Осложнения хронической болезни почек у пациентов с сахарным диабетом 1 типа после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы – потенциальная роль окислительного стресса и конечных продуктов гликирования

Тяжесть сахарного диабета (СД) обусловлена генерализованным развитием сосудистых осложнений, что ассоциировано с затратами на заболевание до 12% расходов национальных систем здравоохранения в развитых странах [1]. Одномоментная сочетанная трансплантация почки и поджелудочной железы (СТПиПЖ) во всем мире расценивается как стандарт лечения пациентов с СД 1 типа (СД1) и терминальной стадией диабетической нефропатии (ДН). Во множестве исследований продемонстрировано, что СТПиПЖ существенно улучшает качество жизни и выживаемость пациентов за счет нормализации показателей углеводного обмена, несмотря на более сложное течение самого оперативного вмешательства и послеоперационный риск [2]. Ведущее значение в долговременном прогнозе имеет благоприятное влияние нормогликемии в отношении сердечно-сосудистых состояний – основной причины смертности пациентов с СД [3, 4]. В отношении ДН было показано по меньшей мере замедление прогрессирования осложнения и лучшая выживаемость трансплантированной почки при сравнении с пациентами, перенесшими изолированную трансплантацию почки [4, 5]. Известно, что гипергликемия способствует активации окислительного стресса. Супероксид – свободный радикал, активная форма кислорода с периодом жизни, равным доле секунды (10^-6 с). Его взаимодействие с белками, липидами и нуклеиновыми кислотами запускает формирование молекул, период полужизни которых намного больше, чем у супероксида – каскад окислительного стресса. Указанные модификации могут приводить к нарушениям клеточной функции в течение длительного времени, которые сохраняются даже после нормализации гликемии, что отчасти объясняет феномен «метаболической памяти» [6, 7]. Гликотоксины – конечные продукты гликирования (AGE) – формируются в ходе процесса Майяра, неферментативной реакции между углеводами и аминогруппой белков, липидов и нуклеиновых кислот. AGE медленно разлагаются и остаются в сосудах на долгое время, даже после достижения эугликемии, участвуя в развитии сосудистых осложнений СД, в частности ДН [8, 9]. Кроме того, при прогрессировании ДН включаются дополнительные патогенетические механизмы, обусловленные снижением почечной функции. При этом при достижении стойкой эугликемии и нормализации функции почки в результате СТПиПЖ уже запущенные процессы зачастую продолжают развиваться, с постепенным снижением интенсивности по мере увеличения продолжительности посттрансплантационного периода, отражая феномен «метаболической памяти». Таким образом, в свете накопленных данных относительно эффекта достижения стойкой эугликемии в сочетании с нормализацией почечной функции после СТПиПЖ у пациентов с СД1 представляет интерес как оценка динамики осложнений хронической болезни почек (ХБП) в зависимости от длительности посттрансплантационного периода, так и поиск возможных механизмов и мишеней потенциального воздействия с позиции «метаболической памяти».

ЦЕЛЬ

Изучение уровней маркеров окислительного стресса и конечных продуктов гликирования, а также их взаимосвязи с осложнениями ХБП (артериальная гипертензия, анемия, дислипидемия, минеральные и костные нарушения) у пациентов с СД1 и длительным анамнезом декомпенсации углеводного обмена после СТПиПЖ в условиях достигнутой нормогликемии.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено многоцентровое пилотное проспективное обсервационное (наблюдательное) исследование с ретроспективным анализом данных медицинской документации.

Критерии соответствия

В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет с СД1 после СТПиПЖ, достигшие эугликемии после проведенной операции. Все пациенты, отобранные для трансплантации, не имели злокачественных новообразований и тяжелых инфекций, исключалось злоупотребление алкоголем и психоактивными веществами, а также наличие тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний с очень высоким риском неблагоприятного исхода.

Критерии исключения: развитие декомпенсации углеводного обмена после СТПиПЖ; тяжелые, угрожающие жизни состояния (в частности, острая почечная и печеночная недостаточность, инфаркт миокарда (ИМ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК)), терминальные состояния, острые инфекции, тяжелые психические заболевания, беременность, злоупотребление алкоголем.

