Хромосомные аберрации как причина комплексного фенотипа у детей с первичными иммунодефицитами

Статья в Elpub

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2020; 19: 62-67

Хромосомные аберрации как причина комплексного фенотипа у детей с первичными иммунодефицитами

Кузьменко Н. Б., Мухина А. А., Родина Ю. А., Дерипапа Е. В., Хорева А. Л., Швец О. А., Деордиева Е. А., Бурлаков В. И., Роппельт А. А., Юхачёва Д. В., Моисеева А. А., Хомякова С. П., Алексенко М. Ю., Захарова В. В., Райкина Е. В., Щербина А. Ю.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2020-19-4suppl-62-67

Аннотация

Бóльшая часть известных первичных иммунодефицитов (ПИД) является моногенными заболеваниями, преимущественно с точечными дефектами в генах иммунной системы. Однако в редких случаях к ПИД приводят различные хромосомные аберрации. Исследование одобрено локальным этическим комитетом и утверждено решением ученого совета НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева. Мы ретроспективно оценили группу из 15 пациентов с клиническими и лабораторными признаками иммунодефицита, у которых хромосомные аберрации были обнаружены различными методами. У 6 пациентов из 4 семей микроделеция включала ген (CTLA4, NFKB1) или часть известного гена ПИД (NBAS, DCLRE1C). У 4 пациентов имел место комплексный фенотип, когда мутация в известном гене ПИД (BTK, CYBB, STAT1 GOF, ATM) сочеталась с каким-либо хромосомным дефектом. В 1 случае гомозиготное повреждение гена USB1 было подтверждено обнаружением однородительской дисомии хромосомы 16. У 2 пациентов были обнаружены известные иммунодефициты, связанные с хромосомными дефектами – синдром ДиДжорджи2 и синдром Якобсена. Еще у 2 пациентов были выявлены различные аномалии хромосом, ранее не описанные при ПИД. Особенности фенотипа имели 12/15 (80%) пациентов – различные дисморфизмы скелета, пороки развития, а также задержку развития. Гены, вовлеченные в развитие иммунодефицитов, могут быть повреждены в результате хромосомных аберраций. Для поиска генетического дефекта у пациентов с ПИД важна комбинация различных методов генетической диагностики. При этом отсутствие фенотипических особенностей не исключает необходимости использования для диагностики ПИД методов хромосомного анализа.

Список литературы

1. Rezaei N., Aghamohammadi A., Notarangelo L.D. Primary Immunodeficiency Diseases: Definition, Diagnosis, and Management. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2017.

2. Seleman M., Hoyos-Bachiloglu R., Geha R.S, Chou J. Uses of Next-Generation Sequencing Technologies for the Diagnosis of Primary Immunodeficiencies. Front Immunol 2017; 8: 847. DOI: 10.3389/fimmu.2017.00847

3. Кузьменко Н.Б., Варламова Т.В., Мерсиянова И.В., Райкина Е.В., Бобрынина В.О., Щербина А.Ю. Молекулярно-генетическая диагностика первичных иммунодефицитных состояний. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2016; 15 (1): 10–6.

4. Zarrei M., MacDonald J.R., Merico D., Scherer S.W. A copy number variation map of the human genome. Nat Rev Genet 2015; 16: 172–83.

5. Manning M., Hudgins L.; Practice Professional, and Committee Guidelines. Arraybased technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities. Genet Med 2010; 12: 742–5.

6. Heimall J.R., Hagin D., Hajjar J., Henrickson S.E., Hernandez-Trujillo H.S., Tan Y., et al. Use of Genetic Testing for Primary

7. Immunodeficiency Patients. J Clin Immunol 2018; 38 (3): 320–9. DOI: 10.1007/s10875-018-0489-8

8. Stray-Pedersen A., Sørmo Sorte H., Samarakoon P., Gambin T., Chinn I.K., Coban Akdemir Z.H., et al. Primary immunodeficiency diseases: genomic approaches delineate heterogeneous Mendelian disorders.J Allergy Clin Immunol 2017; 139: 232–45.

9. Miller D.T., Adam M.P., Aradhya S., Biesecker L.G., Brothman A.R., Carter N.P., et al. Consensus statement: chromosomal microarray is a first-tier clinical diagnostic test for individuals with developmental disabilities or congenital anomalies. Am J Hum Genet 2010; 86: 749–64.

10. Favier R., Akshoomoff N., Mattson S., Grossfeld P. Jacobsen syndrome: advances in our knowledge of phenotype and genotype. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2015; 169: 239–50.

