perilongo G., Morland B. The treatment of hepatoblastoma: Its evolution and the current status as per the SIOPEL trials. J Indian Assoc Pediatr Surg 2014; 19 (4): 201–7. DOI:10.4103/0971-9261.142001

5. Perilongo G., Maibach R., Shafford E., Brugieres L., Brock P., Morland B., et al. Cisplatin versus cisplatin plus doxorubicin for standard-risk hepatoblastoma. N Engl J Med 2009; 361 (17): 1662–70. DOI:10.1056/NEJMoa0810613

6. Рябов А.Б., Ким Э.Ф., Долгополов И.С., Керимов П.А., Поляков В.Г. Современные подходы в лекарственной терапии детей с гепатобластомой. Врач 2011; (12): 52–4.

7. Kachanov D., Filin A., Moiseenko R., Usychkina A., Roschin V., Tereschenko G., et al. Cisplatin alone in therapy of standard-risk hepatoblastoma: feasibility of SIOPEL-3 SR protocol in Russia. 47th Congress of The International Society of Paediatric Oncology (SIOP) 2015. Cape Town, South Africa. 8–11 October, 2015. Pediatr Blood Cancer 2015; 62 (S4): 309–10.

8. Гепатобластома. Клинические рекомендации. ID 68. [Электронный ресурс] URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/68_1. (Дата обращения 10.11.2022).

9. Blohm M.E., Vesterling-Hörner D., Calaminus G., Göbel U. Alpha 1-fetoprotein (AFP) reference values in infants up to 2 years of age. Pediatr Hematol Oncol 1998; 15 (2): 135–42. DOI:10.3109/08880019809167228

10. López-Terrada D., Alaggio R., de Dávila M.T., Czauderna P., Hiyama Е., Katzenstein Н., et al. Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: Proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium. Mod Pathol 2014; 27 (3): 472–91. DOI:10.1038/modpathol.2013.80

11. Roebuck D.J., Aronson D., Clapuyt P., Czauderna P., de Ville de Goyet J., Gauthier F., et al. 2005 PRETEXT: A revised staging system for primary malignant liver tumours of childhood developed by the SIOPEL group. Pediatr Radiol 2007; 37 (2): 123–32. DOI:10.1007/s00247-006-0361-5

12. Zsiros J., Brugieres L., Brock P., Roebuck D., Maibach R., Zimmermann A., et al.; International Childhood Liver Tumours Strategy Group (SIOPEL). Dose-dense cisplatin-based chemotherapy and surgery for children with high-risk hepatoblastoma (SIOPEL-4): a prospective, single-arm, feasibility study. Lancet Oncol 2013; 14 (9): 834–42. DOI:10.1016/S1470-2045(13)70272-9

13. Zsíros J., Maibach R., Shafford E., Brugieres L., Brock P., Czauderna P., et al. Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery: final results of the SIOPEL-3HR study. J Clin Oncol 2010; 28 (15): 2584–90. DOI:10.1200/JCO.2009.22.4857

14. Ликарь Ю.Н., Ахаладзе Д.Г., Румянцев А.Г. Гепатобилиарная сцинтиграфия в предоперационной оценке функции планируемого остатка печени (обзор литературы и собственные примеры). Российский журнал детской гематологии и онкологии 2020; 7 (1): 62–9. DOI:10.21682/2311-1267-2020-7-1-62-69

15. Качанов Д.Ю., Шаманская Т.В., Филин А.В., Моисеенко Р.А., Терещенко Г.В., Феоктистова Е.В. и др. Диспансерное наблюдение пациентов c гепатобластомой. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2014; (4): 79–89.