Условия проведения

Реципиенты, включенные в исследование, были прооперированы в период с ноября 2011 г. по сентябрь 2018 г. на базе отделения трансплантации почки и поджелудочной железы ГБУЗ «Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского», отделения пересадки почки РНЦХ им. Б.В. Петровского РАМН, хирургического отделения №1 трансплантации печени и почки ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России. Обследование пациентов проводилось в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России в рамках амбулаторного визита либо госпитализации в отделение диабетической болезни почек и посттрансплантационной реабилитации.

Продолжительность исследования

Исследование проводилось в 2018 г. Ввиду ограниченного количества пациентов, перенесших успешную СТПиПЖ в РФ в целом, достаточно частого развития ранних и поздних осложнений после трансплантации в данной статье описан этап включения пациентов в исследование. В ряде случаев был проведен анализ анамнестических данных. Двое пациентов, включенных в исследование в течение 1-х суток/недели после операции, с первичной функцией трансплантата поджелудочной железы (ПЖ) прошли повторное лабораторно-инструментальное обследование через 6–12 мес после трансплантации. Пролонгация наблюдения планируется до 2 лет.

Описание медицинского вмешательства

Все пациенты зарегистрированы в электронной базе данных ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с созданием амбулаторной карты, в которую вносились данные обследований на каждом визите. Спектр обследований включал в себя общеклиническое обследование (сбор анамнеза по основной и сопутствующей патологии, оценка антропометрических данных (масса тела, рост, индекс массы тела (ИМТ)). Забор крови на все исследования – общий анализ крови, гликированный гемоглобин, гормональное исследование (паратгормон (ПТГ), 25(ОН)D, С-пептид), биохимические показатели (креатинин (для оценки функционального состояния почек пациентам проводился расчет скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (мл/мин/1,73 м²)) [10], мочевина, мочевая кислота, липидный профиль (триглицериды (ТГ), общий холестерин (ОХ), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), АСТ, АЛТ, общий белок, С-реактивный белок, трансферрин, электролиты – калий, кальций, хлориды, натрий, фосфор, железо) – проводился из кубитальной вены. Исследования уровня эритропоэтина (ЭПО), маркеров окислительного стресса: 3-нитротирозина (3-НТ) и супероксиддисмутазы (СОД), а также AGE и эндогенного секреторного рецептора к AGE (RAGE) проводились на счетчике 1420 MultilabelCounter VICTOR2 (PerkinElmer). Лабораторные методы исследования мочи включали общий анализ мочи и оценку соотношения альбумин/креатинин (А/Кр) в утренней порции мочи. Лабораторное обследование пациентов выполнялось на базе клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» МЗ РФ. Инструментальное обследование включало электрокардиографическое (ЭКГ) и эхокардиографическое исследования (Эхо-КГ), двухэнергетическую рентгеновскую остеоденситометрию (DEXA) на аппарате Lunar iDXAME + 210371 с оценкой трабекулярного индекса (TBS) кости с применением программного обеспечения Trabecular Index Score Software – TBS iNsight. В оценку осложнений ХБП после достижения эугликемии у пациентов с СД1 наряду с результатами проведенного обследования были включены данные представленной медицинской документации.

Основной исход исследования

В рамках исследования оценивали уровни маркеров окислительного стресса (3-НТ, СОД), а также параметры системы конечных продуктов гликирования (AGE, RAGE) и их взаимосвязь с состоянием осложнений ХБП (артериальная гипертензия, липидный обмен, анемия, минеральные и костные нарушения).

Этическая экспертиза

Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России на заседании от 25.01.17 (выписка из протокола заседания №1). Все пациенты подписали согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Предварительный расчет размера выборки не проводился. Полученные данные обрабатывали с помощью программ Microsoft Excel 2013, StatSoft Statistica 13.0. Для описания данных малой выборки использовали определение значения верхнего и нижнего квартилей Ме [Q1; Q3] – медиана [нижний квартиль; верхний квартиль]. Несинхронность данных ввиду уникальности оперативной методики и высоких операционных рисков на данном этапе позволяют использовать описательный стиль в отношении полученных результатов. Для исследования взаимосвязи между количественными признаками использовался метод ранговой корреляции по Спирмену (статистически значимые корреляции при p<0,05).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования

В исследование были включены 20 пациентов с СД1 после СТПиПЖ, которым после операции удалось достичь компенсации углеводного обмена. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.

