Влияние аллореактивности естественных киллерных клеток на эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с деплецией альфа/бетаTCR/CD19+ лимфоцитов у педиатрических пациентов с острыми лейкозами

Статья в Elpub

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018; 17: 39-50

Влияние аллореактивности естественных киллерных клеток на эффективность аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с деплецией альфа/бетаTCR/CD19+ лимфоцитов у педиатрических пациентов с острыми лейкозами

Захарова В.В. , Шеховцова Ж.Б. , Шрагина О.А. , Райкина Е.В. , Илюшина М.А. , Музалевский Я.О. , Кочетов А.Г. , Шелихова Л.Н. , Масчан М.А.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-2-39-50

Аннотация

Естественные киллеры (NK-клетки) - первая популяция лимфоцитов, которая восстанавливается после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Считается, что NK-клеточная аллореактивность определяется различием в активирующих и ингибирующих сигналах, посылаемых активирующими и ингибирующими иммуноглобулиноподобными рецепторами NK-клеток. Лиганды для KIR-рецепторов - молекулы человеческого лейкоцитарного антигена (HLA); аллореактивность NK-клеток определяется KIR-HLA несоответствием между донором и реципиентом, а также наличием определенных активирующих KIR-генов. Результаты современных исследований свидетельствуют о влиянии на эффективность реакции «трансплантат против лейкоза» множества факторов, основные из них - подбор донора с учетом его KIR-генотипа и трансплантационный протокол. Цель исследования - оценка влияния KIR-генотипа естественных киллеров HLA-гаплоидентичных родственных и HLA-идентичных неродственных доноров на риск развития рецидива и выживаемость пациентов с острыми лейкозами после аллогенной трансплантации ГСК. В исследование включено 142 пациента (медиана возраста - 11 лет) с острым миелобластным лейкозом (n = 70) и острым лимфобластным лейкозом (n = 72), которым была проведена первая аллогенная неродственная (n = 64) или гаплоидентичная (n = 78) трансплантация ГСК с деплецией альфа/бета-Т-лимфоцитов в качестве процессинга трансплантата. Все пациенты на момент трансплантации ГСК находились в полной клинико-гематологической ремиссии, в качестве источника ГСК использовали стимулированные гранулоцитарным колониестимулирующим фактором стволовые клетки периферической крови. Полученные данные подтверждают современные представления о том, что наилучший эффект NK-аллореактивности зависит главным образом от трансплантационного протокола - вида режима кондиционирования, процессинга трансплантата и посттрансплантационной профилактики реакции «трансплантат против хозяина», поскольку это влияет на проявление потенциальной аллореактивности NK-клеток. При анализе влияния KIR-генотипа донора на эффективность трансплантации ГСК у пациентов с ОЛЛ выявлено снижение общей выживаемости пациентов с меньшим числом активирующих KIR-генов у донора - 0,31 (0,07-0,55) против 0,67 (0,53-0,81) у пациентов с большим их числом (р = 0,016). Статистически значимая разница при анализе данного фактора обнаружена также для безрецидивной выживаемости. При трансплантации ГСК от HLA-гаплоидентичных доноров потенциальная NK-аллореактивность доноров, предсказанная по модели «лиганд-лиганд», не оказала влияния на риск развития рецидива и выживаемость пациентов. При применении модели «рецептор-лиганд» наблюдалась тенденция к увеличению общей выживаемости пациентов в случае потенциальной NK-аллореактивности донора - 0,76 (0,63-0,88) против 0,56 (0,32-0,81), р = 0,486. Рекомендуется учитывать данные KIR-типирования при подборе гаплоидентичного донора для пациентов с острым лимфобластным лейкозом, поскольку большее количество активирующих KIR-генов (определяющее KIR B-гаплотип) у донора существенно улучшает общую и безрецидивную выживаемость.

Список литературы

1. McQueen K.L., Parham P. Variable receptors controlling activation and inhibition of NK cells. Current opinion in Immunology 2002; 14: 615-21.

2. Mandelboim O., Reyburn H.T., Vales-Gomez M., et al. Protection from lysis by natural killer cell of group 1 and 2 specificity is mediated by residue 80 in human Histocompatibility Leukocyte Antigen C alleles and also occurs with empty Major Histocompatibility Complex molecules. The Journal of Experimental Medicine 1996; 184: 913-22.

