Применение блинатумомаба в лечении детей с рецидивными и рефрактерными формами острого лимфобластного лейкоза

Статья в Elpub

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2017; 16: 7-12

Применение блинатумомаба в лечении детей с рецидивными и рефрактерными формами острого лимфобластного лейкоза

Мякова Н. В., Масчан А. А., Шелихова Л. Н., Дьяконова Ю. Ю., Абугова Ю. Г., Евстратов Д. А., Потапенко Л. А., Фоминых Д. В., Литвинов Д. В.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2017-16-4-7-12

Аннотация

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) - наиболее частое онкологическое заболевание детского возраста. При современных подходах к терапии примерно 85% пациентов с ОЛЛ могут считаться выздоровевшими. Однако лечение рецидивов и резистентных форм заболевания остается проблемой. Проведение высокодозной химиотерапии с последующей аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) считается стандартом терапии для таких больных, но это не всегда эффективно и, как правило, сопряжено с тяжелыми сопутствующими осложнениями. Применение иммунотерапии - блинатумомаба, биспецифичного антитела, позволяет собственным цитотоксическим лимфоцитам пациента распознавать и уничтожать лейкемические клетки и достичь полноценной MRD-негативной ремиссии как мостика к ТГСК. Эффективность блинатумомаба, вероятно, зависит от состава лимфоцитов крови пациента, наличия CD19 на клетках опухоли, количества у него бластных клеток. В статье приведены собственные данные о применении блинатумомаба в когорте пациентов с рефрактерными и рецидивными формами В-линейного ОЛЛ и обзор литературы. В исследование вошло 14 пациентов с рефрактерным ОЛЛ из В-предшественников. Медиана возраста - 9 лет. На момент начала терапии блинатумомабом у 8 пациентов в миелограмме имелось более 5% бластов. Блинатумомаб назначали в стандартных дозировках в 28-дневной непрерывной инфузии. Прогрессия отмечена у одного пациента после ТГСК и у двоих - после химиотерапии; у этих пациентов было ≥ 30% бластов перед началом введения блинатумомаба. Остальные 12 детей достигли MRD-негативной ремиссии, 11 из них получили гаплоТГСК. Наблюдались следующие токсические эффекты: лихорадка - в 80% случаев; тремор и судороги - по одному случаю. Первый российский опыт применения блинатумомаба у пациентов детского возраста с рефрактерными формами ОЛЛ оказался вполне удачным и может стать основой для проведения последующих контролируемых исследований как у пациентов с рецидивами, так, возможно, и у некоторых групп пациентов с первично диагностированным ОЛЛ. Ключевые слова: острый лимфобластный лейкоз, блинатумомаб, дети, иммунотерапия, рецидив, рефрактерность, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Список литературы

1. Henze G.A., Stackelberg V., Eckert C. ALL-REZ BFM - The Consecutive Trials for Children with Relapsed Acute Lymphoblastic Leukemia. Klin Padiatr 2013; 225 (Suppl. 1): S73-S78.

2. Locatellia F., Morettaa F., Rutella S. Management of relapsed acute lymphoblastic leukemia in childhood with conventional and innovative approaches. Curr Opin Oncol 2013; 25: 707-15.

3. Oriol A.,Vives S., Hernandez-Rivas J.M., Tormo M. ,Heras I., Rivas C., et al. Outcome after relapse of acute lymphoblastic leukemia in adult patients included in four consecutive risk-adapted trials by the PETHEMA Study Group. Haematologica 2010; 95(4): 589-96.

4. Mathé G., Amiel J.L., et al. First result of active immunotherapy in the treatment of acute lymphoblastic leukaemia in man. Lancet 1969; 1: 697.

5. БерггольцИ.М., КислякН.С., ЕремеевВ.С. Иммунологияииммунотерапиялейкоза. - М.: Медицина, 1978.

6. Thomas D.A., Kantarjian H., Smith T.L., et al. Primary refractory and relapsed adult acute lymphoblastic leukemia: characteristics, treatment results, and prognosis with salvagetherapy. Cancer 1999; 86 (7): 1216-30.

7. Fielding A.K., Richards S.M., Chopra R., et al. Outcome of 609 adults after relapse of acute lymphoblastic leukemia (ALL); an MRC UKALL12/ECOG 2993 study. Blood 2007; 109 (3): 944-50.