Структура медикаментозной терапии пациентов до и после СТПиПЖ представлена в табл. 2.

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов

Примечание: *Me [Q25; Q75]

Таблица 2. Терапия пациентов до и после СТПиПЖ

В большинстве случаев имела место стойкая декомпенсация углеводного обмена на всем протяжении заболевания, поздняя диагностика ДН на стадии альбуминурии уровня А3 с несвоевременной инициацией нефропротективной (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА)), антигипертензивной, гиполипидемической терапии. 19 пациентам была проведена одномоментная СТПиПЖ, 1 пациенту – последовательная пересадка поджелудочной железы (ПЖ) на фоне функционирующего почечного трансплантата: первично проведена родственная пересадка почки, в последующем, через 10 мес, аллотрансплантация ПЖ. У всех пациентов функция трансплантата ПЖ была немедленной (эугликемия с 1-х суток). У 2 пациентов послеоперационный период осложнился развитием панкреонекроза с последующим разрешением на фоне лечения, у 1 пациента – внутрибрюшным кровотечением с самостоятельной остановкой и организацией забрюшинной гематомы. Одной пациентке при сохранной удовлетворительной функции трансплантата ПЖ и стойкой эугликемии на момент включения в исследование был возобновлен программный гемодиализ (через 7 лет после СТПиПЖ) в связи с выраженным снижением почечной функции на фоне хронического рецидивирующего пиелонефрита трансплантата. В качестве основной иммуносупрессивной терапии использовалась трехкомпонентная комбинация такролимуса, препаратов микофеноловой кислоты и кортикостероидов.

Основные результаты исследования

Состояние углеводного обмена

Эугликемия у всех 20 пациентов была достигнута в раннем послеоперационном периоде (с 1-х суток). По результатам лабораторного исследования медиана показателя гликированного гемоглобина составила 5,5 [5,1; 5,8] %, уровня С-пептида – 3,2 [2,45; 3,63] нг/мл. Один пациент, включенный в исследование в течение 5 мес после операции, имел повышение HbA_1c до 6,1% (в послеоперационном периоде по данным УЗИ крупноочаговый панкреонекроз с положительной динамикой на фоне лечения).

Функция трансплантата почки

С целью определения функции почечного трансплантата у всех пациентов была оценена медиана уровня СКФ (EPI): 84 [69; 95] мл/мин/1,73 м², что в целом соответствует ХБП С2. Медиана соотношения А/Кр в разовой порции утренней мочи – 1,42 [0,89; 2,41] мг/ммоль (А1). Повышение соотношения А/Кр до уровня А2 – 6,47 мг/ммоль было выявлено у одной пациентки (при условии забора мочи в течение первых суток после трансплантации) и в течение 3 месяцев нормализовалось до стадии А1. Также у пациентки с анамнезом сочетанной трансплантации 4 года отмечались эпизоды повышения соотношенияА/Кр максимально до 6,8 мг/ммоль с нормализацией на фоне постоянного приема иАПФ.

Артериальная гипертензия и поражение сердечно-сосудистой системы (ССС)

Данных за ишемическую болезнь сердца (ИБС) и ИМ не получено ни у одного из пациентов. Одна пациентка описывала анамнестический эпизод транзиторной ишемической атаки (ТИА) до трансплантации. По результатам Эхо-КГ фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) составила 61 [60; 65] %, зон гипокинезии стенки ЛЖ не было выявлено ни у одного пациента, у 10 пациентов (48%) была выявлена гипертрофия миокарда ЛЖ (межжелудочковая перегородка (МЖП) более 11 мм) – медиана длительности артериальной гипертензии (АГ) составила 11 [3; 14] лет. По данным Эхо-КГ, диастолическая дисфункция по псевдонормальному типу для правого желудочка выявлялась наряду с гипертрофическим типом дисфункции ЛЖ у 7 пациентов (33%), 2 тип диастолической дисфункции был выявлен у 6 пациентов (30%). После трансплантации у 65% пациентов была отменена антигипертензивная терапия в связи с нормализацией показателей АД в пределах целевых значений. Медианы показателей окислительного стресса и системы AGE-RAGE пациентов в зависимости от сохранения артериальной гипертензии после операции представлены в табл. 3.

