Характеристика молекулярно-генетических дефектов и клинических особенностей в группе пациентов с наследственным ангионевротическим отеком 1-го и 2-го типов

Главная

Статья в Elpub

РУС ENG

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017; 16: 35-42

Характеристика молекулярно-генетических дефектов и клинических особенностей в группе пациентов с наследственным ангионевротическим отеком 1-го и 2-го типов

Кузьменко Н.Б. , Викторова Е.А. , Павлова А.В. , Курникова М.А. , Лаберко А.Л. , Райкина Е.В. , Щербина А.Ю.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2017-16-4-35-42

Аннотация

Наследственный ангионевротический отек (НАО) - редкое аутосомно-доминантное заболевание, вызванное преимущественно снижением количества и/или нарушением функции С1-ингибитора вследствие мутаций в гене SERPING1 (C1NH). Заболевание проявляется отеками различной степени тяжести и локализации, нередко опасными для жизни. До сих пор нет четких данных о корреляции между мутацией в гене SERPING1 и течением НАО. Цель исследования: оценка разнообразия мутаций при данной нозологической форме, выявление корреляции между разными типами генетических дефектов и тяжестью клинических проявлений заболевания. В исследуемую группу вошли 69 человек с НАО из 30 семей и 7 бессимптомных носителей мутаций. Анализ мутаций в гене SERPING1 проводили при помощи прямого секвенирования и метода MLPA. В зависимости от типа мутации пациентов с клиническими проявлениями НАО разделили на две группы: первая - с мутациями, потенциально приводящими к выраженному дефекту белка (включая мутацию в функциональном центре в позиции R466C), вторая - с миссенс-мутациями (кроме R466C). Всего идентифицировано 27 различных мутаций, 11 из которых описаны впервые. Наибольшее число (7 мутаций) обнаружено в 7 экзоне; выявлена большая часть (5 из 27) крупных делеций. Тяжесть течения заболевания оценивали по комплексной шкале: более тяжелое течение выявили у пациентов первой группы по сравнению со второй группой (медиана - 7 и 5 соответственно; р = 0,03). Несмотря на возможность постановки диагноза «НАО» с применением клинических и лабораторных исследований, молекулярно-генетическая диагностика играет важную роль в обследовании пациентов с НАО 1-го и 2-го типов, а также их бессимптомных родственников, так как дает возможность ранней постановки диагноза и прогнозирования тяжести течения заболевания с целью раннего начала патогенетической терапии. Ключевые слова: наследственный ангионевротический отек, ген SERPING1, генотип, фенотип, молекулярно-генетическая диагностика.

Список литературы

1. Donaldson V.H., Evans R.R. A biochemical abnormality in hereditary angioneurotic edema. Am J Med 1963; 35: 37-44.

2. Cicardi M., Igarashi T., Kim M.S., Frangi D., Agostoni A., Davis A.E. 3rd Restriction fragment length polymorphism of the C1-inhibitor gene in hereditary angioneurotic edema. J Clin Invest 1987; 80: 1640-3.

3. Stoppa-Lyonnet D., Tosi M., Laurent J., Sobel A., Lagrue G., Meo T. Altered C1 inhibitor genes in type I hereditary angioedema. N Engl J Med 1987; 317: 1-6.

4. Germenis A.E., Speletas M. Genetics of Hereditary Angioedema Revisited Clin Rev Allergy Immunol 2016 Oct; 51 (2): 170-82.

5. Cugno M., Zanichelli A., Bellatorre A.G., Griffini S., Cicardi M. Plasma biomarkers of acute attacks in patients with angioedema because of C1-inhibitor deficiency. Allergy 2009; 64: 254-7.

6. Ferraro M.F., Moreno A.S., Castelli E.C., Donadi E.A., Palma M.S., Arcuri H.A., et al. A single nucleotide deletion at the C1 inhibitor gene as the cause of hereditary angioedema: insights from a Brazilian family. Allergy 2011 Oct; 66 (10): 1384-90.

7. Stenson P.D., Mort M., Ball E.V., Shaw K., Phillips A., Cooper D.N. The Human Gene Mutation Database: building a comprehensive mutation repository for clinical and molecular genetics, diagnostic testing and personalized genomic medicine. Hum Genet 2014; 133: 1-9.

8. Kalmár L., Hegedüs T., Farkas H., Nagy M., Tordai A. HAEdb: a novel interactive, locus-specific mutation database for the C1 inhibitor gene. Hum Mutat 2005; 25: 1-5.

9. Andrejević S., Korošec P., Šilar M., Košnik M., Mijanović R., Bonači-Nikolić B., Rijavec M. Hereditary Angioedema Due to C1 Inhibitor Deficiency in Serbia: Two Novel Mutations and Evidence of Genotype - Phenotype Association. PLoS One 2015 Nov 4; 10 (11): e0142174.

10. Speletas M., Szilagyi A., Psarros F., Moldovan D., Magerl M., Kompoti M., et al. Hereditary angioedema:Molecular and clinical differences among European populations. J Allergy Clin Immunol 2015; 135: 570-3.

