Анализ факторов, связанных с неродственным донором гемопоэтических стволовых клеток, влияющих на результаты аллогенных трансплантаций у детей

Статья в Elpub

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018; 17: 69-75

Анализ факторов, связанных с неродственным донором гемопоэтических стволовых клеток, влияющих на результаты аллогенных трансплантаций у детей

Сидорова Н.В. , Пристанскова Е.А. , Киргизов К.И. , Константинова В.В. , Буря А.Е. , Благонравова О.Л. , Персианцева М.И. , Слинин А.С. , Скоробогатова Е.В.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-2-69-75

Аннотация

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) от неродственного донора - стандарт терапии при многих онкогематологических и незлокачественных заболеваниях у детей. Цель исследования - анализ влияния факторов, связанных с донором, на результаты ТГСК у детей. В период с 2003 по 2017 год мы провели 234 неродственные ТГСК детям с широким спектром нозологий; злокачественных заболеваний крови - 58% (n = 135), незлокачественных - 42% (n = 99); среди пациентов 64% (n = 150) - мальчики и 36% (n = 84) - девочки; средний возраст - 7,3 года (от 8 мес. до 17 лет). Проведено 184 (79%) трансплантации от 10/10 СРД и 50 (21%) - от не полностью (9/10) совместимого неродственного донора. Различия по системе АВО в паре «донор-реципиент»: одногруппные - 40% (n = 94); малая несовместимость - 29% (n = 68); большая несовместимость - 20% (n = 46); смешанная - 11% (n = 26). Возраст доноров: 18-25 лет - 28,3% (n = 62); 26-35 лет - 37,4% (n = 82); 36-45 лет - 26,5% (n = 58); 46 лет и более - 7,8% (n = 17). Мы учитывали также влияние гендерного различия и ЦМВ-серостатуса в паре «донор-реципиент». Общая выживаемость при ТГСК от доноров «10/10» и «9/10» - 64,2% (+- 3,9) и 54,0% (+- 7,4) соответственно (р = 0,14). В группе «10/10» уровень 2-летней безрецидивной выживаемости составил 72,2% ( 5,5); в группе «9/10» - 51,6% (± 12,9) (p = 0,15). Частота развития острой реакции «трансплантат против хозяина» I-IV степени в группе «10/10» - 67% (n = 124); в группе «9/10» - 76% (n = 38; p = 0,16). В группе «9/10» негативное влияние на частоту развития хронической РТПХ оказывают HLA-различия - выше на 14% (р = 0,05). Увеличение возраста донора на 10 лет снижает общую выживаемость (ОВ) на 5-15%, однако ОВ с донором старше 46 лет составила 77% (n = 13). Мы не обнаружили достоверных различий между трансплантациями от доноров, которые были совместимы/несовместимы с реципиентом по полу, группе крови. Сочетание ЦМВ-позитивного серостатуса донора и негативного статуса реципиента увеличивает риск неприживления/отторжения (р = 0,02, р = 0,02, р = 0,01). Исследование показало, что основной фактор, влияющий на результат неродственных алло-ТГСК, - степень генетического соответствия по системе HLA между пациентом и неродственным донором; ЦМВ-серостатус влияет на частоту эпизодов первичного неприживления/отторжения трансплантата. Группа крови, пол, возраст донора не повлияли на результаты терапии, однако, если донор старше 46 лет, выживаемость пациентов с неонкогематологическими заболеваниями достигает 100% (n = 13). Отмечено существенное улучшение результатов терапии за последние 8 лет: ОВ в 2010-2017 годах - 71,2 +- 3,9%, в 2003-2009 годах - 50,0% (р< 0,001).

Список литературы

1. Скоробогатова Е.В., Балашов Д.Н., Тра-хтман П.Е., Масчан А.А., Румянцев А.Г., Киргизов К.И. Итоги двадцатилетнего опыта трансплан-тации гемопоэтических стволовых клеток у детей. Педиатрия, 2011; 90 (4): 12-6.

2. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Моисеев И.С. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей: настоящее, проблемы, перспективы. Российскийжурналдетскойгематологииионкологии 2015; 2 (2): 28-42.

3. Schäfer S.H., Finke J. Mismatched unrelated alternative donors for hematological malignancies. Semin Hematol 2016; 53 (2): 77-81.

4. АлянскийА.Л., МакаренкоО.А., Ива-новаН.Е., ГоловачёваА.А., КузьмичЕ.В., КучерМ.А., БабенкоЕ.В. идр. Развитие регистра неродственных доноров костного мозга в Российской Федерации: опыт НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачeвой. Российский журнал детской гематологии и онкологии, 2016; 3(2): 68-74.