Таблица 3. Медианы показателей окислительного стресса и системы AGE-RAGE пациентов в зависимости от сохранения артериальной гипертензии после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы

Медиакальциноз артерий нижних конечностей отмечался у 100% пациентов. У 8 пациентов (40%) был выявлен фиброкальциноз с единичными включениями кальция в кольцо и створки клапанов, что, по всей видимости, выступает отражением нарушений кальций-фосфорного обмена во время диализного периода.

Липидный обмен

Оценка состояния липидного обмена проводилась на основании главного атерогенного показателя ЛПНП, а также уровня ОХ и ЛПВП, которые составили 2,16 [1,71; 2,65] ммоль/л, 4,14 [3,35; 5,01] ммоль/л, 1,4 [1,1; 1,8] ммоль/л соответственно. Уровень ТГ составил 0,91 [0,6; 1,03] ммоль/л, что отражало соблюдение пациентами строгой диеты, в том числе с ограничением жиров животного происхождения. После трансплантации пациентам, ранее получавшим гиполипидемическую терапию, было рекомендовано продолжить прием препаратов, в 10% исследуемым рекомендована инициация данного лечения (см. табл. 2).

Анемия

На момент трансплантации терапию препаратами рчЭПО получали все пациенты (100%) с отменой в раннем послеоперационном периоде. На момент обследования анемия (снижение гемоглобина менее 120 г/л) была диагностирована у 10 пациентов. В последующем в сроки от 6 до 12 мес после трансплантации в связи со снижением гемоглобина части пациентам потребовалось возобновление лечения рчЭПО и ферротерапии (см. табл. 2). Для всех пациентов медианы показателей общего анализа крови и показатели обмена железа представлены в табл. 4.

Таблица 4. Показатели общего анализа крови и обмена железа пациентов после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы

Медианы показателей окислительного стресса и системы AGE-RAGE пациентов в зависимости от сохранения анемии, требующей возобновления терапии рчЭПО после СТПиПЖ, представлены в табл. 5.

Таблица 5. Медианы показателей окислительного стресса и системы AGE-RAGE пациентов в зависимости от потребности возобновления терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы

Минеральные и костные нарушения

Дефицит витамина D (<20 нг/мл) был выявлен у 16 пациентов (80%), причем у 6 из них (30%) был выраженный дефицит витамина D (<10 нг/мл). Недостаточность витамина D (21–30 нг/мл) была диагностирована у 4 пациентов (20%). Достаточного уровня витамина D не было обнаружено ни у одного пациента, несмотря на прием нативной формы и активных метаболитов витамина большей частью пациентов (см. табл. 2). На фоне дефицита витамина D (медиана значения 13,3 [9,3; 18,5] нг/мл) при медианах для ПТГ 71,3 [43,9; 85,5] пг/мл, общего кальция 2,38 [2,25; 2,50] ммоль/л и ионизированного кальция 1,14 [1,11; 1,18] ммоль/л, кальция, скорректированного на альбумин, 2,34 [2,34; 2,42] ммоль/л, фосфора 1,1 [0,92; 1,19] ммоль/л, альбумина 42,5 [40,5; 44,5] г/л и удовлетворительной функции трансплантата почки вторичный гиперпаратиреоз был верифицирован более чем у половины пациентов (11 человек (55%)). По результатам остеоденситометрии в общем снижение минеральной плотности костной ткани (МПК) (Z-критерий) составило в области поясничного отдела позвоночника L_I–L_IV -0,8 [0; -1,2] SD, в проксимальном отделе бедренной кости -1,7 [-1,5; -2,1] SD, в бедре в целом -1,6 [-1,4; -2,4] SD. Наиболее выраженное снижение костной плотности наблюдалось в лучевой кости – 33%, -2,1[-1,1; -2,4] SD, в целом -2,6 [-1,8; -2,8] SD; ультрадистальный отдел -3,2 [-2,3; -3,5] SD как отражение длительного периода нарушений минерального и костного обмена во время ЗПТ диализом. Медиана уровня TBS составила 1,293 [1,265; 1,396]. У пациентки Д., несмотря на снижение уровня витамина D с 26,8 нг/мл до 6,81 нг/мл и повышение ПТГ с 41,67 пг/мл до 99,28 пг/мл на фоне самостоятельной отмены колекальциферола, отмечалось сохранение положительной динамики остеоденситометрии (табл. 6).