16. Perilongo G., Shafford E., Maibach R., Aronson D., Brugières L., Brock P., et al.; International Society of Paediatric Oncology-SIOPEL 2. Risk-adapted treatment for childhood hepatoblastoma. final report of the second study of the International Society of Paediatric Oncology – SIOPEL 2. Eur J Cancer 2004; 40 (3): 411–21. DOI:10.1016/j.ejca.2003.06.003

17. Качанов Д.Ю., Алиев Т.З., Моисеенко Р.А., Рощин В.Ю., Метелин А.В., Ускова Н.Г. и др. Рецидивы гепатобластомы с нормальным уровнем альфа-фетопротеина. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (4): 58–65. DOI:10.24287/1726-1708-2019-18-4-58-65

18. Моисеенко Р.А., Филин А.В., Ахаладзе Д.Г., Талыпов С.Р., Раков М.А., Феоктистова Е.В. и др. Рецидивы гепатобластомы у пациентов, получавших программную терапию по протоколам SIOPEL: клинические характеристики и результаты лечения. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (4): 32–44. DOI:10.24287/1726-1708-2020-19-4-32-44

19. Malogolowkin M.H., Katzenstein H.M., Krailo M., Meyers R.L. Treatment of hepatoblastoma: the North American cooperative group experience. Front Biosci (Elite Ed) 2012; 4 (5): 1717–23. DOI:10.2741/492

20. Pritchard J., Brown J., Shafford E., Perilongo G., Brock P., DicksMireaux C., et al. Cisplatin, doxorubicin, and delayed surgery for childhood hepatoblastoma: a successful approach – results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 2000; 18 (22): 3819–28. DOI:10.1200/JCO.2000.18.22.3819

21. Brown J., Perilongo G., Shafford E., Keeling J., Pritchard J., Brock P., et al. Pretreatment prognostic factors for children with hepatoblastoma – results from the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL 1. Eur J Cancer 2000; 36 (11): 1418–25. DOI:10.1016/s0959-8049(00)00074-5

22. Ortega J.A., Krailo M.D., Haas J.H. Effective treatment of unresectableor metastatic hepatoblastoma with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: A report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 1991; 9: 2167–76.

23. Weldon C.B., Madenci A.L., Tiao G.M., Dunn S.P., Langham M.R., McGahren E.D., et al. Evaluation of the diagnostic biopsy approach for children with hepatoblastoma: A report from the children's oncology group AHEP 0731 liver tumor committee. J Pediatr Surg 2020; 55 (4): 655–9. DOI:10.1016/j.jpedsurg.2019.05.004

24. Моисеенко Р.А., Качанов Д.Ю., Слинин А.C., Филин А.В., Плясунова С.А., Феоктистова Е.В. и др. Кинетика альфа-фетопротеина у пациентов с гепатобластомой группы стандартного риска на фоне комбинированной противоопухолевой терапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2019; 98 (4): 97–104. DOI:10.24110/0031-403X2019-98-4-97-104

25. Aronson D.C., Weeda V.B., Maibach R., Czauderna P., Dall'Igna P., de Ville de Goyet J., et al.; Childhood Liver Tumour Strategy Group (SIOPEL). Microscopically positive resection margin after hepatoblastoma resection: what is the impact on prognosis? A Childhood Liver Tumours Strategy Group (SIOPEL) report. Eur J Cancer 2019; 106: 126–32. DOI:10.1016/j.ejca.2018.10.013

26. Czauderna P., Garnier H. Hepatoblastoma: current understanding, recent advances, and controversies. F1000Res 2018; 7: 53. DOI:10.12688/f1000research.12239.1

27. Brock P.R., Maibach R., Childs M., Rajput K., Roebuck D., Sullivan M.J., еt аl. Sodium Thiosulfate for Protection from Cisplatin-Induced Hearing Loss. N Engl J Med 201; 378 (25): 2376–85. DOI:10.1056/NEJMoa1801109

28. Katzenstein H.M., Langham M.R., Malogolowkin M.H., Krailo M.D., Towbin A.J., McCarville M.B., et al. Minimal adjuvant chemotherapy for children with hepatoblastoma resected at diagnosis (AHEP0731): a Children's Oncology Group, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20 (5): 719–27. DOI:10.1016/S1470-2045(18)30895-7

29. Paediatric Hepatic International Tumour Trial. ClinicalTrials. gov Identifier: NCT03017326. [Internet] URL: https://www.birmingham.ac.uk/Documents/college-mds/trials/crctu/phitt/Protocol/Current/PHITTProtocol-version-3-0-17Oct2018.pdf. (Access 04.07.2021).