8. Le Jeune C., Thomas X. Antibody-based therapies in B-cell lineage acute lymphoblastic leukaemia. Eur J Haematol 2014; 94 (2): 99-108.

9. Jing A., Advani A. Current status of antibody therapy in ALL. 2014 John Wiley & Sons Ltd, British Journal of Haematology, doi: 10.1111/bjh.13205.

10. August K.J., Narendran A., Neville K.A. Pediatric Relapsed or Refractory Leukemia. New Pharmacotherapeutic Developments and Future Directions, Drugs 2013 Apr; 73 (5): 439-61.

11. Le Jeune C., Thomas X. Potential for bispeci c T-cell engagers: role of blinatumomab in acute lymphoblastic leukemia. Drug Design, Development and Therapy, 2016.

12. Wu J., Fu J., Zhang M., et al. Blinatumomab: a bispecific T-cell engager (BITE) antibody against CD19/CD3 for refractory acute lymphoid leukemia. J Hematol Oncol 2015; 8: 104.

13. von Stackelberg A., Locatelli F., Zug-maier G., et al. Phase I/Phase II Study of Blinatumomab in Pediatric Patients With Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Leukemia. J Clin Oncol 2016; 34 (36): 4381-9.

14. Topp M.S., Gökbuget N., Stein A.S., et al. Safety and activity of blinatumomab for adult patients with relapsed or refractory B-precursor acute lymphoblastic leukaemia: a multicentre, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2015; 16 (1): 57-66.

15. Kantarjian H., Stein A., Gokbuget N., et al. Blinatumomab versus Chemotherapy for Advanced Acute Lymphoblastic Leukemia. The new Еngland Journal of Мedicine 2017; 376: 836-47.

16. Folan S.A., Rexwinkle A., Autry J., Bryan J.C. Blinatumomab: Bridging the Gap in Adult Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia 2016; 16: S1, S2-5.

17. Barrett D.M., Teachey D.T., Grupp S.A. Toxicity management for patients receiving novel T-cell engaging therapies. Hematology and oncology 2017: p. 43-5.

18. Frey N.V., Porter D.L. Cytokine release syndrome with novel therapeutics for acute lymphoblastic leukemia. Hematology 2016, American Society of Hematology, р. 567-2.

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2017; 16: 7-12

Blinatumomab therapy for relapsed and refractory acute lymphoblastic leukemia

Myakova N. V., Maschan A. A., Shelikhova L. N., Dyakonova Yu. Yu., Abugova Yu. G., Yevstratov D. A., Potapenko L. A., Fominykh V. V., Litvinov D. V.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2017-16-4-7-12

Abstract

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common oncological disease of childhood. With modern approaches to therapy, approximately 85% of patients with ALL can be considered recovered. However, treatment of relapses and resistant forms of the disease remains a problem. Carrying out high-dosage chemotherapy with subsequent allogeneic TSCS is considered the standard of therapy for such patients. But this is not always effective and, as a rule, is associated with severe concomitant complications. The use of immunotherapy – blinatumomab, a bispecific antibody that allows the patient's own cytotoxic lymphocytes to recognize and destroy leukemia cells, allows achieving full-fledged MRD-negative remission, like a bridge to the TSCC. The effectiveness of blinatumomab probably depends on the composition of the patient's lymphocytes, the presence of CD19 on tumor cells, the number of blast cells in the patient. The article presents own data on the use of blinatumomab in a cohort of patients with refractory and recurrent forms of B-linear ALL and a literature review. The study included 14 patients with refractory ALL from B-progenitors. The median age was 9 years. 8 patients had more than 5% of blasts in the myelogram at the time of onset of therapy with blinatumomab. Blinatumomab was administered at standard dosages in a 28-day continuous infusion. The progression was noted in 1 patient after TSCC and in 2 after HT, all had ≥ 30% of blasts before blinatumomab. The remaining 12 children achieved MRD-negative remission, 11 of them received haploBMT. Of the toxic effects, fever was observed in 80% of cases, 1 case of tremor and 1 case of convulsions. The first Russian experience with the use of blinatumomab in pediatric patients with refractory forms of ALL has proven to be quite successful and may be the basis for subsequent controlled studies both in patients with relapses and, possibly, in some groups of primary diagnosed ALL.

References