Таблица 6. Динамика показателей остеоденситометрии пациентки Д. в течение 1 года после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы

Диагноз остеопороза был установлен у 9 пациентов на основании снижения МПК менее -2,5 SD в шейке и бедре в целом или L_I–L_IV в позвоночнике либо наличия низкотравматичного перелома в анамнезе. На момент включения в исследование антиостеопоротическую терапию получали 5 пациентов (25%): трое – бисфосфонатами, двое – деносумабом. Медианы показателей окислительного стресса и системы AGE-RAGE пациентов в зависимости от наличия вторичного гиперпаратиреоза и необходимости в антиостеопоротической терапии после СТПиПЖ представлены в табл. 7.

Таблица 7. Медианы показателей окислительного стресса и системы AGE-RAGE пациентов в зависимости от наличия вторичного гиперпаратиреоза и потребности в антиостеопоротической терапии после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы

Продолжить/инициировать данную терапию было рекомендовано 6 пациентам. Троим реципиентам на данном этапе было рекомендовано насыщение витамином D и повышение уровня кальция, одной из пациенток был рекомендован анализ на костные метаболиты, поставлен вопрос об инициации терапии терипаратидом в связи с низкими уровнями щелочной фосфатазы и ПТГ при отрицательной динамике по данным остеоденситометрии.

Маркеры метаболической памяти

С позиции «метаболической памяти» у всех пациентов были оценены уровни AGE и RAGE, а также маркеров окислительного стресса (3-НТ и СОД) (табл. 8, 9).

Таблица 8. Маркеры окислительного стресса

Таблица 9. Ось AGE-RAGE

При динамическом обследовании реципиентов, включенных в исследование на 2–3-и сутки после операции, через 6 мес не было обнаружено снижения уровня маркеров окислительного стресса, отмечалось даже некоторое повышение уровня 3-НТ, статистически незначимое; а также некоторое снижение уровня AGE и, соответственно, повышение уровня RAGE, что может отражать сдвиг имеющегося равновесия в системе конечных продуктов гликирования (табл. 10).

Таблица 10. Динамика показателей окислительного стресса и оси AGE-RAGE у двоих пациентов после сочетанной трансплантации почки и поджелудочной железы в течение 1 недели после трансплантации и через 6 мес

При проведении корреляционного анализа были выявлены статистически значимые корреляции параметров оси AGE-RAGE: уровня AGE с СКФ (R=-0,51; p=0,035), а также с соотношением А/Кр в разовой порции мочи (R=0,64; p=0,019); уровня RAGE с уровнем ЛПВП (R=0,50; p=0,04). Статистически значимых корреляций параметров окислительного стресса с показателями системы кроветворения выявлено не было. Прослеживается корреляция ЭПО с уровнем кальция, скорректированного на альбумин (R=0,465261; p=0,044714), а также с TBS (R=0,700000; p=0,035770). В свою очередь, выявлена статистически значимая корреляции TBS с длительностью нахождения в эугликемии (R=-0,72; p=0,019) и с уровнем СОД (R=- 0,70; p=0,029).

Нежелательные явления

В ходе исследования нежелательных явлений, связанных с проводимыми методами обследования, зафиксировано не было.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

По результатам проведенного исследования подтверждено, что, несмотря на достижение стойкой эугликемии и нормализации функции почечного трансплантата, у ряда пациентов сохраняются напряженность окислительного стресса и персистенция конечных продуктов гликирования, что может способствовать прогрессированию осложнений ХБП. Статистически значимые корреляции AGE с показателями фильтрационной функции нефротрансплантата, а также с соотношением А/Кр могут служить отражением потенциальной роли конечных продуктов гликирования в развитии возвратной нефропатии. Связь СОД и TBS, а также динамика МПК по данным остеоденситометрии указывают на ассоциацию показателей костного метаболизма с маркерами окислительного стресса и AGE, отражая вероятную роль стойкой эугликемии в восстановлении не только МПК, но и ее архитектоники.

