Применение малых доз децитабина с целью профилактики рецидива гемобластозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: опыт одного центра

Статья в Elpub

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018; 17: 59-68

Применение малых доз децитабина с целью профилактики рецидива гемобластозов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: опыт одного центра

Илюшина М.А. , Шелихова Л.Н. , Шашелева Д.А. , Хисматуллина Р.Д. , Шипицына И.П. , Гутовская Е.И. , Калинина И.И. , Масчан А.А. , Масчан М.А.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-2-59-68

Аннотация

Пациентам с гемобластозами высокой группы риска показано выполнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), однако она по-прежнему ассоциирована с тяжелыми осложнениями, такими как реакция «трансплантата против хозяина» (РТПХ). Эффективный метод профилактики РТПХ - механическое удаление Т-лимфоцитов из трансплантата. Селективная деплеция лимфоцитов теоретически может снижать интенсивность реакции «трансплантат против лейкоза», нивелируя позитивные клинически эффекты, связанные с надежной профилактикой РТПХ. Один из современных подходов к увеличению противолейкемической эффективности ТГСК - поддерживающая терапия препаратами из группы гипометиляторов. Мы сообщаем результаты пилотного исследования безопасности применения децитабина у детей с острыми лейкозами после ТГСК. В исследование были включены 63 пациента с гемобластозами, трансплантированные с мая 2012 по ноябрь 2013 года: в группу «Децитабин+» - 32 пациента (14 - с ОМЛ; 12 - с ОЛЛ; 6 - с ЮММЛ); в группу «Децитабин-» - 31 (12 - с ОМЛ; 17 - с ОЛЛ; 2 - с ЮММЛ). Пациенты получали терапию препаратом децитабин в дозе 10 мг/м2/сут в течение 5 дней, 3 или 6 курсов 1 раз в 30 дней в зависимости от вида ТГСК. В нашем исследовании 2/3 курсов осложнились нейтропенией 2-3-й степени, около половины курсов - тромбоцитопенией 2-3-й степени и 33% курсов терапии - инфекционными эпизодами. Курсы проводили в амбулаторных условиях, госпитализация потребовалась в 15 эпизодах. В группе «Децитабин+» рецидив возник у 11 пациентов (медиана времени возникновения рецидива - 1,01 года); в группе «Децитабин-» - у 9 (медиана времени - 0,42 года); р = 0,13. Кумулятивная вероятность рецидива - 34% (95%-й ДИ: 29-73) и 28,8% (95%-й ДИ: 16-52) соответственно; p = 0,45. Общая выживаемость в группе «Децитабин+» - 61% (95%-й ДИ: 39-77), в группе «Децитабин-» - 54% (95%-й ДИ: 35-72); р = 0,4; бессобытийная выживаемость - 49% (95%-й ДИ: 30-69) и 48% (95%-й ДИ: 29-66) соответственно; р = 0,75. Терапию можно проводить амбулаторно при условии доступности обращения в медицинский центр. В группе пациентов с ОМЛ терапия гипометилирующим препаратом, возможно, ассоциирована с позитивными клиническими эффектами.

Список литературы

1. Maschan M., Shelikhova L., Ilushina M., et al. TCR-alpha/beta and CD19 depletion and treosulfan-based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2016; 51: 668-74.

2. Herman J.G., Baylin S.B. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. N Engl J Med 2003; 349: 2042-54.

3. Egger G., Liang G., Aparicio A., Jones P.A. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature 2004; 429: 457-63.

4. Przepiorka D., Weisdorf D., Martin P., et al. 1994 Consensus Conference on Acute GVHD Grading. Bone Marrow Transplant 1995; 15: 825-8.

5. Balduzzi A., Valsecchi M.G., Silvestri D., et al. Transplant-related toxicity and mortality: an AIEOP prospective study in 636 pediatric patients transplanted for acute leukemia. Bone Marrow Transplant 2002; 29: 93-100.

