Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018; 17: 11-21
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей и взрослых: сравнительный клинический профиль и долгосрочный прогноз
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21Аннотация
Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) у детей – крайне редкое, недостаточно изученное заболевание. Распространена точка зрения о превалировании в детском возрасте вариантов ПНГ с выраженной костномозговой недостаточностью, менее интенсивным гемолизом, меньшей частотой развития тромбозов и органных нарушений. В нашем исследовании дана сравнительная клинико-лабораторная характеристика и определен долгосрочный прогноз ПНГ, дебютировавшей у детей и взрослых. В ретроспективное и проспективное исследования включали пациентов с активной гемолитической ПНГ, верифицированной по результатам проточной цитометрии (клон ПНГ > 10% среди гранулоцитов), клиническими и лабораторными данными (уровень лактатдегидрогеназы выше 1,5 верхней границы нормы). Выделяли классическую ПНГ (кПНГ) и форму, развившуюся у пациентов с доказанной апластической анемией (АА/ПНГ). Проведен детальный анализ клинической манифестации, первичных диагнозов, осложнений и общей выживаемости в зависимости от возраста дебюта заболевания (до и после 18 лет). На август 2018 года в исследование включено 355 больных (56% – женщины и 44% – мужчины) с кПНГ (49%) и АА/ПНГ (51%). Медиана возраста на момент дебюта и установления диагноза – 27 (от 5 до 80) и 30 (от 7 до 80) лет соответственно. Медиана размера клона ПНГ среди гранулоцитов и эритроцитов – 92 и 33% соответственно; уровня ЛДГ – 5,5 верхней границы нормы. Дебют гемолитической ПНГ документирован в детском возрасте у 51 (14%) пациента, с одинаковой частотой кПНГ (n = 27; 16%) и АА/ПНГ (n = 24; 13%) (p = 0,549). Диагнозы кПНГ и АА/ПНГ установлены в детском возрасте у 9 (5%) и 21 (12%) пациента соответственно. В 81% случаев кПНГ, дебютировавшей у детей, первично был установлен ошибочный диагноз; медиана времени до установления диагноза кПНГ – 52 (от 4 до 426) месяца. При дебюте ПНГ у детей и взрослых размер клона ПНГ (медиана – 93 и 91% соответственно; p = 0,321) и интенсивность гемолиза по уровню ЛДГ (медиана – 4,95 и 5,76 верхней границы нормы; p = 0,690) не отличались. Частота отдельных симптомов гемолиза в дебюте заболевания коррелировала с размером клона и была выше при кПНГ по сравнению с АА/ПНГ, но не зависела от возраста на момент дебюта: слабость – у 98% детей и 96% взрослых; гемоглобинурия – у 51 и 55%; боли – у 39 и 45%; желтуха – у 46 и 52%, дисфагия – у 21 и 28% соответственно. Возраст дебюта ПНГ не влиял на частоту ранних (до установления диагноза «ПНГ») тромбозов (8 и 13%; p = 0,482) и эпизодов острого повреждения почек (ОПП) (10 и 9%; p = 0,788). При длительном наблюдении прослеживается тенденция к более высокой кумулятивной частоте тромбозов при дебюте ПНГ у взрослых: 5 лет – 21 и 12%; 10 лет – 33 и 19%, однако в более отдаленном периоде эти различия нивелируются (p = 0,151). Кумулятивная частота ОПП оказалась сопоставимой при дебюте ПНГ у детей и взрослых: 5 лет – 16 и 20% соответственно; 10 лет – 23 и 22% (p = 0,500). Частота зависимости от трансфузий, формирования хронической болезни почек и легочной гипертензии, общая выживаемость также не зависели от возраста дебюта заболевания. Результаты исследования крупной когорты пациентов с активной гемолитической ПНГ свидетельствуют об отсутствии существенных различий в клиническом профиле и отдаленном прогнозе у детей и взрослых. Превалирование варианта АА/ПНГ у детей связано с ошибками диагностики и поздним распознаванием кПНГ.
Список литературы
1. Brodsky R.A. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2014; 124 (18): 2804–21.
2. Кулагин А.Д., Лисуков И.А., Птушкин В.В., Шилова Е.Р., Цветаева Н.В., Михайлова Е.А. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии. Онкогематология 2014; 9 (2): 20–8.
3. Новичкова Г.А., Петрова У.Н., Калинина И.И., Масчан А.А. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия у детей (обзор литературы). Доктор.Ру. Гематология 2016: 5: 15–20.
4. Ware R.E., Hall S.E., Rosse W.F. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with onset in childhood and adolescence. N Engl J Med 1991; 325 (14): 991–6.
