Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2021; 20: 91-98
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей с лимфобластной лимфомой
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2021-20-1-91-98Аннотация
У детей лимфобластная лимфома (ЛЛ) в большинстве случаев излечима, однако остается значимая часть пациентов, для которых стандартная терапия будет безуспешной. Так, приблизительно в 10% случаев развивается рецидив или первично-рефрактерное течение заболевания (Р-Р). В этом случае основным методом терапии при достижении ремиссии является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Выбор в пользу трансплантации преимущественно основывается на опыте терапии взрослых пациентов. Ограниченность данных в педиатрии объясняется малым числом пациентов детского возраста. Прогноз этих больных всегда крайне неблагоприятный. При этом было показано, что выживаемость пациентов после алло-ТГСК выше только в случае достижения ремиссии до трансплантации. Для более веских аргументов в пользу алло-ТГСК желательно проведение рандомизированных клинических исследований. В то же время проведение таких работ в области алло-ТГСК значительно затруднено, что требует поиска других способов доказательной медицины в этой сфере. Вероятно, достижение высоких показателей выживаемости могло бы послужить достаточным аргументом в пользу данного метода. Данное исследование одобрено независимым этическим комитетом и утверждено решением ученого совета ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. В представленной статье обобщен опыт НИИ ДОГиТ им Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова по использованию аллоТГСК у детей с Р-Р ЛЛ. Данная работа является одной из немногих, посвященных исключительно роли алло-ТГСК в лечении детских Р-Р ЛЛ. В НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ПСПбГМУ им. И.П. Павлова с 2006 по 2020 г. алло-ТГСК была проведена 13 детям и подросткам с Р-Р ЛЛ, при этом у 2 пациентов выполнено по 2 трансплантации. Повторные трансплантации проводили по причине прогрессирования и первичного неприживления. Медиана предшествующих линий терапии составляла 2,5 (2–4). Ремиссия перед алло-ТГСК была отмечена в 7 случаях. Источником трансплантата были полностью HLA-совместимый родственный донор (n = 3), полностью HLA-совмеcтимый неродственный донор (n = 4) и гаплоидентичный донор (n = 8). В качестве режима кондиционирования применяли следующие схемы: флударабин 150 мг/м2 + бусульфан 8–14 мг/кг (n = 8), флударабин 150 мг/м2 + мелфалан 140 мг/м2 (n = 5), флударабин 150 мг/м2 + треосульфан 30 мг/м2 (n = 2). Профилактика реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) чаще всего была основана на посттрансплантационном циклофосфамиде (n = 11). Циклофосфамид в монорежиме использовали в случае полностью совместимой родственной трансплантации (n = 2), в комбинации с такролимусом и селлсептом для неродственной трансплантации (n = 1) и в сочетании с сиролимусом и такролимусом при гаплоидентичной трансплантации (n = 8). Трижды при аллоТГСК от неродственного донора для профилактики РТПХ использовали комбинацию АТГАМ, метотрексат и циклоспорин А. В случае 1 алло-ТГСК от полностью совместимого родственного донора профилактику проводили циклоспорином А в монорежиме. Источником трансплантата были костный мозг (n = 9) и периферические стволовые клетки крови (n = 4). Медиана CD34+ /кг составила 3,8 (1,1–10). При медиане наблюдения 651 (106–3034) день 3-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) составила 52% (95% доверительный интервал 25–74), частота рецидива/прогрессирования – 48% (95% доверительный интервал 26–76). За время исследования умерли 5 из 13 пациентов. Причиной летального исхода у всех было основное заболевание. Кумулятивная частота развития острой и хронической РТПХ была 28% (95% доверительный интервал 11–58) и 24% (95% доверительный интервал 5–48) соответственно. Представленная работа является одной из наиболее крупных по числу трансплантированных детей с Р-Р ЛЛ. Полученные результаты превосходят таковые в случае использования только химиотерапии в сравнении с историческим контролем и сопоставимы с немногочисленными опубликованными ранее данными по использованию алло-ТГСК у детей. В данную работу включены пациенты, которым удалось провести алло-ТГСК. Но так как среди них были и дети вне ремиссии ЛЛ, то можно говорить об отсутствии селекции, а значит, о приближении условий, в которых проводилась работа, к так называемой реальной клинической практике. Недостатками работы являются выполнение в одном трансплантационном центре, отсутствие группы сравнения, небольшое число пациентов. Тем не менее с учетом сложности проведения рандомизированных исследований в области алло-ТГСК представленные данные служат важным подтверждением эффективности трансплантации при Р-Р ЛЛ.
Список литературы
1. Волчков Е.В., Ольшанская Ю.В., Мякова Н.В. Прогностические маркеры лимфобластной лимфомы. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (4): 198–204.
