Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2019; 18: 12-21
Первые результаты исследования терапии рецидивов высокой группы риска у детей по пилотному протоколу ALL-REZ-2016
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-1-12-21Аннотация
За последние десятилетия произошли значительные улучшения в лечении впервые выявленного острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ), но прогноз рецидивов при этом заболевании существенно хуже, смертность гораздо выше. Необходимы новые подходы и опции противорецидивной терапии. По результатам предыдущего исследования - противорецидивного протокола ALL-REZ-2014, включение в терапию препаратов бортезомиб, идарубицин, навельбин, не используемых в лечении первого острого периода, не привело к значимому улучшению показателя стойкой ремиссии, особенно при рецидивах В-ОЛЛ, за счет рефрактерности к химиотерапии, смертности от инфекционных и токсических осложнений. В статье представлены предварительные результаты пилотного протокола ALL-REZ-2016 для лечения рецидивов ОЛЛ высоких групп риска. Данное исследование поддержано Независимым этическим комитетом и утверждено решением Ученого совета НМИЦ ДГОИ. В период с 01.08.2016 по 01.12.2018 в исследование ALL-REZ-2016 были включены 42 пациента НМИЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева Минздрава России в возрасте 1-18 лет с первым рецидивом ОЛЛ без транслокации t(9;22), относящиеся только к высокой группе риска (S3, S4, S5). Пациентам с В-ОЛЛ перед началом исследования проводили аферез CD3+ лимфоцитов. С целью определения эффективности и токсичности клофарабина и флюдарабина пациентов с В-ОЛЛ после циторедуктивной фазы с преднизолоном 60 мг/м2 рандомизировали на блоки с клофарабином или флюдарабином. Следующим этапом терапии для этих пациентов был курс блинатумомаба (28 дней) с еженедельными инфузиями аутолимфоцитов (всего 4 введения). Все пациенты с Т-ОЛЛ получали протокол N (11 дней), затем, учитывая данные о меньшей эффективности неларабина для T3/4 ОЛЛ, пациенты с Т3/4 вариантами получали блоки с клофарабином, а пациенты с Т1/2 вариантами - блоки с неларабином. При достижении ремиссии все пациенты получали аллогенную ТКМ. В исследование были включены 42 пациента (63,8% - мальчики); медиана возраста - 9,9 года (от 2,7 до 16,2 года); преобладали В-иммуноварианты ОЛЛ (61,7%). Для всех иммуновариантов рецидивов ОЛЛ 2-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ) составила 47,7% (ДИ +/-8%); при куммулятивном риске повторного рецидива - 27,1% (ДИ +/-7,6%). У пациентов с В-иммунофенотипом БСВ составила 55% (+/-10%); риск рецидивов - 30% (+/-9,9%); при Т-иммуноварианте - 35% (+/-13%) и 21,2% (+/-12%) соответственно. Мы не отмечали выраженной токсичности при использовании блинатумомаба, но на терапии клофорабином/ флюдарабином столкнулись с тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне длительной иммуносупрессии и аплазии. Данное исследование продемонстрировало улучшение результатов терапии у пациентов с В-ОЛЛ по сравнению с исследованием ALL-REZ-2104; использование инфузии CD3+ аутолимфоцитов на фоне непрерывной инфузии блинатумомаба показало свою эффективность. Результаты терапии пациентов с Т-иммунофенотипом ОЛЛ остаются неудовлетворительными вследствие рефрактерности к химиотерапии. На сегодняшний день недостаточное количество пациентов, включенных в исследование, не позволяет сделать окончательные выводы.
Список литературы
1. Man L.M., Morris A.L., Keng M. New Therapeutic Strategies in Acute Lymphocytic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep 2017; 12 (3): 197-206.
2. Henze G., v Stackelberg A., Eckert C. ALL-REZ BFM - the consecutive trials for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia. Klin Padiatr 2013; 225 (Suppl 1): S73-8.
3. Gandhi V., Plunkett W., Weller S., Du M., Ayres M., Rodriguez C.O.Jr., et al. Evaluation of the combination of nelarabine and fludarabine in leukemias: clinical response, pharmacokinetics, and pharmacodynamics in leukemia cells. J Clin Oncol 2001 Apr 15; 19 (8): 2142-52.
4. Дьяконова Ю.Ю., Быданов О.И., Мяко-ва Н.В., Абугова Ю.Г, Алейникова О.В., Аракаев О.Р. Результаты противорецидивной терапии острого лимфобластоного дейкоза у детей по пилотному протоколу ALL-REZ-MB-2014. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии 2017; 16 (3): 7-14.
