Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019; 18: 75-82
Эффективность применения различных схем терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-2-75-82Аннотация
Анемия недоношенных – патология, часто встречающаяся у недоношенных детей. Частота ранней анемии недоношенных имеет обратную зависимость от их гестационного возраста (ГВ) и массы тела при рождении. Ведущий патогенетический механизм развития анемии – гипорегенераторный характер гемопоэза, поэтому с целью профилактики и лечения анемии недоношенных применяют препарат рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рчЭПО). В нашем исследовании проведен сравнительный анализ эффективности применения различных схем терапии рчЭПО для профилактики и лечения ранней анемии недоношенных у детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела при рождении (ОНМТ и ЭНМТ). На базе клинических отделений Института неонатологии и педиатрии НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Минздрава России проведен проспективный анализ 133 случаев выхаживания недоношенных детей, родившихся с ОНМТ и ЭНМТ в период с декабря 2017 по февраль 2019 года; ГВ – от 26 до 33 нед.; у 75 (56%) детей – 30 нед. и менее. В зависимости от схемы лечения и про- филактики анемии недоношенных все новорожденные дети были разделены на 5 групп: 1-я группа (n = 26) – недоношенные новорожденные, которым назначали препараты рчЭПО с 3-х суток жизни (с.ж.) – 200 МЕ/кг, 3 раза в нед., подкожно; 2-я группа (n = 21) – недоношенные новорожденные, которым назначали препараты рчЭПО с 3 с.ж. – 400 МЕ/кг, 3 раза в нед., подкожно; 3-я группа (n = 37) – недоношенные новорожденные, которым назначали препараты рчЭПО с 8 с.ж. – 200 МЕ/кг, 3 раза в нед., подкожно; 4-я группа (n = 18) – недоношенные новорожденные, которым назначали препараты рчЭПО с 8 с.ж. – 400 МЕ/кг, 3 раза в нед., подкожно; 5-я группа (n = 31), группа контроля, – недоношенные дети, которые не получали терапию рчЭПО. В каждой группе были выделены подгруппы детей ГВ ≤ 30 нед. Исследуемые группы и подгруппы статистически значимо не различались по ГВ, массе и длине тела при рождении и оценке по Апгар на 1-й и 5-й мин жизни (р > 0,05). Не выявлено также статистически значимых отличий в группах в зависимости от возраста проведения 1-й трансфузии, частоты и общего объема трансфузий эритроцитсодержащих компонентов крови, длительности инвазивной и неинвазивной респираторной терапии, длительности госпитализации, в том числе лечения в условиях ОРИТ, массы тела и постконцептуального возраста при выписке из стационара. Частота ретинопатии недоношенных 3-й степени и более, перивентрикулярной лейкомаляции, бронхолегочной дисплазии средней и тяжелой степеней тяжести, внутрижелудочковых кровоизлияний различной степени тяжести, некротизирующего энтероколита статистически значимо в исследуемых группах и подгруппах не отличалась. Статистически значимые отличия концентрации гемоглобина в периферической крови недоношенных детей выявлены при выписке из стационара. У детей в группе контроля отмечен более низкий показатель гемоглобина при выписке (94 г/л) по сравнению с детьми из групп с ранним назначением рчЭПО (109 и 107 г/л в 1-й и 2-й группах соответственно; р0-1 = 0,048; р0-2 = 0,047) за счет новорожденных с ГВ ≤ 30 нед. При выборе схемы профилактики и терапии ранней анемии недоношенных предпочтительно назначение препарата рчЭПО в дозе 200 МЕ/кг, 3 раза в нед., подкожно, начиная с 3-го дня жизни. Эффективность терапии эритропоэтином, время ее старта и различные схемы остаются спорными и требуют дальнейшего изучения. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова.
Список литературы
1. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жуковской Е.В. (ред.). Детская гематология. Клинические рекомендации. – М.: ГЭОТАР-Медиа; 2015: 182–92.
2. Олс Р., Едер М. Гематология, иммунология и инфекционные болезни (Пер. с англ.). Под ред. А. Г. Румянцева. – М.: Логосфера; 2013: 408.
3. Carroll P.D. Umbilical cord bloodan untapped resource: strategies to decrease early red blood cell transfusions and improve neonatal outcomes. ClinPerinatol 2015; 42 (3): 541–56.
4. Valieva O.A., Strandjord T.P., Mayock D.E., Juul S.E. Effects of transfusions in extremely low birth weight infants: a retrospective study. J Pediatr 2009; 155 (3): 331–7.
