Перейти к:
Проспективное наблюдение эффективности и безопасности помповой инсулинотерапии у детей и подростков
Аннотация
Ключевые слова
Для цитирования:
Емельянов А.О., Кураева Т.Л., Лаптев Д.Н., Петеркова В.А. Проспективное наблюдение эффективности и безопасности помповой инсулинотерапии у детей и подростков. Сахарный диабет. 2010;13(3):143-146.
For citation:
Emel'yanov A.O., Kuraeva T.L., Laptev D.N., Peterkova V.A. Prospective study of efficacy and safety of insulin pump therapy in children and adolescents. Diabetes mellitus. 2010;13(3):143-146. (In Russ.)
Введение
Терапия сахарного диабета с помощью инсулиновой помпы (CSII – continuous subcutaneous insulin infusion – длительная подкожная инфузия инсулина), впервые примененная в 1967 году, получила наибольшее распространение за последние 15 лет, после введения в клиническую практику аналогов инсулина ультракороткого действия (Лизпро, Аспарт), фармакодинамический профиль действия которых оказался близким внутривенному введению инсулина.
К настоящему времени более 200 тыс. пациентов в США, более 35 тыс. пациентов в Германии, более 10 тыс. пациентов в Польше находятся на помповой инсулинотерапии. В России помповая инсулинотерапия используется с 2004 года; на текущий момент ее применяют более 3500 человек. В Институте детской эндокринологии наблюдаются 173 пациента, использующих инсулиновую помпу, в возрасте от 1,5 до 22 лет [1].
Большинство исследований по эффективности и безопасности помповой инсулинотерапии проведено у взрослых пациентов.
К настоящему времени получено достаточно убедительных данных о том, что помповая терапия показана и эффективна у детей и подростков при условии адекватной поддержки медицинским персоналом и комплаентности со стороны пациентов. Результатов исследований, посвященных длительному использованию «инсулин-помповой» терапии у детей и подростков немного.
Последний опубликованный метаанализ исследований, сравнивающих CSII и MDI (multiple daily injection – режим множественных ежедневных инъекций) [2, 3] продемонстрировал улучшение гликемического контроля с использованием помповой терапии у пациентов с СД1. В текущее время существует только несколько обзоров, посвященных применению CSII у взрослых, подростков и маленьких детей с СД1.
Doyle E. et al. (Йельский университет) докладывали о своем клиническом опыте использования инсулина аспарт в режиме CSII по сравнению с применением инсулинов аспарт и гларгин в режиме MDI у детей и подростков с СД1 [4]. Было отмечено статистически достоверное снижение уровня HbA1c с 8,2% до 7,3% до начала и в процессе проведения CSII терапии в группе CSII по сравнению с MDI.
В исследовании Weinzimer et al. анализировалась эффективность и безопасность инсулина Аспарт в режиме CSII по сравнению с инсулином лизпро в группе детей и подростков 4-18 лет. Статистических различий по уровню глюкозы крови натощак, количеству гипогликемических эпизодов отмечено не было. Через 16 недель 59,7% пациентов в группе аспарт и 43,8% в группе лизпро достигли целевых значений гликированного гемоглобина HbA1c по критериям Американской диабетической ассоциации (<8,5% для детей до 6 лет и <8% для детей и подростков 6-18 лет). Суточная доза инсулина при этом была статистически значимо ниже в группе аспарт [5].
В мультицентровом исследовании Jakisch et al, оценивающем эффективность CSII по сравнению с режимом множественных ежедневных инъекций, приняли участие 434 пациента в возрасте до 18 лет, у которых в течение 3 лет оценивались изменения в уровне HbA1c, частоте гипогликемий, частоте эпизодов диабетического кетоацидоза (ДКА), индекс массы тела (ИМТ). По результатам исследования было показано, что нет статистических отличий в уровне HbA1c, ИМТ в обеих группах увеличился одинаково, в то время как частота гипогликемий и ДКА в группе CSII была статистически значимо ниже [6].
Отмечена наибольшая эффективность помповой инсулинотерапии в плане снижения частоты гипогликемий при одновременном использовании длительного мониторирования гликемии в режиме реального времени [10].
Безопасность и эффективность CSII у детей и подростков: рандомизированные клинические исследования
При взгляде на увеличивающееся в последнее время использование CSII терапии у детей следует отметить, что рандомизированные исследования, сравнивающие CSII и MDI, относительно редки.