Обсуждение основного результата исследования

Функция трансплантата почки

Современной моделью достижения ремиссии метаболических нарушений при СД1 и диабетической болезни почек на терминальной стадии ХБП в клинических условиях является СТПиПЖ, наибольшим преимуществом которой по сравнению с изолированной трансплантацией почки (ИТП) является достижение эугликемии [11]. Данные последних исследований подчеркивают, что в патофизиологии диабетических осложнений, в частности нефропатии, центральное место занимают индуцированная гипергликемией генерация AGE и окислительный стресс – основа «негативной метаболической памяти» [12]. В исследовании Buongiorno и соавт. было показано, что уровни AGE и их фракций (nox- или ox-AGE) после трансплантации почки сопоставимы с таковыми пациентов без пересадки, что может указывать на сохранение их деструктивного потенциала даже после компенсации уремии [13]. Результаты корреляционного анализа, полученные в нашем исследовании (статистически значимая обратная корреляция уровня AGE с СКФ, а также прямая с соотношением А/Кр в разовой порции мочи), позволяют предположить, что накопление AGE может быть прямо ассоциировано со снижением фильтрационной функции нефротрансплантата, а также с прогрессированием системной эндотелиальной дисфункции. В свою очередь, позитивное влияние длительной стойкой нормогликемии на морфологию почек доказано рядом исследований. Так, изолированная трансплантация ПЖ пациентам с додиализными стадиями ХБП приводила к регрессу имеющихся морфологических изменений в наблюдении P. Fioretto и соавт. по прошествии 10 лет после пересадки [14], а также уменьшению степени имеющейся протеинурии через 4 года в работе Boggi и соавт. [15]. По данным Kleinclauss и соавт. [16] и Browne и соавт. [17], при последовательной пересадке (ПЖ после почки) доказана лучшая выживаемость почечного трансплантата в условиях достигнутой нормогликемии – это говорит о том, что в группах с эквивалентными иммуносупрессивными нагрузками трансплантация ПЖ действительно обладает дополнительными преимуществами в отношении сохранения почечной функции. Однако вопрос, может ли посттрансплантационная эугликемия останавливать персистенцию каскада «метаболической памяти» в целом и прогрессирование осложнений диабета и ХБП в частности, остается нерешенным.

Артериальная гипертензия

Посттрансплантационная гипертензия, бесспорно, является прогностически неблагоприятным фактором, оказывающим влияние на функцию трансплантата почки и выживаемость пациентов, перенесших ИТП или СТПиПЖ. При проведении исследований, сравнивающих виды трансплантации у пациентов с СД1, было отмечено благоприятное влияние на частоту и степень выраженности АГ, а также уменьшение потребности в приеме антигипертензивной терапии после одномоментной СТПиПЖ по сравнению с ИТП. В том числе прослеживалась зависимость от длительности периода жизни в нормогликемии в отношении количества необходимого объема антигипертензивных препаратов для достижения целевых показателей АД, вплоть до полной отмены терапии. В исследовании Michael D. Elliott и соавт. уже через 1 мес после СТПиПЖ реципиентам потребовалось уменьшение количества необходимых антигипертензивных препаратов (0,9±1,0 по сравнению с 2,5±1,1 до операции (P<0,001)), что сохранялось на протяжении 18 мес наблюдения [18]. В нашем исследовании 35% пациентов продолжили получать антигипертензивную терапию в послеоперационном периоде, статистически значимой ассоциации с маркерами «метаболической памяти» обнаружено не было. Однако при сравнении медиан данных показателей отмечалось снижение RAGE и повышение СОД – что, принимая во внимание их протективный потенциал (увеличение выработки СОД и связывания RAGE с AGE с падением титра последнего), вероятно, отражает более высокую активность окислительного стресса у этих пациентов, что может играть роль в персистенции гипертензии после СТПиПЖ.