5. Масчан А.А., Богачева Н.Ю., Байдун Л.В. Логинов А.В., Куликова О.В., Румянцев А.Г. Синдром пароксизмальной ночной гемоглобинурии у детей с приобретенной апластической анемией. Гематология и трансфузиология 1996; 41 (3): 20−5.
6. Urbano-Ispizua A., Muus P., Schrezenmeier H., Almeida A.M., Wilson A., Ware R.E. Different clinical characteristics of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric and adult patients. Haematologica 2017; 102 (3): e76–e79.
7. Кулагин А.Д., Климова О.У., Добронравов А.В., Иванова М.О., Рудакова Т.А., Бабенко Е.В. и др. Клиническая манифестация и ошибки диагностики классической пароксизмальной ночной гемоглобинурии: Анализ 150 наблюдений. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2017; 10 (3): 333–41.
8. Кулагин А.Д., Афанасьев Б.В. Паро-ксизмальная ночная гемоглобинурия: актуальные вопросы и ответы для практических врачей. В сб.: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Актуальные клинические наблюдения редкого заболевания / Под ред. А.Д. Кулагина, Б.В. Афанасьева. – М.: Практическая медицина, 2017. – 136 с.
9. Parker C., Omine M., Richards S., Nishimura J.I., Bessler M., Ware R., et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106 (12): 3699–709.
10. Sipol A.A., Babenko E.V., Borisov V.I., Naumova E.V., Boyakova E.V., Yakunin D.I., et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort. Hematology 2015; 20 (1): 31–8.
11. Mehta R.L., Kellum J.A., Shah S.V., Molitoris B.A., Ronco C., Warnock D.G., Levin A. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007; 11 (2): R31.
12. Fine J.P., Gray R.J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. Journal of the American statistical association 1999; 94 (446): 496–09.
13. Van Den Heuvel‐Eibrink M.M., Bredius R.G.M., Te Winkel M.L., Tamminga R., de Kraker J., Schouten‐van Meeteren A.Y.N., et al. Childhood paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH), a report of 11 cases in the Netherlands. Br J Haematol 2005; 128 (4): 571–7.
14. Naithani R., Mahapatra M., Dutta P., Kumar R., Pati H.P., Choudhry V.P. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in childhood and adolescence-a retrospective analysis of 18 cases. Indian J Pediatr 2008; 75 (6): 575–8.
15. Curran K.J., Kernan N.A., Prockop S.E., Scaradavou A., Small T.N., Kobos R., et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric patients. Pediatr Blood Cancer 2012; 59 (3): 525–9.
16. Mercuri A., Farruggia P., Timeus F., Lombardi L., Onofrillo D., Putti M.C., et al. A retrospective study of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric and adolescent patients. Blood Cells Mol Dis 2017; 64: 45–50.
17. Лисуков И.А., Крючкова И.В., Кулагин А.Д., Гилевич А.В. Клинический случай пароксизмальной ночной гемоглобинурии с ответом на терапию циклоспорином А. Гематология и трансфузиология 1998; 43 (5): 46.
18. Socié G., Mary J.Y., de Gramont A., Rio B., Leporrieret M., et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet 1996; 348 (9027): 573–7.
19. Urbano-Ispizua A., Schrezenmeier H., Muus P., Maciejewski J.P., Socié G., Szer J., et al. Clinical characteristics of classic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in pediatric patients: a comparison with classic PNH in adults. An International PNH Registry Study. Blood 2011; 118 (21): 2102.
20. Kulagin A., Lisukov I., Ivanova M., Golubovskaya I., Kruchkova I., Bondarenko S., et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study. Br J Haematol 2014; 164 (4): 546–54.
21. Yoshida N., Yagasaki H., Takahashi Y., Yamamoto T., Liang J., Wang Y., et al. Clinical impact of HLA‐DR15, a minor population of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria‐type cells, and an aplastic anaemia‐associated autoantibody in children with acquired aplastic anaemia. Br J Haematol 2008; 142 (3): 427–35.
22. Timeus F., Crescenzio N., Longoni D., Doria A., Foglia L., Pagliano S., et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in children with acquired aplastic anemia: a multicentre study. PloS one 2014; 9 (7): e101948.
23. Tutelman P.R., Aubert G., Milner R.A., Dalal B.I., Schultz K.R., Deyell R.J. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria phenotype cells and leucocyte subset telomere length in childhood acquired aplastic anaemia. Br J Haematol 2014; 164 (5): 717–21.
24. Kulagin A., Golubovskaya I., Ivanova M., Babenko E., Pronkina N., Kruchkova I., et al. Incidence and risk factors for hemolytic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in aplastic anemia (AA) patients. Bone marrow transplantation 2014; 49 (S1): S42–S43.
25. Narita A., Muramatsu H., Okuno Y., Sekiya Y., Suzuki K., Hamada M., et al. Development of clinical paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in children with aplastic anaemia. Br J Haematol 2017; 178 (6): 954–8.
Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2018; 17: 11-21
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in children and adults: comparative clinical profile and long-term prognosis
https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-3-11-21Abstract
Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is an extremely rare and still poorly understood disease in children. It is generally accepted that PNH in children is characterized by severe bone marrow failure, less intensive hemolysis, and less often complicated by thrombosis and organ dysfunction. Aim: to compare the clinical and laboratory characteristics and to determine the long-term prognosis of PNH with disease onset in children and adults. Retrospective and prospective study included patients with active hemolytic PNH, defined by flow cytometry results (clone more than 10% in granulocytes), clinical and laboratory criteria (lactate dehydrogenase (LDH) level above 1.5 of the upper limit of normal (ULN)). The classical PNH and aplastic anemia/PNH (AA/PNH) were studied. A detailed analysis of clinical manifestations, primary diagnoses, complications and overall survival was performed depending on the age of PNH onset (before and after age 18 years). As of August 2018, 355 patients were included in the study (56% female, 44% male) with classic form (49%) and AA/PNH (51%). The median age at the PNH onset and the diagnosis was 27 (5–80) and 30 years (7–80), respectively. The median PNH clone size in granulocytes and red blood cells was 92% and 33%, respectively, and the LDH level of 5.5 ULN. Hemolytic PNH onset during childhood was in 51 patients (14%) with the same frequency of classical form (n = 27; 16%) and AA/PNH (n = 24, 13%) (p = 0.549). The diagnosis of classical form and AA/PNH was confirmed in childhood in 9 (5%) and 21 (12%) patients respectively. In 81% of classical PNH presenting in children, a misdiagnosis was initially established, and the median time before precise diagnosis was 52 months (4–426). The PNH clone size (median 93% vs 91%, p = 0.321) and hemolysis intensity according to LDH level (median 4.95 vs. 5.76 ULN, p = 0.690) did not differ in children and adults. The frequency of hemolysis symptoms in the onset of the disease correlated with the clone size and was higher in classical PNH compared with AA/PNH, but did not depend on onset age: weakness (98% in children vs. 96% in adults), hemoglobinuria (51% vs 55%), pain (39% vs 45%), jaundice (46% vs 52%), dysphagia (21% vs 28%). The age of PNH onset did not influence the frequency of early (before the diagnosis of PNH) thrombosis (8% vs 13%, p = 0.482) and episodes of acute kidney injury (AKI, 10% vs 9%, p = 0.788). With prolonged follow-up, there is a tendency towards a higher cumulative incidence of thromboses in adults: 5 years 21% vs 12%, 10 years 33% vs 19%, however in the more distant period these differences become insignificant (p = 0.151). The cumulative incidence of AKI was similar in children and adults: 5 years 16% vs 20%, 10 years 23% vs 22%, respectively (p = 0.500). The frequency of transfusion dependence, the development of chronic kidney disease and pulmonary hypertension and overall survival were also independent of the PNH onset age. The results of the study in the large cohort of patients indicate the similar clinical profile and a long-term prognosis of active hemolytic PNH in children and adults. Diagnostic errors and late recognition of classical PNH lead to the relative prevalence of AA/PNH in children.
References
1. Brodsky R.A. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2014; 124 (18): 2804–21.
2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mikhailova E.A. Natsional'nye klinicheskie rekomendatsii po diagnostike i lecheniyu paroksizmal'noi nochnoi gemoglobinurii. Onkogematologiya 2014; 9 (2): 20–8.
3. Novichkova G.A., Petrova U.N., Kalinina I.I., Maschan A.A. Paroksizmal'naya nochnaya gemoglobinuriya u detei (obzor literatury). Doktor.Ru. Gematologiya 2016: 5: 15–20.
4. Ware R.E., Hall S.E., Rosse W.F. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria with onset in childhood and adolescence. N Engl J Med 1991; 325 (14): 991–6.
5. Maschan A.A., Bogacheva N.Yu., Baidun L.V. Loginov A.V., Kulikova O.V., Rumyantsev A.G. Sindrom paroksizmal'noi nochnoi gemoglobinurii u detei s priobretennoi aplasticheskoi anemiei. Gematologiya i transfuziologiya 1996; 41 (3): 20−5.
6. Urbano-Ispizua A., Muus P., Schrezenmeier H., Almeida A.M., Wilson A., Ware R.E. Different clinical characteristics of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric and adult patients. Haematologica 2017; 102 (3): e76–e79.
7. Kulagin A.D., Klimova O.U., Dobronravov A.V., Ivanova M.O., Rudakova T.A., Babenko E.V. i dr. Klinicheskaya manifestatsiya i oshibki diagnostiki klassicheskoi paroksizmal'noi nochnoi gemoglobinurii: Analiz 150 nablyudenii. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika 2017; 10 (3): 333–41.