5. Canadian Paediatric Society. Red blood cell transfusions in newborn infants: Revised guidelines 2015.
6. Jobe A.H., Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J RespirCrit Care Med 2001; 163 (7): 1723–9.
7. Doege C., Pritsch M., Fruhward V.C., Bauer J. An association between infantile haemangiomas and erythropoietin treatment in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012: 97: 45–9.
8. Bechensteen A.G., Halvorsen S., Haga P., Cotes P.M., Liestol K. Erythropoietin, protein and iron supplementation and the prevention of anaemia of prematurity; effects on serum immunoreactive Epo, growth and protein and iron metabolism. Acta Paediatr 1996; 60: 930–5.
9. Carnielli V.P., Montini G., Da Riol R., Dallamico R., Cantarutti F. Effects of high doses of human recombinant erythropoietin on the need for blood transfusions in preterm infants. J Pediatr 1992; 121: 98–102.
10. Ohls R.K., Christensen R.D. Recombinant erythropoietin compared with erythrocyte transfusion in the treatment of anemia of prematurity. J Pediatr 1991; 119: 781–8.
11. Emmerson A. Double blind trial of recombinant human erythropoietin in preterm infants – comment. Arch Dis Child 1993; 69: 542–6.
12. Obladen M., Maier R., Grauel L., Kattner E., Natzschka J., Messer J., et al. Recombinant human erythropoietin for prevention anaemia of prematurity: a randomized multicenter trial. Pediatr Res 1990; 28: 287A (Abstr).
13. Shannon K.M., Mentzer W.C., Abels R.I. Recombinant human erythropoietin in anaemia of prematurity: preliminary results of a double blind placebo controlled pilot stud. J Pediatr 1991; 118: 949–55.
14. Шарафутдинова Д.Р., Балашова Е.Н., Ионов О.В., Киртбая А.Р., Зуб- ков В.В., Дегтярев Д.Н., Павлович С.В. Эффективность применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина у детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела. Неонатология 2018; 6 (3): 41–53.
15. Ohlsson A., Aher S.M. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12 (9).
16. Aher S.M., Ohlsson A. Early versus late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10.
17. Aher S.M., Ohlsson A. Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2014; 23 (4).
18. New H.V., Berryman J., Bolton- Maggs H.B., Cantwell C., Chalmers A., Davies T., et al. Guidelines on transfusion for fetuses, neonates and older children. British Journal of Haematology 2016; 175: 784–828.
19. Von Lindern J.S., Lopriore E. Management and prevention of neonatal anemia: current evidence and guidelines. Expert Rev Hematol 2014; 2: 195–202.
20. Becquet O., Guyot D., Kuo P., Pawlotsky F., Besnard M., Papouin M., et al. Respective effects of phlebotomy losses and erythropoietin treatment on the need for blood transfusion in very premature infants. BMC Pediatr 2013; 13: 176–80.
21. Борисова И.П., Дмитриев А.В., Морщакова Е.Ф. Ранняя анемия недоношенных: профилактика и лечение. Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2004; 3 (1): 27–31.
22. Новиков A.B., Морщакова Е.Ф., Дмитриев A.B. Эритропоэтин в комплексном лечении и профилактике анемии у детей при критических состояниях неонатального периода. Вопросы практической педиатрии 2006; 1 (4): 43–7.
23. Пилипенко Ю.Н., Дмитриев A.B., Морщакова Е.Ф. Сравнительная эффективность применения различных доз рекомбинантного человеческого эритропоэтина в профилактике и лечении ранней анемии недоношенных. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова 2008; 4: 97–103.
24. Демихов В.Г., Дмитриев А.В., Шокер О.А., Демихова Е.В. Ранняя анемия недоно- шенных: оптимизация стратегии тера- пии. Российский журнал детской гема- тологии и онкологии 2015; 1: 81–7.
25. Crowley M., Kirpalani H. A rational approach to red blood cell transfusion in the neonatal ICU. CurrOpinPediatr 2010; 22 (2): 151–7.
26. Шарафутдинова Д.Р., Балашова Е.Н., Павлович С.В., Ионов О.В., Киртбая А.Р., Ленюшкина А.А. и др. Эффективность профилактики и лечения ранней анемии недоношенных у новорожденных детей, родившихся с экстремально низкой и очень низкой массой тела. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017; 16 (4): 13–20.
27. Ohlsson A., Aher S.M. Early erythropoiesis- stimulating agents in preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2017; 16: 11.
28. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Эритропоэтин: биологические свойства и применение в клинической практике. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2001.
29. Spencer M.K., Khong T.Y., Matthews B.L. Haematopoietic indicators of fetal metabolic acidisis. Obstet Gynaecol 2000; 40: 286–9.
30. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02075970
Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2019; 18: 75-82
The recombinant human erythropoietin therapy for extremely and very low birth weight infants
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-2-75-82Abstract
Anemia of prematurity is a common pathology in premature infants. The prevalence of anemia of prematurity is inversely proportional to the gestational age and body weight at birth. The pathogenetic importance of impaired erythropoietin (EPO) production in anemia of prematurity provides the rationale for therapy with erythropoiesis stimulating agents (ESAs) including recombinant EPO. A comparative analysis of the effectiveness of different regimens of recombinant human erythropoietin in extremely and very low birth weight infants (ELBW and VLBW) was studied. Research has been set as a prospective analysis of 133 VLBW and ELBW infants (in the period from December 2017 to February 2019). Gestational age (GA) of the children ranged from 26 to 33 weeks, of these, GA of 75 children (56%) was 30 weeks or less. Depending on the treatment of anemia of prematurity all infants were divided into 5 groups: group 1 (n = 26) – premature babies who were prescribed ESAs since 3 day of life 200 IU/kg 3 times per week subcutaneously; group 2 (n = 21) – premature babies who were prescribed ESAs since 3 day of life 400 IU/kg 3 times per week subcutaneously; group 3 (n = 37) – premature babies who were prescribed ESAs since 8 day of life 200 IU/kg 3 times per week subcutaneously; group 4 (n = 18) – premature babies who were prescribed ESAs since 8 day of life 400 IU/kg 3 times per week subcutaneously; group 5 (n = 31) premature infants who did not receive treatment with recombinant human erythropoietin (control group). Subgroups of children of gestational age ≤ 30 weeks were identified in each group. The groups and subgroups did not differ significantly in gestational age, weight, birth length, and Apgar score at 1 and 5 minutes of life, p > 0.05. Also, there were no statistically significant differences in the age of the 1st transfusion, the frequency and total volume of transfusions, the duration of respiratory therapy, the duration of hospitalization, including treatment in NICU, body weight and age at discharge. The frequency of retinopathy of prematurity stage ≥ 3, periventricular leukomalacia, bronchopulmonary dysplasia of moderate and severe severity, intraventricular hemorrhages of varying severity, necrotizing enterocolitis was not statistically significant in the study groups and subgroups. Statistically significant differences in the concentration of hemoglobin in the peripheral blood of premature infants were revealed at discharge. In the control group, children had a lower level of hemoglobin at discharge (94 g/l) compared with the groups with early appointment of ESAs (109 g/l and 107 g/l in groups 1 and 2, respectively, P0-1 = 0.048 and P0-2 = 0.047) due to newborn GA ≤ 30 weeks. It is preferable to use of the drug ESAs at a dose of 200 IU/kg 3 p/week p/, starting from the 3rd day of life. The effectiveness of erythropoietin therapy, the time of its start and various treatment regimens remain controversial issues that require further study. The study was approved by the Independent Ethics Committee of the National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after Academician V.I. Kulakov.
References
1. Rumyantsev A.G., Maschan A.A., Zhukovskoi E.V. (red.). Detskaya gematologiya. Klinicheskie rekomendatsii. – M.: GEOTAR-Media; 2015: 182–92.
2. Ols R., Eder M. Gematologiya, immunologiya i infektsionnye bolezni (Per. s angl.). Pod red. A. G. Rumyantseva. – M.: Logosfera; 2013: 408.
3. Carroll P.D. Umbilical cord bloodan untapped resource: strategies to decrease early red blood cell transfusions and improve neonatal outcomes. ClinPerinatol 2015; 42 (3): 541–56.
4. Valieva O.A., Strandjord T.P., Mayock D.E., Juul S.E. Effects of transfusions in extremely low birth weight infants: a retrospective study. J Pediatr 2009; 155 (3): 331–7.
5. Canadian Paediatric Society. Red blood cell transfusions in newborn infants: Revised guidelines 2015.
6. Jobe A.H., Bancalari E. Bronchopulmonary dysplasia. Am J RespirCrit Care Med 2001; 163 (7): 1723–9.
7. Doege C., Pritsch M., Fruhward V.C., Bauer J. An association between infantile haemangiomas and erythropoietin treatment in preterm infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012: 97: 45–9.
8. Bechensteen A.G., Halvorsen S., Haga P., Cotes P.M., Liestol K. Erythropoietin, protein and iron supplementation and the prevention of anaemia of prematurity; effects on serum immunoreactive Epo, growth and protein and iron metabolism. Acta Paediatr 1996; 60: 930–5.
9. Carnielli V.P., Montini G., Da Riol R., Dallamico R., Cantarutti F. Effects of high doses of human recombinant erythropoietin on the need for blood transfusions in preterm infants. J Pediatr 1992; 121: 98–102.