11. Pappalardo E., Cicardi M., Duponchel C., Carugati A., Choquet S., Agostoni A., Tosi M. Frequent de novo mutations and exon deletions in the C1 inhibitor gene of patients with angioedema. J Allergy Clin Immunol 2000; 106: 1147-54.

12. Tosi M., Duponchel C., Bourgarel P., Colomb M., Meo T. Molecular cloning of human C1 inhibitor: sequence homologies with 1-antitrypsin and other members of the serpins superfamily. Gene 1986; 42: 265-72.

13. Stoppa-Lyonnet D., Carter P.E., Meo T., Tosi M. Clusters of intragenic Alu repeats predispose the human C1 inhibitor locus to deleterious rearrangements. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 1551-5.

14. Skriver K., Radziejewska E., Silbermann J.A., Donaldson V.H., Bock S.C. CpG mutations in the reactive site of human C1 inhibitor. J Biol Chem 1989; 264: 3066-71.

15. Cicardi M., Zingale L., Zanichelli A., Pappalardo E., Cicardi B. C1 inhibitor: molecular and clinical aspects. Springer Semin Immunopathol 2005; 27: 286-98.

16. ДмитриеваА.В., БлизнецЕ.А., Латы-шеваТ.В., ПоляковА.В. Случайауто-сомно-рецессивногонаследованияангионевротическогоотека I типа. Национальнаяконференция. Российскийаллергологическийжурнал, 2012, №1, вып. 1, 98-101.

17. López-Lera A., Favier B., de la Cruz R.M., Garrido S., Drouet C., López-Trascasa M. A new case of homozygous C1-inhibitor deficiency suggests a role for Arg378 in the control of kinin pathway activation. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 1307-10.

18. Bafunno V., Divella C., Sessa F., Tiscia G.L., Castellano G., Gesualdo L., et al. De novo homozygous mutation of the C1 inhibitor gene in a patient with hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 748-50.

19. Pappalardo E., Caccia S., Suffritti C., Tordai A., Zingale L.C., Cicardi M. Mutation screening of C1 inhibitor gene in 108 unrelated families with hereditary angioedema: functional and structural correlates. Mol Immunol 2008; 45: 3536-44.

20. Cugno M., Zanichelli A., Bellatorre A.G., Griffini S., Cicardi M. Plasma biomarkers of acute attacks in patients with angioedema because of C1-inhibitor deficiency. Allergy 2009; 64: 254-7.

21. Zuraw B.L. Clinical practice. Hereditary angioedema. N Engl J Med 2008; 359: 1027-36.

22. Bowen T., Cicardi M., Farkas H., Bork K., Longhurst H.J., Zuraw B., et al. 2010 International consensus algorithm for the diagnosis, therapy and management of hereditary angioedema. Allergy Asthma Clin Immunol 2010; 6: 24.

23. Carter P.E., Duponchel C., Tosi M., Fothergill J.E. Complete nucleotide sequence for the C1 inhibitor with an unusually high density of Alu elements. Eur J Biochem 1991; 197: 301-8.

24. Antonarakis S.E. The Nomenclature Working Group Recommendations for a nomenclature system for human gene mutations. Hum Mutat 1998: 11: 1-3.

25. Parad R.B., Kramer J., Strunk R.C., Rosen F.S., Davis A.E. Dysfunctional C1 inhibitor Ta: deletion of Lys-251 results in acquisition of an N-glycosylation site. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: 6786-90.

26. Longhurst H., Cicardi M. Hereditary angio-oedema. Lancet 2012; 379: 474-81.

27. Kuzmenko N.B., Dibirova S.A., Varlamova T.V., Raikina E.V., Viktorova E.A., Shcherbina A.Yu. Principles of diagnosis and treatment of hereditary angioedema. Pediatric Haematology/Oncology and Immunopathology 2016; 15 (1): 54-60.

28. Bygum A., Fagerberg C.R., Ponard D., Monnier N., Lunardi J., Drouet C. Mutational spectrum and phenotypes in Danish families with hereditary angioedema because of C1 inhibitor deficiency. Allergy 2011; 66: 76-84.

29. Agostoni A., Aygoren-Pursun E., Binkley K.E., Blanch A., Bork K., Bouillet L. et al. Hereditary and acquired angioedema: problems and progress: proceedings of the third C1 esterase inhibitor deficiency workshop and beyond. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:51-131.

30. Bors A., Csuka D., Varga L., Farkas H., Tordai A., Füst G., et al. Less severe clinical manifestations in patients with hereditary angioedema with missense C1INH gene mutations. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 1708-11.

31. Kalmár L., Bors A., Farkas H., Vas S., Fandl B., Varga L., Füst G., Tordai A. Mutation screening of the C1 inhibitor gene among Hungarian patients with hereditary angioedema. Hum Mutat 2003 Dec; 22 (6): 498.

32. Yamamoto T., Horiuchi T., Miyahara H., Yoshizawa S., Maehara J., Shono E., et al. Hereditary angioedema in Japan: genetic analysis of 13 unrelated cases. Am J Med Sci 2012 Mar; 343 (3): 210-4.