Из всех найденных рандомизированных контролируемых исследований одно имело перекрестный дизайн [7], в то время как два других – параллельный дизайн [8, 9]. В общей сложности 74 ребенка приняли участие в 3 рандомизированных контролируемых исследованиях. Продолжительность периодов лечения и наблюдения была 16 недель в двух исследованиях и 52 недели – в одном исследовании. В двух исследованиях участвовали подростки [9, 10]. Одно исследование включало детей младшего возраста, в среднем 4 лет. В исследовании с более старшими детьми использовался инсулин регуляр [8], в двух исследованиях с детьми младшего возраста использовались аналоги инсулина в инсулиновых помпах и в качестве болюса в режиме MDI в группе сравнения. Инсулин гларгин использовался в качестве базального инсулина в группе MDI у всех пациентов в одном исследовании [7] и у 60% детей в конце другого исследования [9], в то время как оставшиеся пациенты в этом исследовании в качестве базиса использовали инсулины NPH и ультраленте.
Гликированный гемоглобин снижался более выраженно у пациентов в группе CSII во всех трех анализируемых исследованиях. В конце исследования HbA1/HbA1c был значительно ниже в группе CSII в исследованиях, проведенных у подростков [7, 8]. В исследовании, включающем детей младшего возраста [9], гликированный гемоглобин был немного выше в группе CSII, но не достигал статистической значимости.
Во всех трех исследованиях, отмечалась более низкая потребность в инсулине в группе CSII по сравнению с MDI в конце периода наблюдения, при этом в исследованиях с подростками [7, 8] эти отличия были статистически значимыми.
Во всех анализируемых исследованиях число тяжелых гипогликемических эпизодов очень мало. Только три тяжелых гипогликемии были зафиксированы у пациентов в группе CSII и шесть эпизодов в группе MDI во всех исследованиях. В одном исследовании [7] четыре пациента в группе MDI и один в группе CSII перенесли тяжелые гипогликемии. Не было найдено различий в группах CSII и MDI в двух других исследованиях, где описывалось по одному эпизоду тяжелой гипогликемии в каждой группе лечения в обоих публикациях [8, 9] соответственно.
В исследовании [7] было по одному эпизоду кетоацидоза для обеих групп лечения, в то время как в другом исследовании [9] во всех группах кетоацидоз зафиксирован не был.
Частота отказов от использования CSII, по данным Hofer et al, невелика и составляет 4% для детей в возрасте 10-15 лет [11].
Проведенные нерандомизированные и рандомизированные исследования продемонстрировали эффективность CSII терапии у детей и подростков с СД1 во всех возрастных группах. Однако не существует единого подхода к лечению, идеального для каждого пациента. Доступность многих терапевтических опций позволяет клиницистам, занимающимся детским диабетом, выбрать лучший метод лечения для каждого отдельного пациента в отдельный период времени.
Результаты собственных исследований
Институтом детской эндокринологии накоплен 6-летний опыт клинического использования инсулиновых помп. На помповую терапию переведено 173 пациента с СД1 в возрасте от 1,5 до 22 лет, с длительностью сахарного диабета от 0,5 до 20 лет. Уровень гликированного гемоглобина HbA1c исходно составлял от 5,6 до 14,7% (в среднем 9,9%±1,8%). При анализе пациентов по годам выявлено, что начальный средний уровень гликированного гемоглобина HbA1c колебался от 9,1 до 9,3%, средний возраст – 10,1 до 18,1 года (рис. 1).
Анализ динамики изменения гликированного гемоглобина HbA1c показал наибольшее снижение показателя в первый год после начала терапии с последующим постепенным повышением (рис. 2).
При анализе изменения HbA1c в разных возрастных группах отмечено, что в группе детей до 7 лет практически не отмечено динамики в изменении уровня гликированного гемоглобина, в то время как в группах 8-12 лет и 13-18 лет отмечено хорошее снижение уровня HbA1c через 1 год с небольшим повышением в последующие годы (рис. 3).
Необходимо отметить, что в отделение поступали дети с наиболее тяжелым, лабильным течением сахарного диабета, у которых годами не удавалось добиться компенсации. Дети в возрастной группе до 7 лет также были с крайне лабильным течением.