10. Ohls R.K., Christensen R.D. Recombinant erythropoietin compared with erythrocyte transfusion in the treatment of anemia of prematurity. J Pediatr 1991; 119: 781–8.
11. Emmerson A. Double blind trial of recombinant human erythropoietin in preterm infants – comment. Arch Dis Child 1993; 69: 542–6.
12. Obladen M., Maier R., Grauel L., Kattner E., Natzschka J., Messer J., et al. Recombinant human erythropoietin for prevention anaemia of prematurity: a randomized multicenter trial. Pediatr Res 1990; 28: 287A (Abstr).
13. Shannon K.M., Mentzer W.C., Abels R.I. Recombinant human erythropoietin in anaemia of prematurity: preliminary results of a double blind placebo controlled pilot stud. J Pediatr 1991; 118: 949–55.
14. Sharafutdinova D.R., Balashova E.N., Ionov O.V., Kirtbaya A.R., Zub- kov V.V., Degtyarev D.N., Pavlovich S.V. Effektivnost' primeneniya rekombinantnogo chelovecheskogo eritropoetina u detei, rodivshikhsya s ochen' nizkoi i ekstremal'no nizkoi massoi tela. Neonatologiya 2018; 6 (3): 41–53.
15. Ohlsson A., Aher S.M. Early erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2012; 12 (9).
16. Aher S.M., Ohlsson A. Early versus late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2012; 10.
17. Aher S.M., Ohlsson A. Late erythropoietin for preventing red blood cell transfusion in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2014; 23 (4).
18. New H.V., Berryman J., Bolton- Maggs H.B., Cantwell C., Chalmers A., Davies T., et al. Guidelines on transfusion for fetuses, neonates and older children. British Journal of Haematology 2016; 175: 784–828.
19. Von Lindern J.S., Lopriore E. Management and prevention of neonatal anemia: current evidence and guidelines. Expert Rev Hematol 2014; 2: 195–202.
20. Becquet O., Guyot D., Kuo P., Pawlotsky F., Besnard M., Papouin M., et al. Respective effects of phlebotomy losses and erythropoietin treatment on the need for blood transfusion in very premature infants. BMC Pediatr 2013; 13: 176–80.
21. Borisova I.P., Dmitriev A.V., Morshchakova E.F. Rannyaya anemiya nedonoshennykh: profilaktika i lechenie. Voprosy gematologii, onkologii i immunopatologii v pediatrii 2004; 3 (1): 27–31.
22. Novikov A.B., Morshchakova E.F., Dmitriev A.B. Eritropoetin v kompleksnom lechenii i profilaktike anemii u detei pri kriticheskikh sostoyaniyakh neonatal'nogo perioda. Voprosy prakticheskoi pediatrii 2006; 1 (4): 43–7.
23. Pilipenko Yu.N., Dmitriev A.B., Morshchakova E.F. Sravnitel'naya effektivnost' primeneniya razlichnykh doz rekombinantnogo chelovecheskogo eritropoetina v profilaktike i lechenii rannei anemii nedonoshennykh. Rossiiskii mediko-biologicheskii vestnik im. akademika I.P. Pavlova 2008; 4: 97–103.
24. Demikhov V.G., Dmitriev A.V., Shoker O.A., Demikhova E.V. Rannyaya anemiya nedono- shennykh: optimizatsiya strategii tera- pii. Rossiiskii zhurnal detskoi gema- tologii i onkologii 2015; 1: 81–7.
25. Crowley M., Kirpalani H. A rational approach to red blood cell transfusion in the neonatal ICU. CurrOpinPediatr 2010; 22 (2): 151–7.
26. Sharafutdinova D.R., Balashova E.N., Pavlovich S.V., Ionov O.V., Kirtbaya A.R., Lenyushkina A.A. i dr. Effektivnost' profilaktiki i lecheniya rannei anemii nedonoshennykh u novorozhdennykh detei, rodivshikhsya s ekstremal'no nizkoi i ochen' nizkoi massoi tela. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2017; 16 (4): 13–20.
27. Ohlsson A., Aher S.M. Early erythropoiesis- stimulating agents in preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2017; 16: 11.
28. Pavlov A.D., Morshchakova E.F., Rumyantsev A.G. Eritropoetin: biologicheskie svoistva i primenenie v klinicheskoi praktike. – M.: GEOTAR-Media, 2001.
29. Spencer M.K., Khong T.Y., Matthews B.L. Haematopoietic indicators of fetal metabolic acidisis. Obstet Gynaecol 2000; 40: 286–9.
30. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02075970