5. Szczepanek J., Pogorzala M., Konat-kowska B., Juraszewska E., Badow-ska W., Olejnik I., Kuzmicz M. Differential ex vivo activity of bortezomib in newly diagnosed paediatric acute lymphoblastic and myeloblastic leukaemia. Anticancer Res 2010; 30 (6): 2119-24.
6. Messinger Y., Boklan J., Goldberg J., DuBois S.G., Oesterheld J., Abla O., et al. Combination of clofarabine, cyclophosphamide, and etoposide for relapsed or refractory childhood and adolescent acute myeloid leukemia. Pediatr Hematol Oncol 2017 May; 34 (4): 187-98.
7. Hochberg J., Zahler S., Geyer M.B., Chen N., Krajewski J., Harrison L., et al. The safety and efficacy of clofarabine in combination with high-dose cytarabine and total body irradiation myeloablative conditioning and allogeneic stem cell transplantation in children, adolescents, and young adults (CAYA) with poor-risk acute leukemia. Bone Marrow Transplant 2018; 54: 226-35.
8. Kadia T.M., Gandhi V. Nelarabine in the treatment of pediatric and adult patients 17. with T-cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoma. Expert Rev Hematol 2017; 10 (1): 1-8.
9. Bader P., Hancock J., Kreyen- 18. berg H., Goulden N.J., Niethammer D., Oakhill A., et al. Minimal residual disease (MRD) status prior to allogeneic stem cell transplantation is a powerful predictor 19. for post-transplant outcome in children with ALL 2002; 16 (9): 1668-72.
10. Thomas X. Novel approaches to pediatric leukemia treatment. Expert Rev. AnticancerTher 2015; 15 (7): 81128.
11. Hoelzer D. Novel antibody-based thera- 20. pies for acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 243-9.
12. Demichelis-Gomez R., Perez-Sama-no D., Bourlon C. Bispecific Antibodies in Hematologic Malignancies: When, to 21. Whom, and How Should Be Best Used? Curr Oncol Rep 2019 Feb 4; 21 (2): 17.
13. Ribera J.M. Efficacy and safety of bispecific T-cell engager blinatumomab and the potential to improve leukemia-free survival in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Expert Rev Hematol 2017; 10 (12): 1057-67.
14. 14. Topp M.S., Stelljes M., Zugmaier G., 22. Barnette P., Heffner L.T.Jr., Trippett T., et al. Blinatumomab retreatment after relapse in patients with relapsed/ refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2018 Feb; 32 (2): 562-5.
15. Mustafa O., Abdalla K., AlAzmi A.A., Elimam N., Abrar M.B., Jastaniah W. 23. FLAG/FLAG-IDA regimen for children with relapsed/refractory acute leukemia in the era of targeted novel therapies. J Oncol Pharm Pract 2018 Dec; 5: 1-8. Doi: 10.1177/1078155218817816
16. Дьяконова Ю.Ю., Быданов О.И., Попов А.М., Ольшанская Ю.В., Бойченко Э.Г., Алейникова О.В. Роль налара-бина в лечении Т-клеточной острой лимфобластной лейкимии: обзор литературы и результаты собственных исследований. Терапевтический архив 2018; 7: 38-50.
17. Jing A., Anjali Advani. Current status of antibody therapy in ALL. Br J Haematol 2015 Feb; 168 (4): 471-80. Doi: 10.1111/bjh.13205
18. Benjamin J.E., Stein A. The role of blinatumomab in patients with relapsed/ refractory acute lymphoblastic leukemia. Ther Advan Hematol 2016; 7 (3): 142-56.
19. Kantarjian H., Stein A., Gokbuget N., Fielding A.K., Schuh A.C., Ribera J.M., et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2017; 376: 836-47.
20. Folan S.A., Rexwinkle A., Autry J., Bryan J.C. Blinatumomab: Bridging the Gap in Adult Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2016; 16 (S1): S2-5.
21. Abshire T.C., Pollock B.H., Billett A.L., Bradley P., Buchanan G.R. Weekly polyethylene glycol conjugated L-asparaginase compared with biweekly dosing produces superior induction remission rates in childhood relapsed acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood 2000; 96 (5): 1709-15.
22. Schroeder H., Gustafsson G., Saarinen-Pihkala U.M., Glomstein A., et al. Allogeneic bone marrow transplantation in second remission of childhood acute lymphoblastic leukemia: a population-based case control study from the Nordic countries. Bone Marrow Transplantation 1999; 23: 555-60.
23. Ko R.H., Ji L., Barnette P., Bostrom B., Hutchinson R., Raetz E., et al. Outcome of patients treated for relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium study. J Clin Oncol 2010; 28 (4): 648-54.
Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2019; 18: 12-21
First results of pilot protocol ALl-REZ-2016 for children with high risk groups of relapsed acute lymphoblastic leukemia
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2019-18-1-12-21Abstract
Despite remarksble improvements in the treatment of pediatric acute limphoblastic leukemia (ALL) over last decades, relapse still caries a poor prognosis with considerable morbidity and mortality. New strategies and approaches are extremely needed. According to the results of previous protocol ALL-REZ-2014 despite the implementation of bortezomib, as well as idarubicin and navelbine, which have not been used in first-line therapy, the new protocol had demonstrated no significant improvement in reaching a steady remission, especially for B-ALL relapses. The therapy results for the high risk group patients still far from optimal due to refractoriness to chemotherapy, death from infectious complications, as well as acute chemotherapy toxicity. This article demonstrates first results of pilot protocol All-REZ-2016 for high risk ALL relapses, which was approved by the Independent Ethics Committee of the Dmitry Rogachev National Medical Research Center of Pediatric Hematology, Oncology, and Immunology. Between 01.08.2016 and 01.12.2018 42 patients from our center were enrolled in ALL-REZ-2016 study. Patients aged 1-18 years with a first relapse of ALL without t(9;22) translocation were eligible , we included only high risk groups (S3, S4, S5) patients in this study. CD3+ apheresis was made before treatment for all patients with B-cell phenotype. To determine the efficiency and toxicity of fludarabine- and clofarabine-including chemotherapy regimens after the preliminary phase with prednisone 60mg/m2, for patients with B-ALL randomization for blocks with fludarabine or clofarabine was performed. The next stage of the therapy was a course with blinatumomab (28 days) and weekly autologous lymphocyte infusions (x 4). ALL patients with T-ALL got 11 days of protocol N, and then studying the efficiency of clofarabine 52 mg/m2 for TIII/TIV was planned, since nelarabine has been shown to be inefficient for this category. For the patients with TI/II ALL, nelarabine 650 mg/m2 therapy was given after protocol N. If remission was attained, a stem cell transplant was performed for all patients without delay. 42 patients were enrolled, the median age was 9.9 years (range 2.7-16.2), there was male predominance (63.8%), the majority had B-cell phenotype (61.7%). The estimated 2-year event-free survival (EFS) across all immunophenotypes was 47.7% (SE+/-8%) and a cumulative incidence of second relapse (CIR) was 27.1% (SE+/-7.6%). Patients with B-ALL had EFS 55% +/-10% and CIR 30.0% +/-9.9%, T-ALL had EFS 35% +/-13% and CIR 21.2+/-12%. We did not observe serious toxicity when using blinatumomab. The use of clofarabine and fludarabine was accompanied by deep immunosuppression and severe infectious episodes. Results for patients with B-cell relapses are much better then in previous protocol ALL-REZ-2014, using of autologous CD3+ lymphocytes infusion once a week during the continuous blinatumomab therapy is effective. For T-ALL relapses results remain unsatisfactory due to refractoriness, but number of patients is still small for final conclusions.
References
1. Man L.M., Morris A.L., Keng M. New Therapeutic Strategies in Acute Lymphocytic Leukemia. Curr Hematol Malig Rep 2017; 12 (3): 197-206.
2. Henze G., v Stackelberg A., Eckert C. ALL-REZ BFM - the consecutive trials for children with relapsed acute lymphoblastic leukemia. Klin Padiatr 2013; 225 (Suppl 1): S73-8.
3. Gandhi V., Plunkett W., Weller S., Du M., Ayres M., Rodriguez C.O.Jr., et al. Evaluation of the combination of nelarabine and fludarabine in leukemias: clinical response, pharmacokinetics, and pharmacodynamics in leukemia cells. J Clin Oncol 2001 Apr 15; 19 (8): 2142-52.
4. D'yakonova Yu.Yu., Bydanov O.I., Myako-va N.V., Abugova Yu.G, Aleinikova O.V., Arakaev O.R. Rezul'taty protivoretsidivnoi terapii ostrogo limfoblastonogo deikoza u detei po pilotnomu protokolu ALL-REZ-MB-2014. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii 2017; 16 (3): 7-14.
5. Szczepanek J., Pogorzala M., Konat-kowska B., Juraszewska E., Badow-ska W., Olejnik I., Kuzmicz M. Differential ex vivo activity of bortezomib in newly diagnosed paediatric acute lymphoblastic and myeloblastic leukaemia. Anticancer Res 2010; 30 (6): 2119-24.