11. Кузьменко Н.Б., Швец О.А., Мухина А.А. Редкий случай комбинированного иммунодефицита с делецией длинного плеча хромосомы 11(q) – синдром Якобсена. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2020; 19 (3): 114–20. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-3-114-120

12. Sgardioli I.C., Vieira T.P., Simioni M., Monteiro F.P., Gil-da-Silva-Lopes V.L. 22q11.2 Deletion Syndrome: Laboratory Diagnosis and TBX1 and FGF8 Mutation Screening. J Pediatr Genet 2015; 4 (1): 17–22. DOI: 10.1055/s-0035-1554976

13. Lindstrand A., Malmgren H., Verri A., Benetti E., Eriksson M., Nordgren A., et al. Molecular and clinical characterization of

14. patients with overlapping 10p deletions. Am J Med Genet A 2010; 152A (5): 1233–43.

15. Masmas T.N., Ifversen M., Ek J., Schejbel L., Marquart H.V., et al. Application of aCGH Analysis in Patients with Primary. Immunodeficiency of Unknown Genetic Origin – Identification of Atypical SAP Deficiency and Coronin-1a Deficiency. J Clin Cell Immunol 2014; 5: 201. DOI: 10.4172/2155-9899.1000201

16. Schatorjé E., van der Flier M., Seppänen M., Browning M., Morsheimer M., Henriet S., et al. Primary immunodeficiency associated with chromosomal aberration - an ESID survey. Orphanet J Rare Dis 2016; 11 (1): 110. DOI: 10.1186/s13023-016-0492-1

17. Дерипапа Е.В., Родина Ю.А., Лаберко А.Л., Балашов Д.Н., Мякова Н.В., Зимин С.Б. и др. Синдром Ниймеген у детей: клинико-лабораторная характеристика и оценка эффективности различных видов терапии. Педиатрия 2018; 97 (4): 116–24.

18. Farmand S., Sundin M. Hyper-IgE syndromes: recent advances in pathogenesis, diagnostics and clinical care. Curr Opin Hematol 2015; 22 (1): 12–22. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000104

19. Кантулаева А.К., Кузьменко Н.Б., Дерипапа Е.В., Юхачева Д.В., Викторова Е.А., Бурлаков В.И., Щербина А.Ю. Подходы

20. к лечению аутосомно-доминантного гипер-IgE-синдрома: клинический случай. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2018; 17 (4): 75–81. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-4-75-81

21. Adam M.P., Banka S., Bjornsson H.T., Bodamer O., Chudley A.E., Harris J., et al. Kabuki syndrome: international consensus diagnostic criteria. J Med Genet 2019; 56 (2): 89–95.

22. ESID Registry – Working Definitions for Clinical Diagnosis of PID. [Электронный ресурс]. URL: http://esid.org/WorkingParties/Registry/Diagnosiscriteria. (Доступно на 17.12.2020)

23. Khoreva A., Pomerantseva E., Belova N., Povolotskaya I., Konovalov F., Kaimonov V., et al. Complex Multisystem Phenotype with Immunodeficiency Associated with NBAS Mutations: Reports of Three Patients and Review of the Literature. Front Pediatr 2020; 8: 577. DOI: 10.3389/fped.2020.00577

24. Деордиева Е.А., Швец О.А., Серова Е.С., Павлова А.В., Райкина Е.В., Плясунова С.А. и др. Синдром Клерикузио (пойкилодерма с нейтропенией). Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2019; 18 (3): 96–103. DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-3-96-103

25. Tangye S.G., Al-Herz W., Bousfiha A., Chatila T., Cunningham-Rundles C., Etzioni A., et al. Human Inborn Errors of Immunity: 2019 Update on the Classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee. J Clin Immunol 2020; 40: 24–64. DOI: 10.1007/s10875-019-00737-x

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2020; 19: 62-67

Chromosomal aberrations as the cause of a complex phenotype in children with primary immunodeficiencies

Kuzmenko N. B., Mukhina A. A., Rodina Yu. A., Deripapa E. V., Khoreva A. L., Shvets O. A., Deordieva E. A., Burlakov V. I., Roppelt A. A., Yukhacheva D. V., Moiseeva A. A., Khomiakova S. P., Alexenko M. Yu., Zakharova V. V., Raykina E. V., Shcherbina A. Yu.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2020-19-4suppl-62-67

