Изменение экспрессии CD19 опухолевыми клетками при применении блинатумомаба у детей с рецидивами и рефрактерным течением В-линейного острого лимфобластного лейкоза

Главная

Статья в Elpub

РУС ENG

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017; 16: 21-26

Изменение экспрессии CD19 опухолевыми клетками при применении блинатумомаба у детей с рецидивами и рефрактерным течением В-линейного острого лимфобластного лейкоза

Глуханюк Е.В. , Илларионова О.И. , Кашпор С.А. , Плясунова С.А. , Мякова Н.В. , Масчан А. А., Попов А.М.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2017-16-4-21-26

Аннотация

Блинатумомаб представляет собой биспецифическое анти-CD3-анти-CD19-антитело, которое способно рекрутировать собственные Т-клетки пациента против В-клеток, экспрессирующих CD19, опосредуя их лизис. Один из значимых механизмов приобретенной резистентности к препарату - снижение экспрессии CD19 опухолевыми клетками вплоть до полной потери данного пан-В-линейного антигена. Целью работы была оценка изменения экспрессии CD19 у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) на остаточных опухолевых клетках или опухолевых клетках при рецидиве после лечения блинатумомабом. В исследование были включены 39 пациентов с рефрактерными формами или рецидивом В-линейного ОЛЛ, которые получали блинатумомаб. Минимальную остаточную болезнь (МОБ) определяли методом 8-цветной проточной цитометрии. Исследование показало, что снижение экспрессии CD19 на опухолевых клетках - одна из основных причин неудач CD19-направленной терапии. В то же время изменения экспрессии CD19 могут быть обратимыми: «CD19-негативная МОБ» не всегда была ассоциирована с отсутствием CD19 на опухолевых клетках при последующем рецидиве. В двух случаях диагностировали так называемое переключение линий и развитие ОМЛ в результате CD19-направленной терапии, причем оно происходило различными путями и зависело от биологических свойств опухоли. Снижение экспрессии CD19 приводило к необходимости использовать для мониторинга МОБ 10-12-цветную проточную цитометрию с расширенной панелью моноклональных антител к различным В-линейным и опухолево-ассоциированным антигенам.

Список литературы

1. Zugmaier G., Klinger M., Schmidt M., Subklewe M. Клинический обзор анти-CD19 BiTE® и ex vivo данных об анти-CD33 BiTE ® в качестве примеров ретаргетирования Т-клеток при гематологических опухолях. 2016; 67: 58-66.

2. Kantarjian H.M., Stein A.S., Bargou R.C., et al. Blinatumomab Treatment of Older Adults With Relapsed/Refractory B-Precursor Acute Lymphoblastic Leuke-mia: Results From 2 Phase 2 Studies. Cancer 2016; 122 (14): 2178-85.

3. Stackelberg A. Von., Locatelli F., Zugmaier G., et al. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2016; 34 (36): 4381-9.

4. Ruella M., Maus M.V. Catch me if you can: Leukemia Escape after CD19-Directed T Cell Immunotherapies. Comput Struct Biotechnol J 2016; 14: 357-62.

5. Cherian S., Miller V., McCullouch V., Fromm J.R., et al. A novel flow cytometric assay for detection of residual disease in patients with B-lymphoblastic leukemia/lymphoma post anti-CD19 therapy. Cytom Part B Clin Cytom 2016.

6. Попов А.М., Белевцев М.В., Боякова Е.В., Вержбицкая Т.Ю., Мовчан Л.В., Фадеева М.С. Стандартизация определения минимальной остаточной болезни методом проточной цитометрии у детей с В-линейным острым лимфобластным лейкозом. Опыт работы российско- белорусской кооперативной группы. Онкогематология 2016; 11: 64-73.

7. Dworzak M.N., Gaipa G., Ratei R., et al. Standardization of Flow Cytometric Minimal Residual Disease Evaluation in Acute Lymphoblastic Leukemia : Multicentric Assessment Is Feasible. Cytom Part B (Clinical Cytom) 2008; 340: 331-40.

8. Haddox C.L., Mangaonkar A.A., Chen D., Shi M., He R. Blinatumomab-induced lineage switch of B-ALL with t(4 ; 11) (q21 ; q23) KMT2A/AFF1 into an aggressive AML : pre- and post-switch phenotypic , cytogenetic and molecular analysis. Blood Cancer J 2017.