6. Handgretinger R. New approaches to graft engineering for haploidentical bone marrow transplantation. Semin Oncol 2012; 39: 664-73.

7. Kolb H.J., Schattenberg A., Goldman J.M., et al. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted patients. Blood 1995; 86: 2041-50.

8. Jones P.A., Baylin S.B. The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nat Rev Genet 2002; 3: 415-28.

9. Kroger N., Stubig T., Atanackovic D. Immune-modulating drugs and hypomethylating agents to prevent or treat relapse after allogeneic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20: 168-72.

10. Hale V., Hale G.A., Brown P.A., Amankwah E.K. A Review of DNA Methylation and microRNA Expression in Recurrent Pediatric Acute Leukemia. Oncology 2017; 92: 61-7.

11. Ismail E.A., El-Mogy M.I., Mohamed D.S., El-Farrash R.A. Methylation pattern of calcitonin (CALCA) gene in pediatric acute leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2011; 33: 534-42.

12. Wijermans P., Lubbert M., Verhoef G., et al. Low-dose 5-aza-2'-deoxycytidine, a DNA hypomethylating agent, for the treatment of high-risk myelodysplastic syndrome: a multicenter phase II study in elderly patients. J Clin Oncol 2000; 18: 956-62.

13. Kaminskas E., Farrell A.T., Wang Y.C., et al. FDA drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, Vidaza) for injectable suspension. Oncologist 2005; 10: 176-82.

14. Issa J.P., Garcia-Manero G., Giles F.J., et al. Phase 1 study of low-dose prolonged exposure schedules of the hypomethylating agent 5-aza-2'-deoxycytidine (decitabine) in hematopoietic malignancies. Blood 2004; 103: 1635-40.

15. Schroeder T., Czibere A., Platzbecker U., et al. Azacitidine and donor lymphocyte infusions as first salvage therapy for relapse of AML or MDS after allogeneic stem cell transplantation. Leukemia 2013; 27: 1229-35.

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2018; 17: 59-68

Low doses of decitabine for prevention of relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a single-center experience

Ilushina M. A., Shelikhova L. N., Shasheleva D. A., Khismatullina R. D., Shipitsina I. P., Gutovskaya E. I., Kalinina I. I., Maschan A. A., Maschan M. A.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-2-59-68

Abstract

Relapse, graft-versus-host disease (GvHD) and GvHD-associated mortality are major obstacles to success of transplantation from allogenic donors in children with hematologic malignancies. Negative depletion of αβ (+) T-cells and CD19+ B lymphocytes, which permits to maintain mature donor-derived natural killer cells and γδ(+) T cells in the graft may improve GvHD control, but decrease GVL (graft versus leukemia) effect. Additional attempts at relapse prevention may be posttransplant use of hypomethylating agents. In this article, we report the results of a pilot study of decitabine safety in children with hematologic malignancies after allogeneic HSCT in our center. A total of 63 pediatric patients with hematologic malignancies underwent allogeneic HSCT between May 2012 and November 2013 enrolled in this study. Group «Decitabine+» consisted of 33 patients (14 – AML, 12 – ALL, 6 – UMML), group «Decitabine-» 31 patients (12 – AML, 17 – ALL, 2 – UMML). Decitabine was used in low dose 10 mg/m2/day during 5 days. 32 patients recieved 133 courses with median number of courses 4 (2–6). Hematologic toxicity included grade IV neutropenia in 35%, grade III in 33%, grade II in 19%; grade IV thrombocytopenia in 7,6%, grade III in 7%, infections complicated in 33%. In group «Decitabine+» 11 of the 32 patients experienced disease relapse, (mean of time to relapse 1 year), in group «Decitabine-» 9 patients (mean of time 0,42 y), p = 0,13. Decitabine can be administered to children on outpatient basis post-transplant with mostly moderate hematologic and mild visceral toxicity. Efficacy of post-transplant decitabine can be safely evaluated in a prospective controlled trial.

References