5. PasswegJ.R., BaldomeroH., PetersC., GasparH.B., CesaroS., DregerP., DuarteR.F., etal. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation. Bone Marrow Transplant, 2014; 49 (6): 744-50.

6. Lown R.N., Shaw B.E. Beating the odds: factors implicated in the speed and availability of unrelated haematopoietic cell donor provision. Bone Marrow Transplant 2013; 48 (2): 210-9.

7. Foeken L.M., Green A., Hurley C.K., Marry E., Wiegand T., Oudshoorn M. Donor Registries Working Group of the World Marrow Donor Association (WMDA). Monitoring the international use of unrelated donors for transplantation: the WMDA annual reports. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 811-8.

8. Petz L.D., Gragert L. Cord Blood: Biology, Transplantation, Banking, and Regulation. The underutilization of cord blood transplantation: extent of the problem, causes, and methods improvement Vol. 1. AABB Press 2011: 557-84.

9. European Federation for Immunogenetics STANDARDS FOR HISTOCOMPATIBILITY & IMMUNOGENETICS TESTING Version 7.0 Accepted by the Standards and Quality Assurance Committee on 30th May 2017 Accepted by the EFI Executive Committee on 22nd October 2017 Effective from January 1st 2018: 29-31.

10. Verneris M.R., Lee S.J., Ahn K.W., Wang H.L., Battiwalla M., Inamoto Y., Fernandez-Vina M.A., et al. HLA-Mismatch Is Associated With Worse Outcomes After Unrelated Donor Reduced Intensity Conditioning Hematopoietic Cell Transplantation: An Analysis From The CIBMTR. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (10): 1783-9.

11. Petersdorf E., Anasetti C., Martin P.J., Gooley T., Radich J., Malkki M., Woolfrey A., et al. Limits of HLA-mismatching in unrelated hematopoitic cell transplantation. Blood 2004; 104 (9): 2976-80.

12. Crocchiolo R., Zino E, Vago L, Oneto R., Bruno B., Pollichieni S., Sacchi N., et al. No permissive HLA-DPB1 disparity is a significant independent risk factor for mortality after unrelated hematopoitic stem cell transplantation. Blood 2009; 114 (7): 1437-44.

13. Ljungman P., Brand R., Einsele H., Frassoni F., Niederwieser D., Cordonnier C. Donor CMV serologic status and outcome of CMV-seropositive recipients after unrelated donor stem cell trans- plantation: an EBMT megafile analysis. Blood 2003; 102 (13): 2455-60.

14. Confer D.L., Abress L.K., Navarro W., Madrigal A. Selection of adult unrelated hematopoietic stem cell donors: beyond HLA. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16 (1 suppl.): S8-S11.

15. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Алянский А.Л., Паина О.В., Боровкова А.С., Кузьмич Е.В., Быкова Т.А. и др. Выбор донора при аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Российский журнал детской гематологии и онкологии, 2016; 3 (3): 30-6.

16. Devillier R., Dalle J.-H., Kulasekararaj A., D’Aveni M., Clément L., Chybicka A., Vigouroux S., et al. Unrelated alternative donor transplantation for severe acquired aplastic anemia: a study from the French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapies and the EBMT Severe Aplastic Anemia Working Party. Haematologica 2016; 101 (7): 884-90.

17. Weisdorf D.J., Nelson G., Lee S.J., Haagenson M., Spellman S., Antin J.H., Bolwell B., et al. Chronic Leukemia Working Committee. Sibling versus unrelated donor allogeneic hematopoietic cell transplantation for chronic myelogenous leukemia: refined HLA matching reveals more graft-versus-host disease but not less relapse. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15 (11): 1475-8.