Липидный обмен

В проспективном наблюдении J.L. Larsen и соавт. в течение 1 года после операции при сравнении вариантов трансплантаций обнаружено снижение уровней ОХ и ТГ у пациентов после СТПиПЖ (р=0,0112, р=0,0278 соответственно), тогда как у пациентов после ИТП уровень ОХ повысился без изменения уровня ТГ (р=0,0003, р=0,1103 соответственно) [19]. В работе Henley S.A. и соавт. после изолированной трансплантации ПЖ, несмотря на улучшение гликемического контроля и контроля АД, не было обнаружено улучшения липидного профиля на сроке наблюдения в течение 1 года [20]. В эксперименте B. Föger и соавт. было показано увеличение фракций ЛПВП и активности липопротеинлипазы у пациентов после СТПиПЖ, что потенциально может вносить позитивный вклад в динамику липидного обмена и отражать роль эугликемии в течении атеросклероза [21]. Нами была выявлена статистически значимая положительная корреляция уровня RAGE с ЛПВП. Поскольку исследуемый нами секреторный RAGE выступает в роли «рецептора-приманки» для AGE, тем самым блокируя ось AGE-RAGE, полученная связь может отражать положительные сдвиги в состоянии липидного обмена после достижения стойкой эугликемии посредством СТПиПЖ.

Анемия

Несмотря на тот факт, что трансплантация почки является лучшим вариантом заместительной почечной терапии (ЗПТ) для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, следует помнить, что функция почек, как правило, восстанавливается не полностью, трансплантируется только одна почка и почечная масса существенно меньше таковой у пациентов без ХБП. Также, по данным литературы, анемия более распространена у реципиентов почечного трансплантата, чем у пациентов с додиализными стадиями ХБП, сопоставимых по СКФ. С восстановлением функции трансплантата почки в течение первых 3 мес уровни гемоглобина повышаются и могут достигать нормальных значений в течение первого года. По результатам исследований снижение СКФ ассоциировано с наличием анемии у реципиентов, однако даже стабильная фильтрационная функция трансплантата не исключает ее появления у 10–42% пациентов [22]. Низкий уровень гемоглобина перед трансплантацией у пациентов на гемодиализе влияет на уровень гемоглобина в раннем посттрансплантационном периоде. Анемия и железодефицит могут усугубляться потерей крови во время операции. Нами не было найдено исследований по вопросам динамики нефрогенной анемии у пациентов после СТПиПЖ. В нашей работе к моменту пересадки терапию рчЭПО получали 100% пациентов. В послеоперационном периоде по прошествии от 6 до 12 мес снижение гемоглобина стало поводом к продолжению лечения почти у половины пациентов (см. табл. 2). При сравнении показателей, отражающих напряженность окислительного стресса, у пациентов, которым потребовалось возобновление терапии рчЭПО после СТПиПЖ, несмотря на восстановление почечной функции, были выявлены более высокие медианы уровня протективных маркеров. Отмечается повышение уровня СОД в сочетании с более низким уровнем RAGE, вероятно, отражающим повышенное его потребление, необходимое для блокады избыточно образующихся AGE. Полученные данные могут указывать на большую напряженность окислительного стресса у пациентов, нуждающихся в противоанемической терапии после трансплантации. В то же время отмена терапии у 60% реципиентов может указывать на восстановление эритропоэтинсинтезирующей функции перитубулярных фибробластов интерстиция почечного графта у части пациентов, а также вклад экстраренального синтеза ЭПО наряду с почечным. Сохранение потребности в продолжении лечения рчЭПО, по данным литературы, может быть ассоциировано с вкладом вторичного гиперпаратиреоза в состояние чувствительности рецепторных структур костного мозга. Обнаруженные нами статистически значимые корреляции ЭПО с уровнем кальция, скорректированнного на альбумин, а также с TBS, указывают на вероятность влияния минеральных и костных нарушений при ХБП на кроветворную активность ростковых зон кости (фиброз костного мозга приводит к снижению ответа на ЭПО) [23]. Известно, что отсроченная функция трансплантата почки может быть ассоциирована с замедленным восстановлением уровня ЭПО и выступить причиной замедленной нормализации уровня гемоглобина – в нашей работе одному из двоих пациентов с отсроченной функцией аллотрансплантата почки потребовалось назначение терапии рчЭПО в раннем послеоперационном периоде. С другой стороны, эффективный эритропоэз при восстановлении почечной функции может дополнительно истощать депо железа – у 60% реципиентов почечного аллотрансплантата без исходного железодефицита выявляется дефицит микроэлемента на сроке 6 мес после пересадки – назначение ферротерапии в нашем исследовании потребовалось 15% пациентов (медиана уровней ферритина 87,6 [32,7; 104,0] нг/мл, НТЖ 27,9 [15,0; 34,0]%).