С целью проведения сравнительного исследования эффективности применения помповой инсулинотерапии у детей и подростков по сравнению с режимом множественных ежедневных инъекций, из общей выборки больных были сформированы две группы пациентов с СД1 в возрасте 5-22 лет (12,8±5,4) и длительностью заболевания 3-14 лет (6,2±2,9). Первая группа, получавшая помповую терапию (n=31) и 2 группа находилась на режиме множественных инъекций (n=30), группы не различались по возрасту, длительности заболевания и исходному уровню гликированного гемоглобина HbA1c. Использовались инсулиновые помпы “MiniMed 508”, “MiniMed 712” и аналог инсулина ультракороткого действия Аспарт в группе CSII. В группе MDI использовались аналоги инсулинов Гларгин перед сном и Аспарт перед основными приемами пищи. Самоконтроль гликемии осуществлялся 4-8 раз в сутки. Все пациенты находились на стационарном лечении 10-14 дней в начале исследования и в дальнейшем посещали клинику амбулаторно не менее 1 раза в 6 месяцев в течение 4 лет для коррекции инсулинотерапии. Уровень гликированного гемоглобина определялся перед началом исследования и через 12, 24, 36 и 48 месяцев. Также анализировалась частота ДКА и тяжелых гипогликемий. В группе MDI уровень HbA1c до начала терапии составлял 9,8±2,0%, через 12, 24, 36, 48 месяцев 9,1±1,8%, 8,9 ±2,6%, 9,2±1,5%, 9,1±1,6% соответственно. В группе CSII уровень HbA1c до начала терапии составлял 9,9±1,77%, через 12, 24, 36, 48 месяцев 8,9±1,29% (p<0,05), 9,2±2,3%, 8,9±1,94%, 8,9±1,8% соответственно. Таким образом, через 1 год от начала исследования отмечается статистически значимое снижение уровня гликированного гемоглобина HbA1c, более выраженное в группе CSII. Однако при долгосрочном наблюдении на протяжении 4-х лет группы CSII и MDI имели близкие показатели HbA1c (рис. 4).
Диабетический кетоацидоз имел место у двух пациентов в группе CSII вследствие тромбирования катетера и у двух пациентов в группе MDI вследствие вирусной инфекции.
У 52 пациентов, получающих помповую инсулинотерапию, проводилось длительное мониторирование гликемии с помощью системы CGMS.
Среднесуточная гликемия до начала помповой терапии составляла 11,12±1,83% (n=17), с колебаниями гликемии: минимальная – 3.59 ммоль/л, максимальная – 20,4 ммоль/л. После начала помповой терапии и подбора режимов введения инсулина, среднесуточная гликемия составляла 9,28 ммоль/л (p<0.05), с колебаниями гликемии: минимальная – 3,44 ммоль/л, максимальная – 17,77 ммоль/л (рис. 5). Таким образом, было доказано, что при использовании инсулиновой помпы происходит не только снижение среднего уровня гликемии и гликированного гемоглобина, но и амплитуды колебаний гликемии, что особенно важно для предотвращения развития сосудистых осложнений.
У большинства пациентов после перевода на помпу доза инсулина уменьшилась в среднем на 10,1%. При этом базисная доза инсулина (количество единиц инсулина в час), после завершения коррекции режимов введения, изменялась в течение суток 3-6 раз (4,5±1,2). У большинства пациентов базисная доза инсулина была больше в ночные часы, в среднем на 0,3 Ед/час, при этом у маленьких пациентов (до 6-7 лет) отмечалась обратная картина: минимум потребности в инсулине в ночные часы и возрастающая потребность днем.
За время наблюдения было отмечено развитие тяжелых гипогликемий у пяти пациентов. У одного из них тяжелые гипогликемии наблюдались 4 раза вследствие стремления родителей к нормогликемии и завышенной дозы базисного инсулина, при этом гипогликемии не служили поводом для пересмотра дозы инсулина. У 4 остальных пациентов отмечалось по одному эпизоду: в одном случае вследствие большой базисной дозы инсулина в ночные часы, в двух случаях из-за неправильно рассчитанной болюсной дозы перед завтраком, у одного – после физической нагрузки. Таким образом, несмотря на снижение риска тяжелых гипогликемий, необходимо уделять особое внимание этому вопросу при обучении родителей.
За 6 лет тяжелый кетоацидоз выявлен в 20 случаях (2,4% в год):
1 – некомплаентность пациента, с грубым нарушением диеты, без соответствующей коррекции дозы инсулина;
7 – небрежность обращения (выпадение катетера);
3 – техническая неисправность помпы;
9 – тромбирование катетера.
Реакция кожи в местах введения катетера наблюдалась у 8 больных в виде небольшой гиперемии, исчезавшей спустя несколько часов после смены места введения. Воспалительные изменения кожи и подкожной клетчатки в местах введения катетера отмечались в 3 случаях ( в двух – на третий день, в одном – на 4-й день после установки катетера). Со слов родителей, нарушений гигиенического режима при этом не было.
Частота отказов после перевода на помпу составляла 7,2% (13 чел.), из них 3 чел. спустя 4 мес.-2 года вновь вернулись к помповой терапии. Наиболее частая причина отказов – психологическая (реакция со стороны сверстников). С годами частота отказов снижается (с 15,6% в первые 5 лет до 2,9% в последние 2,5 года), что связано, очевидно, с широким распространением помповой терапии в нашей стране. Применение ее становится привычным методом терапии и не вызывает прежних реакций у окружающих.
