Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с применением неманипулированного трансплантата у детей и подростков, страдающих острыми лейкозами высокой группы риска: опыт 10 лет наблюдения

Статья в Elpub

Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2018; 17: 21-27

Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичного донора с применением неманипулированного трансплантата у детей и подростков, страдающих острыми лейкозами высокой группы риска: опыт 10 лет наблюдения

Паина О.В. , Кожокарь П.В. , Боровкова А.С. , Фролова А.С. , Екушов К.А. , Быкова Т.А. , Рахманова Ж.З. , Галас М.А. , Хабирова А.Г. , Семенова Е.В. , Бондаренко С.Н. , Бабенко Е.В. , Гиндина Т.Л. , Алянский А.Л. , Бархатов И.М. , Зубаровская Л.С. , Афанасьев Б.В.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-2-21-27

Аннотация

Гаплоидентичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (гапло-ТГСК) - эффективный метод лечения пациентов с острыми лейкозами (ОЛ) высокой группы риска, не имеющих полностью совместимого по генам HLA-системы родственного донора и неродственного донора в Международном регистре. За 10 лет в нашем центре выполнено более 150 гапло-ТГСК, большая часть - как терапия «спасения» больных с первично-резистентным течением и/или резистентным течением ОЛ. Цель исследования - оценка эффективности гапло-ТГСК у больных с ОЛ высокой группы риска, выполненной в 1-й и 2-й ремиссиях. С декабря 2006 по декабрь 2016 года гапло-ТГСК получили 106 больных с ОЛ высокой группы риска, медиана возраста - 7 лет (от 0 до 18 лет): с ОЛЛ - 63 (59,4%); с ОМЛ - 43 (40,6%) человека. В ремиссии заболевания гапло-ТГСК выполнена у 43 (40,6%) больных: в 1-й ремиссии - у 21 (49%), во 2-й - у 13 (30%), в 3-й - у 9 (21%);в резистентном течении болезни или рецидиве ОЛ - у 63 (59,4%) пациентов. МАК «GIAC» - 39 (36,8%); МАК на основе бусульфана - 12 мг/кг и флюдарабина - 150 мг/м2 - 2 (2%); МАК со сниженной токсичностью на основе треосульфана - 42 г/м2 - у 6 (5,7%); РИК на основе мелфалана - 140 мг/м2 - у 40 (37,7%); РИК с использованием бусульфана - 8 мг/кг - у 18 (17%). Все больные получили профилактику острой реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ). Серопрофилактика АТГАМ - 60 мг/кг - 39 (36,8%); ПТЦф 50 мг/кг Д+3, Д+4 - 67 (63,2%). Базовая ИСТ: такролимус - в 47 (44,3%); циклоспорин А - в 59 (55,7%) случаях. Источник трансплантата ГСК - праймированный КМ и ПСКК: в комбинации - 27 (25,5%) и гапло-КМ - 79 (74,5%). Клеточность трансплантата КМ по CD34+ x 10⁶/кг - от 1 до 9x10⁶/кг (медиана - 5,9 x 10⁶/кг); клеточность КМ + ПСКК - от 2,5 до 30,9 x 10⁶/кг (медиана - 5,9x10⁶/кг). Приживление трансплантата после гало-ТГСК зафиксировано у 80 (75,7%) реципиентов; медиана приживления - Д+24 (от Д+14 до Д+34); первичное неприживление трансплантата - у 26 (24,5%) пациентов по причине химиорезистентности и резистентного течения рецидива ОЛ. Медианы восстановления: гранулоциты (> 0,5x10⁹/л) - Д+21 (от Д+10 до Д+47); лейкоциты (> 1,0 x 10⁹/л) - Д+20 (от Д+10 до Д+47); тромбоциты (> 20x10⁹/л) - Д+20 (от Д+10 до Д+72); лимфоциты (> 30x10⁹/л) - Д+17 (от Д+12 до Д+73). Полный донорский химеризм к 30-му дню определялся у 67 (83,8%) пациентов; к 60-му дню - у 13 (16,2%); 10-летняя ОВ после гапло-ТГСК - 33,3%. Выживаемость в 1-й и 2-й ремиссиях - 64,7%; в группе трансплантированных вне ремиссии - 18,1% (р = 0,01). Тип ОЛ не повлиял на ОВ: при ОЛЛ - 36,5%; при ОМЛ - 27,9%. Частота развития рецидивов после гапло-ТГСК, выполненной в 1-й и 2-й ремиссиях, - 23,5%; медиана наступления - Д+88 (от Д+30 до Д+301). Частота развития оРТПХ: II0 - у 21 (26,3%); III0-IV0 - у 15 (18,6%) человек. Гапло-ТГСК в 1-й и 2-й ремиссиях ОЛ позволяет достичь 10-летней ОВ у 64,7% детей, при этом тип ОЛ не влияет на исход гапло-ТГСК. Приемлемая частота развития оРТПХ III0-IV0 - 18,6% - позволяет рассматривать гапло-ТГСК как терапию в 1-й и 2-й ремиссиях ОЛ высокой группы риска. Основное осложнение гапло-ТГСК (23,5%) - рецидив в ранний посттрансплантационный период (до Д+100).