33. Bafunno V., Bova M., Loffredo S., Divella C., Petraroli A., Marone G., et al. Mutational spectrum of the c1 inhibitor gene in a cohort of Italian patients with hereditary angioedema: description of nine novel mutations. Ann Hum Genet 2014 Mar; 78 (2): 73-82.

34. Verpy E., Biasotto M., Brai M., Misiano G., Meo T., Tosi M. Exhaustive mutation scanning by fluorescence-assisted mismatch analysis discloses new genotype-phenotype correlations in angiodema. Am J Hum Genet 1996 Aug; 59 (2): 308-19.

35. Pedrosa M., Phillips-Angles E., López-Lera A., López-Trascasa M., Caballero T. Complement Study Versus CINH Gene Testing for the Diagnosis of Type I Hereditary Angioedema in Children. J Clin Immunol 2016 Jan; 36 (1): 16-8.

36. Roche O., Blanch A., Duponchel C., Fontán G., Tosi M., López-Trascasa M. Hereditary angioedema: the mutation spectrum of SERPING1/C1NH in a large Spanish cohort. Hum Mutat 2005 Aug; 26 (2): 135-44.

37. Gösswein T., Kocot A., Emmert G., Kreuz W., Martinez-Saguer I., Aygören-Pürsün E., et al. Mutational spectrum of the C1INH (SERPING1) gene in patients with hereditary angioedema. Cytogenet Genome Res 2008; 121 (3-4):181-8.

38. Yakushiji H., Kaji A., Suzuki K., Yamada M., Horiuchi T., Sinozaki M. Hereditary Angioedema with Recurrent Abdominal Pain in a Patient with a Novel Mutation. Intern Med 2016; 55 (19): 2885-7.

39. López-Lera A., Garrido S., Roche O., López-Trascasa M. SERPING1 mutations in 59 families with hereditary angioedema. Mol Immunol 2011; 49: 18-27.

40. Stoppa-Lyonnet D., Duponchel C., Meo T., Laurent J., Carter P.E., Arala-Chaves M., et al. Recombinational biases in the rearranged C1-inhibitor genes of hereditary angioedema patients. Am J Hum Genet 1991 Nov; 49 (5): 1055-62.

41. Sim D.W., Park K.H., Lee J.H., Park J.W. A Case of Type 2 Hereditary Angioedema With SERPING1 Mutation. Allergy Asthma Immunol Res 2017 Jan; 9 (1): 96-8.

42. Firinu D.P., Manconi P.E., Barca M.P., Fenu L., Piseddu G., Zizzo C., et al. Identification of a novel and recurrent mutation in the SERPING1 gene in patients with hereditary angioedema. Clin Immunol 2013; 147 (2): 129-32.

43. Дмитриева А.В., Ильина Н.И., Медуницына Е.Н., Латышева Т.В., Поляков А.В. Генетические аспекты наследственных ангиоотеков. Российский иммунологический журнал 2010, т. 4 (13), №4, с. 431.

44. Nielsen E.W., Johansen H.T., Holt J., Mollnes T.E. C1 inhibitor and diagnosis of hereditary angioedema in newborns. Pediatr Res1994; 35: 184-7.

45. Nurnberger W., Stannigel H., Muntel V., Michelmann I., Wahn V., Gobel U. In-vivo activation of the 4th component of the complement system (C4) in premature and term infants with generalized bacterial infections. Klin Padiatr 1990; 202: 141-6.

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2017; 16: 35-42

Genetic and clinical characteristics of a group of patients with hereditary angioedema type 1 and 2

Kuzmenko N. B., Viktorova E. A., Pavlova A. V., Kurnikova M. A., Laberko A. L., Raikina E. V., Shcherbina A. Y.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2017-16-4-35-42

Abstract

Hereditary angioedema (HAE) is a rare disease with autosomal dominant inheritance predominantly caused by decrease of C1 inhibitor level and/or function as a result of SERPING1 (C1NH) gene mutations. HAE patients develop edema of variable severity and localization, often life-threatening. The data on correlation of SERPING1 defects and HAE clinical course is conflicting. Aim: To study the variability of genetic defects in HAE, their correlation with the severity of disease symptoms. The study group included 69 HAE patients from 30 families, as well as seven symptoms-free mutation carriers (all children). Mutations were assayed via direct sequencing and MLPA method. The patients were divided in two groups depending on the type of the mutation: group one included patients with potentially deleterious mutations (including the functional center R466C), the second – with less deleterious (missense) mutations, excluding R466C. We identified 27 different mutations, 11 have not been described previously. Exon 7 contained the most of them. We found a large proportion (5 out of 27) of large deletions. When disease severity was compared in two groups of patients we found it to be higher in the first group (Ме – 7 in the first group, Ме – 5 in the second, р = 0.03). Though clinical and laboratory data is enough to make the HAE diagnosis, molecular genetic testing is important for patients with HAE type 1 and 2, as well as for their symptoms-free relatives, as it allows an early diagnosis and prediction of the disease severity and a timely start of the targeted therapy.

References