Заключение
Помповая терапия у детей и подростков находит все более широкое распространение и ассоциирована с улучшением гликемического контроля и удобства для пациентов. При этом в настоящее время используются практически только инсулиновые аналоги ультракороткого действия, повышающие гибкость дозирования как базисного, так и болюсного инсулина. Минимизация риска осложнений помповой терапии достигается теми же методами, которые рекомендуются для обеспечения безопасности традиционной инсулинотерапии у всех пациентов с СД1 и в первую очередь – тщательным и грамотным самоконтролем. Более совершенный контроль уровня глюкозы при СД1, как при традиционной, так и при помповой терапии, возможен при использовании системы длительного мониторирования гликемии. Еще большее снижение риска использования помп и повышения эффективности ее работы будет связано, как ожидается, с совершенствованием технологий и развитием систем с обратной связью.
Список литературы
1. Инсулиновая помпа в лечении сахарного диабета у детей и подростков. Методические рекомендации. / под ред. И.И.Дедова. - М., 2008. - с. 20.
2. Pickup J., Mattock M., Kerry S. Glycaemic control with continuous subcutaneous insulin infusion compared with intensiv insulin injections in patients with type 1 diabetes: meta-analysis c randomised controlled trials // BMJ. - 2002. - 324. - 705.
3. Retnakaran R., Hochman J., DeVries J.H. et al Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections: impact of baseline Ale // Diabetes Care. - 2004. - 27. - Р. 2590-2596.
4. Doyle E.A., Weinzimer S.A., Steffen A.T. et al. A randomized, prospective trial comparing the efficacy of continuous subcutaneous insulin infusion with multiple daily injections using insulin glargine // Diabetes Care. - 2004. - 27(7). - Р. 1554-1558.
5. Weinzimer S.A., Ternand C., Howard C., Chang C.T., Becker D.J., Laffel L.M. A Randomized Trial Comparing Continuous Subcutaneous Insulin Infusion of Insulin Aspart Versus Insulin Lispro in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes // Diabetes Care. - 2008. - Feb;31(2). - Р. 210-215.
6. Jakisch B.I., Wagner V.M., Heidtmann B., Lepler R., Holterhus P-M. Comparison of continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) and multiple daily injections (MDI) in paediatric Type 1 diabetes: a multicentre matched- pair cohort analysis over 3 years // Diabetic Medicine. - 2008. - Jan;25(1). - Р. 80-85.
7. Schiffrin A., Desrosiers M., Moffatt M., Belmonte M.M. Feasibility of strict diabetes control in insulin-dependent diabetic adolescents // J. Pediatr. - 1983. - 103. - Р. 522-527.
8. Schiffrin A.D., Desrosiers M., Aleyassine H., Belmonte M.M. Intensified insulin therapy in the type I diabetic adolescent: a controlled trial // Diabetes Care. - 1984. - 7. - Р. 107-113.
9. Wilson D.M., Buckingham B.A., Kunselman E.L., Sullivan M.M., Paguntalan H.U., Gitehnan S.E. A two-center randomized controlled feasibility trial of insulin pump therapy in young children with diabetes // Diabetes Care. - 2005. - 28. - Р. 15-19.
10. Cemeroglu A., Stone R., Kleis L., Racine M.S., Postellon D. Use of a real-time continuous glucose monitoring system in children and young adults on insulin pump therapy: patients' and caregivers' perception of benefit // Pediatric Diabetes. - 2010. - Volume 11 Issue 3. - P. 182-187.
11. Hofer S.E., Heidtmann B., Raile K., Frљhlich-Reiterer E., Lilienthal E., Berghaeuser M.A. Discontinuation of insulin pump treatment in children, adolescents, and young adults. A multicenter analysis based on the DPV database in Germany and Austria // Pediatric Diabetes. - 2010. - Volume 11 Issue 2. - P. 116-121.
Об авторах
Андрей Олегович ЕмельяновТамара Леонидовна Кураева
Дмитрий Никитич Лаптев
Валентина Александровна Петеркова
Рецензия
Для цитирования:
Емельянов А.О., Кураева Т.Л., Лаптев Д.Н., Петеркова В.А. Проспективное наблюдение эффективности и безопасности помповой инсулинотерапии у детей и подростков. Сахарный диабет. 2010;13(3):143-146.
For citation:
Emel'yanov A.O., Kuraeva T.L., Laptev D.N., Peterkova V.A. Prospective study of efficacy and safety of insulin pump therapy in children and adolescents. Diabetes mellitus. 2010;13(3):143-146. (In Russ.)