2. Bassan R., Maino E., Cortelazzo S. Lymphoblastic lymphoma: an updated review on biology, diagnosis, and treatment. Eur J Haematol 2016; 96 (5): 447– 60.
3. Arber D., Orazi A., Hasserjian R., Thiele J., Borowitz M.J., Le Beau M.M., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127 (20): 2391–405.
4. Won S.C., Han J.W., Kwon S.Y., Shin H.-Y., Ahn H.-S., Hwang T.G., et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in children with non-Hodgkin’s lymphoma: A report from the Korean society of pediatric hematology-oncology. Ann Hematol 2006; 85: 787–94.
5. Levine J.E., Harris R.E., Loberiza F.R. Jr, Armitage J.O., Vose J.M., Van Besien K., et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood 2003; 101 (7): 2476–82.
6. Gross T.G., Hale G.A., He W., Camitta B.M., Sanders J.E., Cairo M.S., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16 (2): 223–30.
7. Bureo E., Ortega J.J., Muñoz A., Cubells J., Madero L., Verdaguer A., et al. Spanish Working Party for Bone Marrow Transplantation in Children . Bone marrow transplantation in 46 pediatric patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Bone MarrowT ransplant 1995; 15 (3): 353–9.
8. Burkhardt B., Reiter A., Landmann E., Lang P., Lassay L., Dickerhoff R., et al. Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the berlin-frankfurt-muenster group. J Clin Oncol 2009; 27 (20): 3363–9.
9. Michaux K., Bergeron C., Gandemer V., Mechinaud F., Uyttebroeck A., Bertrand Y.; SFCE and the EORTC children leukemia group. Relapsed or Refractory Lymphoblastic Lymphoma in Children: Results and Analysis of 23 Patients in the EORTC 58951 and the LMT96 Protocols. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (7): 1214–21.
10. Naik S., Martinez C.A., Omer B., Sasa G., Yassine K., Allen C.E., et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplant for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma in pediatric patients. Blood Adv 2019; 3 (18): 2689–95.
11. Paina O.V., Kozhokar P.V., Borovkova A.S., Frolova A.S., Ekushov K.A., Bykova T.A., et al. Ten-year experience of allogeneic haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with non-manipulated grafts in children and adolescents with high-risk acute leukemia. Cell Ther Transplant 2018: 7 (2): 20–7.
12. Merli P., Algeri M., Del Bufalo F., Locatelli F. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep 2019; 14 (2): 94–105.
13. Rosolen A., Perkins S.L., Pinkerton C.R., Guillerman G.R., Sandlund J.T., Reiter A., et al. Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol 2015; 33 (18): 2112–8.
14. Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M., Williams K.M., Wolff D., Cowen E.W., et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (3): 389–401.
15. Przepiorka D., Weisdorf D., Martin P., Klingemann H.G., Beatty P., Hows J., et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant 1995; 15 (6): 825–8.
16. Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F., Cavalli F., Schwartz L.H., Zucca E., et al. Recommendations for Initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32 (27): 3059–68.
17. Woessmann W. How to treat children and adolescents with relapsed non-Hodgkin lymphoma? Hematol Oncol 2013; 31 (Suppl 1): 64–8.
18. Viviani S., Zinzani P.L., Rambaldi A., Brusamolino E., Levis A., Bonfante V., et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's Lymphoma When High-Dose Salvage Is Planned. N Engl J Med 2011; 365: 203– 12.
19. Burkhardt B., Hermiston M. Lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: review of current challenges and future opportunities. Br J Haematol 2019; 185 (6): 1158–70.
20. Паина О.В., Кожокарь П.В., Боровкова А.С., Фролова А.С., Екушов К.А., Быкова Т.А. и др. Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с применением неманипулированного трансплантата у детей и подростков, страдающих острыми лейкозами высокой группы риска: опыт 10 лет наблюдения. Вопросы гематологии/ онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (2): 21–7.
21. Kozhokar P.V., Paina O.V., Frolova A.S., Rakhmanova Z.Z., Borovkova A.S., Semenova E.V., et al. Efficiency of second allogeneic HSCT in the children with acute leukemias with relapses after first transplantation. Cell Ther Transplant 2019; 8 (4): 33–40.
22. Pirogova O.V., Moiseev I.S., Alyansky A.L., Babenko E.V., Darskaya E.I., Slesarchuk O.A., et al. Riskadapted graft-versus-host disease prophylaxis with post-transplantation cyclophosphamide in related, unrelated and haploidentical stem cell transplantations. Cell Ther Transplant 2016; 5 (3): 54–6.
Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2021; 20: 91-98
Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with lymphoblastic lymphoma
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2021-20-1-91-98Abstract
Lymphoblastic lymphoma (LBL) in children is curable in most cases, but there is still a significant proportion of patients in whom standard therapy is ineffective. Thus, patients develop a relapse or a primary refractory disease in about 10% of cases (R/R). In this case, the main treatment method is allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT). The choice in favor of transplantation is predominantly based on the experience in adult patients. A small number of pediatric patients accounts for the limited data in pediatrics. The prognosis of these patients is always extremely poor. It has been shown that the survival of patients after allo-HSCT is higher only if remission is achieved prior to the transplantation. In order to provide more evidence in support of allo-HSCT, randomized clinical trials are needed. However, such studies in the field of allo-HSCT are quite difficult to conduct, and this necessitates the search for alternative methods of evidence-based medicine in this area. Probably, the achievement of high survival rates could be considered a sufficient argument in favor of this method. This study was approved by the Independent Ethics Committee and the Scientific Council of the I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia. In this work, we summarize the experience in allo-HSCT in children with R/R LBL obtained at the R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University. This work is one of the few ones devoted exclusively to the role of alloHSCT in the treatment of pediatric R/R LBL. From 2006 to 2020, at the R.M. Gorbacheva Research Institute for Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First Saint-Petersburg State Medical University, allo-HSCT was performed in 13 children and adolescents with R/R LBL (2 patients underwent 2 transplantations). Repeated transplantations were performed due to progression and primary graft failure. The median number of prior lines of therapy was 2.5 (2–4). Remission prior to alloHSCT was observed in 7 cases. The graft sources were a fully HLA-matched related donor (n = 3), a fully HLA-matched unrelated donor (n = 4), and a haploidentical donor (n = 8). The following schedules were used as a conditioning regimen: fludarabine 150 mg/m2 + busulfan 8–14 mg/kg (n = 8), fludarabine 150 mg/m2 + melphalan 140 mg/m2 (n = 5), fludarabine 150 mg/m2 + treosulfan 30 mg/m2 (n = 2). In most cases, the prevention of “graft versus host” disease (GVHD) was based on post-transplant cyclophosphamide (n = 11). Cyclophosphamide alone was used in fully matched related transplantation (n = 2), in combination with tacrolimus and cellsept – in unrelated transplantation (n = 1), and in combination with sirolimus and tacrolimus – in haploidentical transplantation (n = 8). A combination of ATGAM, methotrexate and cyclosporin A was used three times in alloHSCT from an unrelated donor for the prevention of GVHD. In one allo-HSCT from a fully matched related donor, cyclosporin A alone was used for the prevention of GVHD. The graft sources were bone marrow (n = 9) and peripheral blood stem cells (n = 4). The median CD34+ cells/kg was 3.8 (1.1–10.0). At the median follow-up of 651 (106–3034) days, the 3-year event-free survival rate was 52% (95% CI: 25–74), the incidence of relapse/progression was 48% (95% CI: 26–76). Five out of thirteen patients died during the study period. The cause of death was the underlying disease in all cases. The cumulative incidence of acute and chronic GVHD was 28% (95% CI: 11–58%) and 24% (95% CI: 5–48), respectively. This work is one of the largest in terms of the number of transplanted children with R/R LBL. Our results are superior to those obtained in case of using only chemotherapy in comparison with the historical control and are comparable with the few previously published data on allo-HSCT in children. In this study, we included patients who underwent allo-HSCT. Among them, there were also children out of remission of LBL which implies that there was no selection of patients, and thus our study settings were close to the so-called real clinical settings. The drawbacks of this work include the following: the study was carried out at a single transplant center, there was no comparison group, the number of patients was low. Nevertheless, considering the complexity of conducting randomized trials in the field of allo-HSCT, the presented data serve as an important confirmation of the effectiveness of transplantation in R/R LBL.
References
1. Volchkov E.V., Ol'shanskaya Yu.V., Myakova N.V. Prognosticheskie markery limfoblastnoi limfomy. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2020; 19 (4): 198–204.
2. Bassan R., Maino E., Cortelazzo S. Lymphoblastic lymphoma: an updated review on biology, diagnosis, and treatment. Eur J Haematol 2016; 96 (5): 447– 60.
3. Arber D., Orazi A., Hasserjian R., Thiele J., Borowitz M.J., Le Beau M.M., et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016; 127 (20): 2391–405.
4. Won S.C., Han J.W., Kwon S.Y., Shin H.-Y., Ahn H.-S., Hwang T.G., et al. Autologous peripheral blood stem cell transplantation in children with non-Hodgkin’s lymphoma: A report from the Korean society of pediatric hematology-oncology. Ann Hematol 2006; 85: 787–94.