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2022; 21: 31-44

Effectiveness of cisplatin monotherapy in standard-risk hepatoblastoma

Moiseenko R. A., Akhaladze D. G., Filin A. V., Kim E. F., Rabaev G. S., Feoktistova E. V., Merkulov N. N., Metelin A. V., Tereshchenko G. V., Shchukin V. V., Shamanskaya T. V., Varfolomeeva S. R., Kachanov D. Yu.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2022-21-4-31-44

Abstract

Risk-adapted therapy is the standard of care for hepatoblastoma (HB). The aim of this study was to analyze the effectiveness of cisplatin monotherapy in patients with standard-risk HB. The study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation. For the period 02.2012–12.2019 (95 months) 60 patients with standard-risk HB aged 0–8 years were treated within the framework of the cooperation of Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology of Ministry of Healthcare of the Russian Federation and B.V. Petrovsky Russian Scientific Center of Surgery. The SIOPEL criteria were used for stratification into risk groups. Throughout the study period, standard-risk patients received therapy per SIOPEL-3 SR protocol, including cisplatin monotherapy. Survival was assessed by the Kaplan–Meier method. For the purposes of this study, overall survival (OS), event-free survival (EFS), where any modification of chemotherapy regimen towards its escalation were considered as an additional event, and progression-free survival (PFS) were calculated. The survival analysis was carried out on 15.01.2021; 54/60 (90%) patients were treated with cisplatin monotherapy and included in the final analysis. Median age at diagnosis was 11.3 (range 0.0–87.7) months. Male:female ratio – 0.86:1. Distribution by PRETEXT stages: I – 14 (25.9%), II – 30 (55.6%), III – 10 (18.5%) patients. The median alphafetoprotein level at the time of diagnosis was 162 979 (range 129–2 000 000) ng/ml. Modification of therapy without confirmed relapse/progression was required in 3/54 patients. Median follow-up was 47.1 (range 2–99) months. Among 54 patients 52 (96.3%) are alive, 2 (3.7%) patients died (1/2 – complications of surgical treatment). Relapses/progressions were noted in 4/54 (7.4%) patients, one of whom died due to disease progression. The three-year OS was 98.1% (95% confidence interval (CI) 94.6–100), EFS – 85.1% (95% CI 75.5–94.6), PFS – 90.5% (95% CI 82.5–98.4). Our data are consistent with the original studies of the SIOPEL group and convincingly confirm the effectiveness of cisplatin monotherapy in patients with HB of the standard risk group in the Russian Federation. Currently this regimen is incorporated into the national clinical guidelines of HB therapy and considered as a standard of care.

References

1. Lim I.I.P., Bondoc A.J., Geller J.I., Tiao G.M. Hepatoblastoma – The Evolution of Biology, Surgery, and Transplantation. Children (Basel) 2018; 6 (1): 1. DOI:10.3390/children6010001

2. Birch J.M. Epidemiology of Pediatric Liver Tumors. In: Zimmermann A., Perilongo G., Malogolowkin M., von Schweinitz D. (eds.). Pediatric Liver Tumors. Springer; 2011. Rr. 15–23.

3. Czauderna P., Lopez-Terrada D., Hiyama E., Häberle B., Malogolowkin M.H., Meyers R.L. Hepatoblastoma state of the art: pathology, genetics, risk stratification, and chemotherapy. Curr Opin Pediatr 2014; 26 (1): 19–28. DOI:10.1097/MOP.0000000000000046

4. Aronson D.C., Czauderna P., Maibach R., Perilongo G., Morland B. The treatment of hepatoblastoma: Its evolution and the current status as per the SIOPEL trials. J Indian Assoc Pediatr Surg 2014; 19 (4): 201–7. DOI:10.4103/0971-9261.142001

5. Perilongo G., Maibach R., Shafford E., Brugieres L., Brock P., Morland B., et al. Cisplatin versus cisplatin plus doxorubicin for standard-risk hepatoblastoma. N Engl J Med 2009; 361 (17): 1662–70. DOI:10.1056/NEJMoa0810613

6. Ryabov A.B., Kim E.F., Dolgopolov I.S., Kerimov P.A., Polyakov V.G. Sovremennye podkhody v lekarstvennoi terapii detei s gepatoblastomoi. Vrach 2011; (12): 52–4.