18. Kanda J. Effect of HLA mismatch on acute graft-versus-host disease. IntJHematol 2013, 98 (3): 300-8.

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2018; 17: 69-75

Donor-related factors affecting the outcome of hematopoietic stem cell transplantations in children

Sidorova N. V., Pristanskova E. A., Kirgizov K. I., Konstantinova V. V., Burya A. E., Blagonravova O. L., Persiantseva M. I., Slinin A. S., Skorobogatova E. V.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-2-69-75

Abstract

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) from unrelated donor is routine method for malignant and non-malignant diseases in children. Objective was to analyze donor-related factors affecting the outcome of hematopoietic stem cell transplantations in children. During the period 2003–2017 we performed 234 HSCT. Diagnosis: Malignant blood diseases – 58% (n=135), non-malignant diseases – 42% (n = 99). Gender distribution: male – 64% (n = 150), female – 36% (n = 84). Age median – 7.3 y.o. (8 months – 17 y.o.). 184 pts. (79%) received 10/10 MUD HSCT and 50 pts. (21%) – 9/10 MUD HSCT. Differences in the АВО system: single group 40% (n = 94), minor 29% (n = 68), major 20% (n = 46), mixed 11% (n = 26). Age of donor: 18–25 y.o 28,3% (n = 62), 26–35 y.o. 37,4% (n = 82), 36–45 y.o 26,5% (n = 58), 46 and more 7,8% (n = 17). We also took into account the impact of gender difference and CMV-serostatus in the donor/recipient pair. In 10/10 group the estimated probability of overall survival (OS) was 64,2% (± 3,9) and in the 9/10 group OS was 54,0% (± 7,4) (p = 0,14). In the group of 10/10, the level of 2-year relapse-free survival was 72,2% (± 5,5), in the group of 9/10 – 51,6% (± 12,9) (p = 0,15). Overall incidence of acute graft versus host disease (a.GvHD) I–IV st. in the 10/10 group was 67% (n = 124) and in the 9/10 – 76% (n = 38, p = 0,16). The negative impact of HLA disparities has on the incidence of с.GvHd in a group of 9/10, it is higher by 14% (p = 0.05). The increase in donor age of 10 years reduces the OS by 5–15%, however, the OS from donors over 46 years old was 77% (n = 13). We have found no difference between transplants from donors that are compatible/incompatible with the ABO or the gender differences in donor/recipient. The combination of CMV-positive donor serostatus and negative recipient status increases the risk of transplant rejection (p = 0.02, p = 0.02, p = 0.01). Our study showed the role of genetic matching on the HLA system between the patient and the unrelated donor, CMV-serostatus influeces the frequency of the episodes of graft rejection. Blood group, donor sex and age of the donor did not affect the results of therapy, but there is a significant increase in OS if the donor is over 46 years old – 100% (n = 13) in non-malinant diseases. We also noted a significant improvement in the results of therapy over the past 8 years, OS for 2010– 2017 was 71,2 ± 3,9%, which is significantly higher than OS for 2003– 2009 – 50,0% (p < 0.001).

References

1. Skorobogatova E.V., Balashov D.N., Tra-khtman P.E., Maschan A.A., Rumyantsev A.G., Kirgizov K.I. Itogi dvadtsatiletnego opyta transplan-tatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u detei. Pediatriya, 2011; 90 (4): 12-6.

2. Afanas'ev B.V., Zubarovskaya L.S., Moiseev I.S. Allogennaya transplantatsiya gemopoeticheskikh stvolovykh kletok u detei: nastoyashchee, problemy, perspektivy. Rossiiskiizhurnaldetskoigematologiiionkologii 2015; 2 (2): 28-42.

3. Schäfer S.H., Finke J. Mismatched unrelated alternative donors for hematological malignancies. Semin Hematol 2016; 53 (2): 77-81.

4. AlyanskiiA.L., MakarenkoO.A., Iva-novaN.E., GolovachevaA.A., Kuz'michE.V., KucherM.A., BabenkoE.V. idr. Razvitie registra nerodstvennykh donorov kostnogo mozga v Rossiiskoi Federatsii: opyt NII detskoi onkologii, gematologii i transplantologii im. R.M. Gorbachevoi. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii, 2016; 3(2): 68-74.

6. Lown R.N., Shaw B.E. Beating the odds: factors implicated in the speed and availability of unrelated haematopoietic cell donor provision. Bone Marrow Transplant 2013; 48 (2): 210-9.

14. Confer D.L., Abress L.K., Navarro W., Madrigal A. Selection of adult unrelated hematopoietic stem cell donors: beyond HLA. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16 (1 suppl.): S8-S11.

15. Afanas'ev B.V., Zubarovskaya L.S., Alyanskii A.L., Paina O.V., Borovkova A.S., Kuz'mich E.V., Bykova T.A. i dr. Vybor donora pri allogennoi transplantatsii gemopoeticheskikh stvolovykh kletok. Rossiiskii zhurnal detskoi gematologii i onkologii, 2016; 3 (3): 30-6.

18. Kanda J. Effect of HLA mismatch on acute graft-versus-host disease. IntJHematol 2013, 98 (3): 300-8.