6. Messinger Y., Boklan J., Goldberg J., DuBois S.G., Oesterheld J., Abla O., et al. Combination of clofarabine, cyclophosphamide, and etoposide for relapsed or refractory childhood and adolescent acute myeloid leukemia. Pediatr Hematol Oncol 2017 May; 34 (4): 187-98.
7. Hochberg J., Zahler S., Geyer M.B., Chen N., Krajewski J., Harrison L., et al. The safety and efficacy of clofarabine in combination with high-dose cytarabine and total body irradiation myeloablative conditioning and allogeneic stem cell transplantation in children, adolescents, and young adults (CAYA) with poor-risk acute leukemia. Bone Marrow Transplant 2018; 54: 226-35.
8. Kadia T.M., Gandhi V. Nelarabine in the treatment of pediatric and adult patients 17. with T-cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoma. Expert Rev Hematol 2017; 10 (1): 1-8.
9. Bader P., Hancock J., Kreyen- 18. berg H., Goulden N.J., Niethammer D., Oakhill A., et al. Minimal residual disease (MRD) status prior to allogeneic stem cell transplantation is a powerful predictor 19. for post-transplant outcome in children with ALL 2002; 16 (9): 1668-72.
10. Thomas X. Novel approaches to pediatric leukemia treatment. Expert Rev. AnticancerTher 2015; 15 (7): 81128.
11. Hoelzer D. Novel antibody-based thera- 20. pies for acute lymphoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 243-9.
12. Demichelis-Gomez R., Perez-Sama-no D., Bourlon C. Bispecific Antibodies in Hematologic Malignancies: When, to 21. Whom, and How Should Be Best Used? Curr Oncol Rep 2019 Feb 4; 21 (2): 17.
13. Ribera J.M. Efficacy and safety of bispecific T-cell engager blinatumomab and the potential to improve leukemia-free survival in B-cell acute lymphoblastic leukemia. Expert Rev Hematol 2017; 10 (12): 1057-67.
14. 14. Topp M.S., Stelljes M., Zugmaier G., 22. Barnette P., Heffner L.T.Jr., Trippett T., et al. Blinatumomab retreatment after relapse in patients with relapsed/ refractory B-precursor acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2018 Feb; 32 (2): 562-5.
15. Mustafa O., Abdalla K., AlAzmi A.A., Elimam N., Abrar M.B., Jastaniah W. 23. FLAG/FLAG-IDA regimen for children with relapsed/refractory acute leukemia in the era of targeted novel therapies. J Oncol Pharm Pract 2018 Dec; 5: 1-8. Doi: 10.1177/1078155218817816
16. D'yakonova Yu.Yu., Bydanov O.I., Popov A.M., Ol'shanskaya Yu.V., Boichenko E.G., Aleinikova O.V. Rol' nalara-bina v lechenii T-kletochnoi ostroi limfoblastnoi leikimii: obzor literatury i rezul'taty sobstvennykh issledovanii. Terapevticheskii arkhiv 2018; 7: 38-50.
17. Jing A., Anjali Advani. Current status of antibody therapy in ALL. Br J Haematol 2015 Feb; 168 (4): 471-80. Doi: 10.1111/bjh.13205
18. Benjamin J.E., Stein A. The role of blinatumomab in patients with relapsed/ refractory acute lymphoblastic leukemia. Ther Advan Hematol 2016; 7 (3): 142-56.
19. Kantarjian H., Stein A., Gokbuget N., Fielding A.K., Schuh A.C., Ribera J.M., et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med 2017; 376: 836-47.
20. Folan S.A., Rexwinkle A., Autry J., Bryan J.C. Blinatumomab: Bridging the Gap in Adult Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2016; 16 (S1): S2-5.
21. Abshire T.C., Pollock B.H., Billett A.L., Bradley P., Buchanan G.R. Weekly polyethylene glycol conjugated L-asparaginase compared with biweekly dosing produces superior induction remission rates in childhood relapsed acute lymphoblastic leukemia: a Pediatric Oncology Group Study. Blood 2000; 96 (5): 1709-15.
22. Schroeder H., Gustafsson G., Saarinen-Pihkala U.M., Glomstein A., et al. Allogeneic bone marrow transplantation in second remission of childhood acute lymphoblastic leukemia: a population-based case control study from the Nordic countries. Bone Marrow Transplantation 1999; 23: 555-60.
23. Ko R.H., Ji L., Barnette P., Bostrom B., Hutchinson R., Raetz E., et al. Outcome of patients treated for relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia: a Therapeutic Advances in Childhood Leukemia Consortium study. J Clin Oncol 2010; 28 (4): 648-54.