Abstract

Most of known primary immunodeficiencies (PID) are monogenic diseases, mainly due to the point defects in the immune system genes. However, in some rare cases the immunodeficiency is caused by various chromosomal aberrations. This study is supported by the Independent Ethics Committee and approved by the Academic Council of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology and Immunology. A retrospective analysis was performed on a group of 15 patients with clinical and laboratory signs of immunodeficiency, whose chromosomal aberrations were detected by various methods. In six patients from four different families, microdeletions with inclusion of a gene (CTLA4, NFKB1) or a part of a known PID gene (NBAS, DCLRE1C) were detected. Four patients had a complex phenotype, where a mutation in the known PID genes (BTK, CYBB, STAT1 GOF, ATM) was combined with a chromosomal defect. In one case, a homozygous damage in the USB1 gene was confirmed by detection of dysomy chromosome 16 from the father`s side. Two patients were diagnosed with known chromosomal defects – DiGeorge2 and Jacobsen syndrome. Two other patients had various chromosome abnormalities not previously described in PID`s patients. 12/15 (80%) patients had syndromic features – various skeletal dysmorphisms, malformations, and developmental delay. Immunodeficiency genes can be damaged within the chromosomal aberrations. The combination of the various methods of genetic testing is important for patients with PID. Even in PID patients without syndromic features the chromosomal analysis methods or PID diagnosis are necessary.

References

1. Rezaei N., Aghamohammadi A., Notarangelo L.D. Primary Immunodeficiency Diseases: Definition, Diagnosis, and Management. 2nd ed. Berlin: Springer-Verlag Berlin Heidelberg; 2017.

3. Kuz'menko N.B., Varlamova T.V., Mersiyanova I.V., Raikina E.V., Bobrynina V.O., Shcherbina A.Yu. Molekulyarno-geneticheskaya diagnostika pervichnykh immunodefitsitnykh sostoyanii. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2016; 15 (1): 10–6.

4. Zarrei M., MacDonald J.R., Merico D., Scherer S.W. A copy number variation map of the human genome. Nat Rev Genet 2015; 16: 172–83.

6. Heimall J.R., Hagin D., Hajjar J., Henrickson S.E., Hernandez-Trujillo H.S., Tan Y., et al. Use of Genetic Testing for Primary

7. Immunodeficiency Patients. J Clin Immunol 2018; 38 (3): 320–9. DOI: 10.1007/s10875-018-0489-8

10. Favier R., Akshoomoff N., Mattson S., Grossfeld P. Jacobsen syndrome: advances in our knowledge of phenotype and genotype. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2015; 169: 239–50.

11. Kuz'menko N.B., Shvets O.A., Mukhina A.A. Redkii sluchai kombinirovannogo immunodefitsita s deletsiei dlinnogo plecha khromosomy 11(q) – sindrom Yakobsena. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2020; 19 (3): 114–20. DOI: 10.24287/1726-1708-2020-19-3-114-120

13. Lindstrand A., Malmgren H., Verri A., Benetti E., Eriksson M., Nordgren A., et al. Molecular and clinical characterization of

14. patients with overlapping 10p deletions. Am J Med Genet A 2010; 152A (5): 1233–43.

17. Deripapa E.V., Rodina Yu.A., Laberko A.L., Balashov D.N., Myakova N.V., Zimin S.B. i dr. Sindrom Niimegen u detei: kliniko-laboratornaya kharakteristika i otsenka effektivnosti razlichnykh vidov terapii. Pediatriya 2018; 97 (4): 116–24.

18. Farmand S., Sundin M. Hyper-IgE syndromes: recent advances in pathogenesis, diagnostics and clinical care. Curr Opin Hematol 2015; 22 (1): 12–22. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000104

19. Kantulaeva A.K., Kuz'menko N.B., Deripapa E.V., Yukhacheva D.V., Viktorova E.A., Burlakov V.I., Shcherbina A.Yu. Podkhody

20. k lecheniyu autosomno-dominantnogo giper-IgE-sindroma: klinicheskii sluchai. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2018; 17 (4): 75–81. DOI: 10.24287/1726-1708-2018-17-4-75-81

21. Adam M.P., Banka S., Bjornsson H.T., Bodamer O., Chudley A.E., Harris J., et al. Kabuki syndrome: international consensus diagnostic criteria. J Med Genet 2019; 56 (2): 89–95.

22. ESID Registry – Working Definitions for Clinical Diagnosis of PID. [Elektronnyi resurs]. URL: http://esid.org/WorkingParties/Registry/Diagnosiscriteria. (Dostupno na 17.12.2020)

24. Deordieva E.A., Shvets O.A., Serova E.S., Pavlova A.V., Raikina E.V., Plyasunova S.A. i dr. Sindrom Klerikuzio (poikiloderma s neitropeniei). Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2019; 18 (3): 96–103. DOI: 10.24287/1726-1708-2019-18-3-96-103