5. Levine J.E., Harris R.E., Loberiza F.R. Jr, Armitage J.O., Vose J.M., Van Besien K., et al. A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood 2003; 101 (7): 2476–82.
6. Gross T.G., Hale G.A., He W., Camitta B.M., Sanders J.E., Cairo M.S., et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non-Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant. 2010; 16 (2): 223–30.
7. Bureo E., Ortega J.J., Muñoz A., Cubells J., Madero L., Verdaguer A., et al. Spanish Working Party for Bone Marrow Transplantation in Children . Bone marrow transplantation in 46 pediatric patients with non-Hodgkin’s lymphoma. Bone MarrowT ransplant 1995; 15 (3): 353–9.
8. Burkhardt B., Reiter A., Landmann E., Lang P., Lassay L., Dickerhoff R., et al. Poor outcome for children and adolescents with progressive disease or relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from the berlin-frankfurt-muenster group. J Clin Oncol 2009; 27 (20): 3363–9.
9. Michaux K., Bergeron C., Gandemer V., Mechinaud F., Uyttebroeck A., Bertrand Y.; SFCE and the EORTC children leukemia group. Relapsed or Refractory Lymphoblastic Lymphoma in Children: Results and Analysis of 23 Patients in the EORTC 58951 and the LMT96 Protocols. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (7): 1214–21.
10. Naik S., Martinez C.A., Omer B., Sasa G., Yassine K., Allen C.E., et al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplant for relapsed and refractory non-Hodgkin lymphoma in pediatric patients. Blood Adv 2019; 3 (18): 2689–95.
11. Paina O.V., Kozhokar P.V., Borovkova A.S., Frolova A.S., Ekushov K.A., Bykova T.A., et al. Ten-year experience of allogeneic haploidentical hematopoietic stem cell transplantation with non-manipulated grafts in children and adolescents with high-risk acute leukemia. Cell Ther Transplant 2018: 7 (2): 20–7.
12. Merli P., Algeri M., Del Bufalo F., Locatelli F. Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep 2019; 14 (2): 94–105.
13. Rosolen A., Perkins S.L., Pinkerton C.R., Guillerman G.R., Sandlund J.T., Reiter A., et al. Revised International Pediatric Non-Hodgkin Lymphoma Staging System. J Clin Oncol 2015; 33 (18): 2112–8.
14. Jagasia M.H., Greinix H.T., Arora M., Williams K.M., Wolff D., Cowen E.W., et al. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (3): 389–401.
15. Przepiorka D., Weisdorf D., Martin P., Klingemann H.G., Beatty P., Hows J., et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant 1995; 15 (6): 825–8.
16. Cheson B.D., Fisher R.I., Barrington S.F., Cavalli F., Schwartz L.H., Zucca E., et al. Recommendations for Initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol 2014; 32 (27): 3059–68.
17. Woessmann W. How to treat children and adolescents with relapsed non-Hodgkin lymphoma? Hematol Oncol 2013; 31 (Suppl 1): 64–8.
18. Viviani S., Zinzani P.L., Rambaldi A., Brusamolino E., Levis A., Bonfante V., et al. ABVD versus BEACOPP for Hodgkin's Lymphoma When High-Dose Salvage Is Planned. N Engl J Med 2011; 365: 203– 12.
19. Burkhardt B., Hermiston M. Lymphoblastic lymphoma in children and adolescents: review of current challenges and future opportunities. Br J Haematol 2019; 185 (6): 1158–70.
20. Paina O.V., Kozhokar' P.V., Borovkova A.S., Frolova A.S., Ekushov K.A., Bykova T.A. i dr. Rezul'taty allogennoi transplantatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok ot gaploidentichnogo donora s primeneniem nemanipulirovannogo transplantata u detei i podrostkov, stradayushchikh ostrymi leikozami vysokoi gruppy riska: opyt 10 let nablyudeniya. Voprosy gematologii/ onkologii i immunopatologii v pediatrii 2018; 17 (2): 21–7.
21. Kozhokar P.V., Paina O.V., Frolova A.S., Rakhmanova Z.Z., Borovkova A.S., Semenova E.V., et al. Efficiency of second allogeneic HSCT in the children with acute leukemias with relapses after first transplantation. Cell Ther Transplant 2019; 8 (4): 33–40.
22. Pirogova O.V., Moiseev I.S., Alyansky A.L., Babenko E.V., Darskaya E.I., Slesarchuk O.A., et al. Riskadapted graft-versus-host disease prophylaxis with post-transplantation cyclophosphamide in related, unrelated and haploidentical stem cell transplantations. Cell Ther Transplant 2016; 5 (3): 54–6.