3. Thananchai H., Gillespie G., Martin M.P., et al. Cutting edge: allele-specific and peptide-dependent interactions between KIR3DL1 and HLA-A and HLA-B. The Journal of Immunol 2007; 178: 33-7.

4. Ljunggren H.G., Karre K. In search of the «missing self»: MHC molecules and NK cell recognition. Immunology today 1990; 11: 237-44.

5. Rugerri L., Capanni M., Casucci M., Volpi I., et al. Role of natural killer cell alloreactivity in HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation. Blood 1999; 94: 333-9.

6. Uhrberg M., Valiante N.M., Shum B.P., et al. Human diversity in killer cell inhibitory receptor genes. Immunity 1997; 7: 753-63.

7. Witt C.S., Dewing C.B., Sayer D.C., et al. Population frequencies and putative haplotypes of the killer cell immunoglobulin-like receptor sequences and evidence for recombination. Transplantation 1999; 68: 1784-89.

8. Mehra N.K., Kaur G., McCluskey J., et al. The HLA complex in Biology and Medicine: A Resource Book 2010; 31: 526-27.

9. Savani B.N., Mielke S., Adams S., Uribe M., et al. Rapid natural killer cell recovery determines outcome after T-cell-depleted HLA-identical stem cell transplantation in patients with myeloid leukemias but not with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2007; 21: 2145-52.

10. Maschan M., Shelikhova L., Ilushina M., et al. TCR-alpha/beta and CD19 depletion and threosulfan-based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant 2016; 51 (5): 668-74.

11. Balashov D., Shcherbina A., Maschan M., et. al. Single-center experience of unrelated and haploidentical stem cell transplantation with TCR and CD19 depletion in children with primary immunodeficiency syndromes. Biol Blood Marrow Transplant 2015; 21 (11): 1955-62.

12. Laberko A., Bogoyavlenskaya A., Shelikhova L., et. al. Risk Factors and the Clinical impact of Cytomegalovirus and Epstein-Barr Virus infections in Pediatric Recipients of TCR and CD19-Depleted Grafts. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23 (3): 483-90.

13. Balashov D., Laberko A., Shcherbina A., et. al. A Conditioning Regimen with Plerixafor is Safe and Improves the Outcome of TCR and CD19+-Cell-Depleted Stem Cell Transplantation in Patients with Wiskott-Aldrich Syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 2018;(18): 30119-8.

14. http://hla.alleles.org/dictionary/index.html

15. Biassoni R., Vanni I., Ugolotti E. Killerimmunoglobulin-like receptors and their ligands. Histocompatibility book 2012; 6: 97-9.

16. http://www.ebi.ac.uk/ipd/kir

17. Cooley S., Weisdorf D.J., Guethlein L.A., et al. Donor selection for natural killer receptor genes leads to superior survival after unrelated transplantation for acute myelogenous leukemia. Blood 2010; 116: 2411-19.

18. Rajalingham R. Overview of the killer cell immunoglobulin-like receptor sys-tem. Methods in Molecular Biology Book 2012; 882: 391-414.

19. Oevermann L., Michaelis S.U., Mezger M., Lang P., et al. KIR B haplotype donors confer a reduced risk for relapse after haploidentical transplantation in children with ALL. Blood 2014; 124: 2744-7.

20. Torelli G.F., Peragine N., Raponi S., et al. Recognition of adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia blasts by natural killer cells. Haematologica 2014; 99: 1248-54.

21. Yabe T., Matsuo K., Hirayasu K., et al. Donor killer immunoglobulin-like receptor genotype-patient cognate KIR ligand combination and antithymocyte globulin preadministration are critical factors in outcome of HLA-C-KIR ligand-mismatched T-cell-replete unrelated bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 75-87.

22. Cooley S., McCullar V., Wangen R., et al. KIR reconstitution is altered by T-cells in the graft and correlates with clinical outcomes after unrelated donor transplantation. Blood 2005; 106: 4370-76.