9. Winters A.C., Bernt K.M. MLL-Rearranged Leukemias - An Update on Science and Clinical Approaches. Front Pediatr 2017; 5: 11-3.

10. Weiland J., Pal D., Case M., et al. BCP-ALL blasts are not dependent on CD19 expression for leukaemic maintenance. Leukemia 2016; 30 (9): 1920-3.

11. Fischer J., Paret C., Malki E., et al. CD19 Isoforms Enabling Resistance to CART-19 Immunotherapy Are Expressed in B-ALL Patients at Initial Diagnosis 2017; 40 (5): 187-95.

12. Braig F., Brandt A., Goebeler M., et al. Resistance to anti-CD19/CD3 BiTE in acute lymphoblastic leukemia may be mediated by disrupted CD19 membrane trafficking. Blood 2016.

13. Duell J., Dittrich M., Bedke T., et al. Frequency of regulatory T cells determines the outcome of the T-cell-engaging antibody blinatumomab in patients with B-precursor ALL. Leukemia 2017; (September 2016): 1-10.

14. Nägele V., Kratzer A., Zugmaier G., et al. Changes in clinical laboratory parameters and pharmacodynamic markers in response to blinatumomab treatment of patients with relapsed/refractory ALL. Exp Hematol Oncol 2017; 6 (1): 14.

15. Zugmaier G., Gukbuget N., Klinger M., et al. Long-term survival and T-cell kinetics in relapsed/refractory ALL patients who achieved MRD response after blinatumomab treatment. Blood 2015; 126 (24): 2578-84.

16. Rayes A., Mcmasters R.L., O’Brien M.M. Lineage Switch in MLL-Rearranged Infant Leukemia Following CD19-Directed Therapy. Pediatr Blood Cancer 2016; 63 (6): 1113-5.

17. Gardner R., Wu D., Cherian S., et al. Acquisition of a CD19-negative myeloid phenotype allows immune escape of MLL-rearranged B-ALL from CD19 CAR-T-cell therapy. Blood 2016; 127 (20): 2406-10.

18. Jacoby E., Nguyen S.M., Fountaine T.J., et al. CD19 CAR immune pressure induces B-precursor acute lymphoblastic leukaemia lineage switch exposing inherent leukaemic plasticity. Nat Com-mun 2016; 7: 12320.

19. De Zen L., Bicciato S., Kronnie G., Basso G. Computational analysis of flow-cytometry antigen expression profiles in childhood acute lymphoblastic leukemia: an MLL/AF4 identification 2003; (October 2002): 1557-65.

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2017; 16: 21-26

Changes in CD19 expression after blinatumomab treatment in pediatric patients with relapsed/refractory B-lineage acute lymphoblastic leukemia

Gluhanyuk E. V., Illarionova O. I., Kashpor S. A., Plyasunova S. A., Miakova N. V., Maschan A. A., Popov A. M.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2017-16-4-21-26

Abstract

Blinatumomab is a bispecific T-cell engager (BiTE) antibody construct targeting CD3 and CD19, resulting in T-cell-mediated lysis of malignant B cells. CD19 downexpression is shown to be one of the possible mechanisms of tumor cells adaptation and subsequent escape from treatment. The aim of the present study was to evaluate changes of CD19 expression on residual tumor cells in children with BCP-ALL treated with blinatumomab. 39 patients with relapsed/refractory BCP-ALL who completed at least one course of blinatumomab, were studied. MRD monitoring was performed by 8-color flow cytometry. In those children, who didn’t respond and/or developed subsequent relapse, CD19 downexpression seems to be one of the significant pathways for tumor escape from blinatumomab – 50% of relapses were CD19-negative, and in 26.3% of all relapsed/resistant cases CD19-negative blasts were detected at least on MRD level. Rather frequent loss of CD19 could be a serious obstacle for flow cytometric MRD monitoring, but application of expanded antibodies panel and use of 10–12-color investigation allows residual blasts detection in nearly all cases.

References

1. Zugmaier G., Klinger M., Schmidt M., Subklewe M. Klinicheskii obzor anti-CD19 BiTE® i ex vivo dannykh ob anti-CD33 BiTE ® v kachestve primerov retargetirovaniya T-kletok pri gematologicheskikh opukholyakh. 2016; 67: 58-66.