7. Kachanov D., Filin A., Moiseenko R., Usychkina A., Roschin V., Tereschenko G., et al. Cisplatin alone in therapy of standard-risk hepatoblastoma: feasibility of SIOPEL-3 SR protocol in Russia. 47th Congress of The International Society of Paediatric Oncology (SIOP) 2015. Cape Town, South Africa. 8–11 October, 2015. Pediatr Blood Cancer 2015; 62 (S4): 309–10.

8. Gepatoblastoma. Klinicheskie rekomendatsii. ID 68. [Elektronnyi resurs] URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/68_1. (Data obrashcheniya 10.11.2022).

9. Blohm M.E., Vesterling-Hörner D., Calaminus G., Göbel U. Alpha 1-fetoprotein (AFP) reference values in infants up to 2 years of age. Pediatr Hematol Oncol 1998; 15 (2): 135–42. DOI:10.3109/08880019809167228

10. López-Terrada D., Alaggio R., de Dávila M.T., Czauderna P., Hiyama E., Katzenstein N., et al. Towards an international pediatric liver tumor consensus classification: Proceedings of the Los Angeles COG liver tumors symposium. Mod Pathol 2014; 27 (3): 472–91. DOI:10.1038/modpathol.2013.80

11. Roebuck D.J., Aronson D., Clapuyt P., Czauderna P., de Ville de Goyet J., Gauthier F., et al. 2005 PRETEXT: A revised staging system for primary malignant liver tumours of childhood developed by the SIOPEL group. Pediatr Radiol 2007; 37 (2): 123–32. DOI:10.1007/s00247-006-0361-5

12. Zsiros J., Brugieres L., Brock P., Roebuck D., Maibach R., Zimmermann A., et al.; International Childhood Liver Tumours Strategy Group (SIOPEL). Dose-dense cisplatin-based chemotherapy and surgery for children with high-risk hepatoblastoma (SIOPEL-4): a prospective, single-arm, feasibility study. Lancet Oncol 2013; 14 (9): 834–42. DOI:10.1016/S1470-2045(13)70272-9

13. Zsíros J., Maibach R., Shafford E., Brugieres L., Brock P., Czauderna P., et al. Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery: final results of the SIOPEL-3HR study. J Clin Oncol 2010; 28 (15): 2584–90. DOI:10.1200/JCO.2009.22.4857

14. Likar' Yu.N., Akhaladze D.G., Rumyantsev A.G. Gepatobiliarnaya stsintigrafiya v predoperatsionnoi otsenke funktsii planiruemogo ostatka pecheni (obzor literatury i sobstvennye primery). Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii 2020; 7 (1): 62–9. DOI:10.21682/2311-1267-2020-7-1-62-69

15. Kachanov D.Yu., Shamanskaya T.V., Filin A.V., Moiseenko R.A., Tereshchenko G.V., Feoktistova E.V. i dr. Dispansernoe nablyudenie patsientov c gepatoblastomoi. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii 2014; (4): 79–89.

16. Perilongo G., Shafford E., Maibach R., Aronson D., Brugières L., Brock P., et al.; International Society of Paediatric Oncology-SIOPEL 2. Risk-adapted treatment for childhood hepatoblastoma. final report of the second study of the International Society of Paediatric Oncology – SIOPEL 2. Eur J Cancer 2004; 40 (3): 411–21. DOI:10.1016/j.ejca.2003.06.003

17. Kachanov D.Yu., Aliev T.Z., Moiseenko R.A., Roshchin V.Yu., Metelin A.V., Uskova N.G. i dr. Retsidivy gepatoblastomy s normal'nym urovnem al'fa-fetoproteina. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2019; 18 (4): 58–65. DOI:10.24287/1726-1708-2019-18-4-58-65