Список литературы

1. Lucchini G., Labopin M., Beohou E., Dalissier A., Dalle J.H., Cornish J., Zecca M., et al. Impact of Conditioning Regimen on Outcomes for Children with Acute Myeloid Leukemia Undergoing Transplantation in First Complete remission. An Analysis on Behalf of the Pediatric Disease Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2017; 23 (3): 467-74.

2. Bashey A., Solomon S.R. T-cell replete haploidentical donor transplantation using post-transplant CY: an emerging standard-of-care option for patients who lack an HLA-identical sibling donor. Bone Marrow Transplantation 2014; 49: 999-1008.

3. Алянский А.Л., Кучер М.А., Макаренко О.А., Головачева А.А., Кузмич Е.В., Бабенко Е.В., Эстрина М.А. и др. Актуальные вопросы поиска неродственного донора костного мозга в Российскрй Федерации. Трансфузиология 2016; 3: 21-8.

4. Santoro N., Ruggeri A., Labopin M., Bacigalupo A., Ciceri F., Gulbas Z., Huang H., et al. Unmanipulated haploidentical stem cell transplantation in adults with acute lymphoblastic leukemia: a study on behalf of the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. J Hematol Oncol 2017; 10 (1): 113-24.

5. Семенова Е.В., Станчева Н.В., Алянский А.Л., Бабенко Е.В., Вавилов В.Н., Морозова Е.В., Бондаренко С.Н. и др. Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток с режимами кондиционирования со сниженной ин-тенсивностью доз у дететй и подростков с прогностически неблагоприятными формами острого лимфобластного лей-коза. Онкогематология 2011; 4: 25-32.

6. BitanM., HeW., ZhangM.-J., AbdelAzimH., AyasM.F., BieloraiB., CarpenterP.A., etal. Transplantation for children with acute myeloid leukemia: a comparison of outcomes with reduced intensity and myeloablative regimens. Blood 2014; 123 (10): 1615-20.

7. Solomon S.R., Sizemore C.A., Sanacore M., et al. Haploidentical transplantation using T cell replete peripheral blood stem cells and myeloablative conditioning in patients with high-risk hematological malignancies who lack conventional donors is well tolerated and produces excellent relapse-free survival: results of a prospective phase II trial. Biol Blood Marrow Transplant 2012;18 :1859-66.

8. Anasetti C., Beatty P.G., Storb R., Martin P.J., Mori M., Sanders J.E., et al. Effect of HLA incompatibility on graft-versus-host disease, relapse, and survival after marrow transplantation for patients with leukemia or lymphoma. Hum Immunol 1990; 29: 79-91.