8. Kulagin A.D., Afanas'ev B.V. Paro-ksizmal'naya nochnaya gemoglobinuriya: aktual'nye voprosy i otvety dlya prakticheskikh vrachei. V sb.: Paroksizmal'naya nochnaya gemoglobinuriya. Aktual'nye klinicheskie nablyudeniya redkogo zabolevaniya / Pod red. A.D. Kulagina, B.V. Afanas'eva. – M.: Prakticheskaya meditsina, 2017. – 136 s.
9. Parker C., Omine M., Richards S., Nishimura J.I., Bessler M., Ware R., et al. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2005; 106 (12): 3699–709.
10. Sipol A.A., Babenko E.V., Borisov V.I., Naumova E.V., Boyakova E.V., Yakunin D.I., et al. An inter-laboratory comparison of PNH clone detection by high-sensitivity flow cytometry in a Russian cohort. Hematology 2015; 20 (1): 31–8.
11. Mehta R.L., Kellum J.A., Shah S.V., Molitoris B.A., Ronco C., Warnock D.G., Levin A. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007; 11 (2): R31.
12. Fine J.P., Gray R.J. A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. Journal of the American statistical association 1999; 94 (446): 496–09.
13. Van Den Heuvel‐Eibrink M.M., Bredius R.G.M., Te Winkel M.L., Tamminga R., de Kraker J., Schouten‐van Meeteren A.Y.N., et al. Childhood paroxysmal nocturnal haemoglobinuria (PNH), a report of 11 cases in the Netherlands. Br J Haematol 2005; 128 (4): 571–7.
14. Naithani R., Mahapatra M., Dutta P., Kumar R., Pati H.P., Choudhry V.P. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in childhood and adolescence-a retrospective analysis of 18 cases. Indian J Pediatr 2008; 75 (6): 575–8.
15. Curran K.J., Kernan N.A., Prockop S.E., Scaradavou A., Small T.N., Kobos R., et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric patients. Pediatr Blood Cancer 2012; 59 (3): 525–9.
16. Mercuri A., Farruggia P., Timeus F., Lombardi L., Onofrillo D., Putti M.C., et al. A retrospective study of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in pediatric and adolescent patients. Blood Cells Mol Dis 2017; 64: 45–50.
17. Lisukov I.A., Kryuchkova I.V., Kulagin A.D., Gilevich A.V. Klinicheskii sluchai paroksizmal'noi nochnoi gemoglobinurii s otvetom na terapiyu tsiklosporinom A. Gematologiya i transfuziologiya 1998; 43 (5): 46.
18. Socié G., Mary J.Y., de Gramont A., Rio B., Leporrieret M., et al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet 1996; 348 (9027): 573–7.
19. Urbano-Ispizua A., Schrezenmeier H., Muus P., Maciejewski J.P., Socié G., Szer J., et al. Clinical characteristics of classic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in pediatric patients: a comparison with classic PNH in adults. An International PNH Registry Study. Blood 2011; 118 (21): 2102.
20. Kulagin A., Lisukov I., Ivanova M., Golubovskaya I., Kruchkova I., Bondarenko S., et al. Prognostic value of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria clone presence in aplastic anaemia patients treated with combined immunosuppression: results of two-centre prospective study. Br J Haematol 2014; 164 (4): 546–54.
21. Yoshida N., Yagasaki H., Takahashi Y., Yamamoto T., Liang J., Wang Y., et al. Clinical impact of HLA‐DR15, a minor population of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria‐type cells, and an aplastic anaemia‐associated autoantibody in children with acquired aplastic anaemia. Br J Haematol 2008; 142 (3): 427–35.
22. Timeus F., Crescenzio N., Longoni D., Doria A., Foglia L., Pagliano S., et al. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones in children with acquired aplastic anemia: a multicentre study. PloS one 2014; 9 (7): e101948.
23. Tutelman P.R., Aubert G., Milner R.A., Dalal B.I., Schultz K.R., Deyell R.J. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria phenotype cells and leucocyte subset telomere length in childhood acquired aplastic anaemia. Br J Haematol 2014; 164 (5): 717–21.
24. Kulagin A., Golubovskaya I., Ivanova M., Babenko E., Pronkina N., Kruchkova I., et al. Incidence and risk factors for hemolytic paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) in aplastic anemia (AA) patients. Bone marrow transplantation 2014; 49 (S1): S42–S43.
25. Narita A., Muramatsu H., Okuno Y., Sekiya Y., Suzuki K., Hamada M., et al. Development of clinical paroxysmal nocturnal haemoglobinuria in children with aplastic anaemia. Br J Haematol 2017; 178 (6): 954–8.