18. Moiseenko R.A., Filin A.V., Akhaladze D.G., Talypov S.R., Rakov M.A., Feoktistova E.V. i dr. Retsidivy gepatoblastomy u patsientov, poluchavshikh programmnuyu terapiyu po protokolam SIOPEL: klinicheskie kharakteristiki i rezul'taty lecheniya. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2020; 19 (4): 32–44. DOI:10.24287/1726-1708-2020-19-4-32-44

19. Malogolowkin M.H., Katzenstein H.M., Krailo M., Meyers R.L. Treatment of hepatoblastoma: the North American cooperative group experience. Front Biosci (Elite Ed) 2012; 4 (5): 1717–23. DOI:10.2741/492

20. Pritchard J., Brown J., Shafford E., Perilongo G., Brock P., DicksMireaux C., et al. Cisplatin, doxorubicin, and delayed surgery for childhood hepatoblastoma: a successful approach – results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 2000; 18 (22): 3819–28. DOI:10.1200/JCO.2000.18.22.3819

21. Brown J., Perilongo G., Shafford E., Keeling J., Pritchard J., Brock P., et al. Pretreatment prognostic factors for children with hepatoblastoma – results from the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL 1. Eur J Cancer 2000; 36 (11): 1418–25. DOI:10.1016/s0959-8049(00)00074-5

22. Ortega J.A., Krailo M.D., Haas J.H. Effective treatment of unresectableor metastatic hepatoblastoma with cisplatin and continuous infusion doxorubicin chemotherapy: A report from the Childrens Cancer Study Group. J Clin Oncol 1991; 9: 2167–76.

23. Weldon C.B., Madenci A.L., Tiao G.M., Dunn S.P., Langham M.R., McGahren E.D., et al. Evaluation of the diagnostic biopsy approach for children with hepatoblastoma: A report from the children's oncology group AHEP 0731 liver tumor committee. J Pediatr Surg 2020; 55 (4): 655–9. DOI:10.1016/j.jpedsurg.2019.05.004

24. Moiseenko R.A., Kachanov D.Yu., Slinin A.C., Filin A.V., Plyasunova S.A., Feoktistova E.V. i dr. Kinetika al'fa-fetoproteina u patsientov s gepatoblastomoĭ gruppy standartnogo riska na fone kombinirovannoĭ protivoopukholevoĭ terapii. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo 2019; 98 (4): 97–104. DOI:10.24110/0031-403X2019-98-4-97-104

25. Aronson D.C., Weeda V.B., Maibach R., Czauderna P., Dall'Igna P., de Ville de Goyet J., et al.; Childhood Liver Tumour Strategy Group (SIOPEL). Microscopically positive resection margin after hepatoblastoma resection: what is the impact on prognosis? A Childhood Liver Tumours Strategy Group (SIOPEL) report. Eur J Cancer 2019; 106: 126–32. DOI:10.1016/j.ejca.2018.10.013

26. Czauderna P., Garnier H. Hepatoblastoma: current understanding, recent advances, and controversies. F1000Res 2018; 7: 53. DOI:10.12688/f1000research.12239.1

27. Brock P.R., Maibach R., Childs M., Rajput K., Roebuck D., Sullivan M.J., et al. Sodium Thiosulfate for Protection from Cisplatin-Induced Hearing Loss. N Engl J Med 201; 378 (25): 2376–85. DOI:10.1056/NEJMoa1801109

28. Katzenstein H.M., Langham M.R., Malogolowkin M.H., Krailo M.D., Towbin A.J., McCarville M.B., et al. Minimal adjuvant chemotherapy for children with hepatoblastoma resected at diagnosis (AHEP0731): a Children's Oncology Group, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20 (5): 719–27. DOI:10.1016/S1470-2045(18)30895-7

29. Paediatric Hepatic International Tumour Trial. ClinicalTrials. gov Identifier: NCT03017326. [Internet] URL: https://www.birmingham.ac.uk/Documents/college-mds/trials/crctu/phitt/Protocol/Current/PHITTProtocol-version-3-0-17Oct2018.pdf. (Access 04.07.2021).