9. Beatty P.G., Clift R.A., Mickelson E.M., Nisperos B.B., Flournoy N., Martin P.J., et al. Marrow transplantation from related donors other than HLA-identical siblings. N Engl J Med 1985; 313: 765-71.

10. Powles R.L., Morgenstern G.R., Kay H.E., McElwain T.J., Clink H.M., Dady P.J., et al. Mismatched family donors for bone-marrow transplantation as treatment for acute leukaemia. Lancet 1983; 1: 612-5.

11. Szydlo R., Goldman J.M., Klein J.P., Gale R.P., Ash R.C., Bach F.H., et al. Results of allogeneic bone marrow transplants for leukemia using donors other than HLA-identical siblings. J Clin Oncol 1997; 15: 1767-77.

12. Aversa F., Terenzi A., Tabilio A., Falze-tti F., Carotti A., Ballanti S., et al. Full haplotype mismatched hematopoietic stem-cell transplantation: a phase II study in patients with acute leukemia at high risk of relapse. J Clin Oncol 2005; 23: 3447-54.

13. Huang X.J., Liu D.H., Liu K.Y., Xu L.P., Chen H., Han W., Chen Y.H., Zhang X.H., Lu D.P. Treatment of acute leukemia with unmanipulated HLA-mismatched/haploidentical blood and bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2009; 15: 257-65.

14. Berenbaum M.C., Brown I.N. Prolongation of Homograft Survival in Mice with Single Doses of Cyclophosphamide. Nature 1963; 200: 84.

15. Kekre N., Antin J.H. Hematopoietic stem cell transplantation donor sources in the 21st century: choosing the ideal donor when a perfect match does not exist. Blood 2014; 123 (3): 334-43.

16. Moiseev I.S., Pirogova O.V., Alyanski A.L., Babenko E.V., Gindina T.L., Darskaya E.I., Slesarchuk O.A., et al. Graft-versus-Host Disease Prophylaxis in Unrelated Peripheral Blood Stem Cell Transplantation with Post-Transplantation Cyclophosphamide, Tacrolimus and Mycophenalate Mofetil. BiolBloodMarrowTransplant 2016; 22 (6): 1037-42.

17. Масчан М.А. Деплеция альфа/бета-Т-лимфоцитов - надежная платформа для развития трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичных доноров. Российский журнал детской гематологии и онкологии 2015; 2 (3): 34-8.

18. ZeccaM., StrocchioL., PagliaraD., ComoliP., BertainaA., GiorgianiG., PerottiC., etal. HLA-haploidentical T-cell-depleted allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children with Fanconi anemia. Biol Blood Marrow Transplant 2014; 20 (4): 571-6.

19. Wang Z., Zheng X., Yan H., Li D., Wang H. Good outcome of haploidentical hematopoietic SCT as a salvage therapy in children and adolescents with acquired severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplantation 2014; 49: 1481-5.

20. Huang X.-J. Current status of haploidentical stem cell transplantation for leukemia. Journal of Hematology & Oncology 2008; 1: 27-36.

21. Wang Y., Chang Y.-J., Xu L.-P., Liu K.-Y., Liu D.-H., Zhang X.-H., Chen H., et al. Who is the best donor for a related HLA haplotype-mismatched transplant? Blood 2014; 124: 843-50.

22. Luznik L., O’Donnell P.V., Symons H.J., Chen A.R., Leffell M.S., Zahurak M., et al. HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, post transplantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant 2008; 14: 641-50.

23. Ciurea S.O., Mulanovich V., Saliba R.M., Bayraktar U.D., Jiang Y., Bassett R., Wang S.A., et al. Improved early outcomes using a T cell replete graft compared with T cell depleted haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transpl 2012; 18: 1835-44.

Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology. 2018; 17: 21-27

Results of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation from haploidentical donors in children and adolescents with high-risk acute leukemia using unmanipulated graft. Ten years experience of R.G.Memorial institute of children oncology, hematology and transplantation. CIC 725

Paina O. V., Kozhokar P. V., Borovkova A. S., Frolova A. S., Ekushov K. A., Bykova T. A., Rakhmanova Z. Z., Afanasyev B. V., Galas M. A., Khabirova A. G., Semenova E. V., Bondarenko S. N., Babenko E. V., Gindina T. L., Alianskii A. L., Barkhatov I. M., Zubarovskaya L. S.

https://doi.org/10.24287/1726-1708-2018-17-2-21-27

Abstract

Haploidentical transplantation (Haplo-HSCT) is an effective method for treating patients with high-risk acute leukemias (AL) who do not have HLA-matched related (MRD) and matched unrelated donors (MUD). During 10 years in our centre more than 150 Haplo-HSCT were done. More than 50% of patients with resistant disease or resistant relapse – «salvage group» patients. 106 patients with high-risk AL, median age – 7 y.o. (range 0–18), acute lymphoblastic leukemia (ALL) – 63 (59,4%), acute myeloid leukemia (AML) – 43 (40,6%), received Haplo-HSCT from December 2006 till December 2016. Forty three patients (40,6%) recived Haplo-HSCT in complete remission (CR): CR1 21 (49%) patients, CR2 – 13 patients (30%), CR3 – 9 (21%). Resistance disease or resistance relapse AL – 63 (59,4%) patients. Сonditioning regimens were as follows: MAC «GIAC» – 39 (36,8%) patients, MAC based on Busulfan 12 mg/b.w. and Fludarabine 150 mg/mg (2) – 2 (2%), MAC reduced toxisity based on Treosulfan 42 g/m (2) – 6 (5,7%), RIC based on Melfalan 140 mg/m(2) – 40 (37,7%), RIC with Busulfan 8mg/b.w. – 18 (17%). All patients received prophylaxis of acute graft versus host disease (aGVHD). Seroprophylaxis with ATG – ATGAM 60 mg/b.w. – 39 (36,8%), posttransplant cyclophosphomide 50 mg/b.w. on D+3, D+4 – 67 (63,2%). Conventional immunosuppressive therapy: tacrolimus – 47 (44,3%) patients, CsA – 59 (55,7%). Source of transplant – combined unmanipulated stimulated Haplo-bone marrow plus manipulated (positive selected CD34+) stimulated CD34+ cells × 27 (25,5%) patients and unmanipulated stimulated Haplo-bone marrow – 79 (74,5%). Stem cells dose of unmanipulated stimulated Haplo-bone marrow transplant CD34+ × 10(6)/b.w. median – 5,9×10(6)/b.w., stem cells dose of combined transplant median 5,9×10 (6)/b.w. (range from 2,5 till 30,9×10(6)/b.w. Statistical analysis: SPSS Statistics v.17. Overal survival (OS) was defined as time from study enrollment to death, with living patients censored on the date of the last follow-up. The Kaplan–Meier method was used to estimate OS rates, and the exact log-rank test was used to compare survival curves. Survival estimate are reported with standard errors determined by the method of Peto and Pike.

References

3. Alyanskii A.L., Kucher M.A., Makarenko O.A., Golovacheva A.A., Kuzmich E.V., Babenko E.V., Estrina M.A. i dr. Aktual'nye voprosy poiska nerodstvennogo donora kostnogo mozga v Rossiiskri Federatsii. Transfuziologiya 2016; 3: 21-8.

5. Semenova E.V., Stancheva N.V., Alyanskii A.L., Babenko E.V., Vavilov V.N., Morozova E.V., Bondarenko S.N. i dr. Allogennaya transplantatsiya gemopoeticheskikh kletok s rezhimami konditsionirovaniya so snizhennoi in-tensivnost'yu doz u deteti i podrostkov s prognosticheski neblagopriyatnymi formami ostrogo limfoblastnogo lei-koza. Onkogematologiya 2011; 4: 25-32.