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2018; 17: 39-50

The Influence of Natural Killer Cell Alloreactivity on the Outcome of α/βTCR/CD19+ depleted Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Pediatric Patients with Acute Leukemia

Zakharova V. V., Shekhovtsova Z. B., Shragina O. A., Raykina E. V., Ilushina M. A., Muzalevskii Y. O., Kochetov A. G., Shelikhova L. N., Maschan M. A.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-2-39-50

Abstract

Natural killer (NK) cells constitute the first lymphocyte population to recover after an allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). It is believed that NK cell alloreactivity is regulated by the difference between activating and inhibitory signals from activating and inhibitory killer cell immunoglobulin-like receptors (KIRs). Human Leukocyte Antigen (HLA) molecules serve as ligands for KIR receptors. NK cell alloreactivity is determined by a KIR-HLA mismatch between donor and patient as well as the presence of specific activating KIR genes. Numerous recent studies show that several factors influence the effectiveness of the graft-versus-leukemia reaction. In particular, these factors include donor’s KIR genotype and the transplant protocol. The aim of the study is to evaluate the influence of KIR genotype of both HLA-haploidentical related donors and HLA-identical unrelated donors on the relapse risk and survival of acute leukemia patients after allogeneic HSCT. The study includes 142 patients (the median age 11) with acute myeloid leukemia (n = 70) and acute lymphoid leukemia (ALL) (n = 72) received first HLA-identical unrelated (n = 64) and HLA-haploidentical (n = 78) with α/βTCR-depleted allogeneic HSCT. All patients were in complete hematologic remission at the moment of HSCT. Peripheral blood mononuclear cells were collected after the administration of granulocyte colony-stimulating factor and used as the source of hematopoietic stem cells. Results of the study are consistent with the conception that potential NK alloreactivity depends on the transplant protocol – conditioning regimen, transplant processing and post-transplant graft-versus-host-disease prophylaxis. The key finding of this study is that more number of activating KIR genes in donor’s KIR genotype is associated with better overall survival of ALL patients (0,67 (95% CI: 0,53–0,81) vs 0,31 (95% CI: 0,07–0,55); р = 0,016). A similar effect was observed for the event-free survival. We failed to find a beneficial effect of NK alloreactivity based on the «ligand-ligand» model in the HLA-haploidentical related HSCT. NK alloreactivity for the same patient group, based on receptor-ligand» model also showed no significant beneficial effect, however there was a tendency for better overall survival for patients transplanted from potentially NK alloreactive donors (0,76 (95% CI: 0,63–0,88) vs 0,56 (95% CI: 0,32–0,81); р = 0,486). In summary, it is recommended to consider donor’s KIR genotype as additional criteria for donor selection prior to allogeneic HSCT for all patients.

References

1. McQueen K.L., Parham P. Variable receptors controlling activation and inhibition of NK cells. Current opinion in Immunology 2002; 14: 615-21.

3. Thananchai H., Gillespie G., Martin M.P., et al. Cutting edge: allele-specific and peptide-dependent interactions between KIR3DL1 and HLA-A and HLA-B. The Journal of Immunol 2007; 178: 33-7.

4. Ljunggren H.G., Karre K. In search of the «missing self»: MHC molecules and NK cell recognition. Immunology today 1990; 11: 237-44.

5. Rugerri L., Capanni M., Casucci M., Volpi I., et al. Role of natural killer cell alloreactivity in HLA-mismatched hematopoietic stem cell transplantation. Blood 1999; 94: 333-9.

6. Uhrberg M., Valiante N.M., Shum B.P., et al. Human diversity in killer cell inhibitory receptor genes. Immunity 1997; 7: 753-63.

8. Mehra N.K., Kaur G., McCluskey J., et al. The HLA complex in Biology and Medicine: A Resource Book 2010; 31: 526-27.

14. http://hla.alleles.org/dictionary/index.html

15. Biassoni R., Vanni I., Ugolotti E. Killerimmunoglobulin-like receptors and their ligands. Histocompatibility book 2012; 6: 97-9.

16. http://www.ebi.ac.uk/ipd/kir

18. Rajalingham R. Overview of the killer cell immunoglobulin-like receptor sys-tem. Methods in Molecular Biology Book 2012; 882: 391-414.

20. Torelli G.F., Peragine N., Raponi S., et al. Recognition of adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia blasts by natural killer cells. Haematologica 2014; 99: 1248-54.

Аннотация

The Influence of Natural Killer Cell Alloreactivity on the Outcome of α/βTCR/CD19+ depleted Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Pediatric Patients with Acute Leukemia

Abstract

События