Минеральные и костные нарушения при ХБП

Минеральные и костные нарушения у реципиентов почечного трансплантата имеют многофакторный генез: дисбаланс оси ПТГ-фактор роста фибробластов-23 (FGF23), недостаточный синтез и конверсия витамина D, изменение равновесия кальция и фосфора, общепопуляционные факторы среды, ренальная предтрансплантационная остеодистрофия, «специфические» посттрансплантационные факторы. Сохранение повышенного уровня ПТГ, по данным литературы, отмечается на сроке до 2–5 лет после трансплантации в 20% случаев [24]. На метаболизм витамина D, наряду с нарушением функции аллотрансплантата и дисбалансом петли саморегуляции ПТГ и FGF23, влияет режим иммуносупрессивной терапии. В эксперименте показано, что даже при нормальной СКФ графта почки уровень 25(ОН) витамина D остается неоправданно низким в течение длительного периода после пересадки и приводит к сохранению вторичного гиперпаратиреоза. В нашем исследовании, несмотря на прием 40% пациентов препаратов нативной формы витамина D, дефицит витамина диагностирован у 80% пациентов (выраженный дефицит у 30% из них), а вторичный гиперпаратиреоз сохранялся более чем у половины пациентов (55%). В отношении костного обмена показано, что пациенты с длительным анамнезом декомпенсации углеводного обмена имеют более низкую МПК и, как следствие, высокий риск переломов. По данным литературы, несомненная роль в патогенезе принадлежит гликотоксинам AGE, формирующимся в результате многочисленных неферментативных реакций между углеводами и аминогруппами белков, липидами и нуклеиновыми кислотами в костном коллагене и сохраняющим свой деструктивный потенциал даже после достижения эугликемии [25]. При сравнении групп пациентов в зависимости от наличия вторичного гиперпаратиреоза и необходимости применения антиостеопоротической терапии после трансплантации нами были получены противоречивые результаты. У пациентов с повышением ПТГ, получающих и нуждающихся в антиостеопоротической терапии, медиана уровня 3-НТ была выше медианы 3-НТ пациентов, не нуждающихся в ней. В то же время медиана AGE была значительно выше у пациентов без повышения ПТГ и не требующих лечения остеопороза на момент включения в исследование, что не исключает сохранения отрицательного влияния гликотоксинов на костный метаболизм. Стоит отметить, что для пациентов после трансплантации почки результаты остеоденситометрии сомнительны в прогнозировании костных переломов и не дают полноценной информации о строении костной ткани и активности костного обмена, показывая среднюю величину МПК, которая может соответствовать их возрасту и полу из-за наличия очагов внескелетной кальцификации, остеосклероза или остеомаляции. При анализе данных USRDS – крупнейшей в США информационной базы данных по пересадке почек и ПЖ – частота переломов, приводящих к госпитализации во время наблюдения, была статистически значимо ниже у пациентов, перенесших СТПиПЖ в сравнении с реципиентами почечного графта (4,7% против 5,9% соответственно; р<0,005) [26]. В нашем наблюдении снижение МПК, равное и менее -2,5 SD, было выявлено у 25% пациентов, тогда как диагноз остеопороза на момент включения в исследование был установлен у 45% пациентов (главным образом на основании факта низкотравматичного перелома в анамнезе). Однако проспективный анализ МПК по остеоденситометрии в течение 1 года после СТПиПЖ не отразил положительной динамики даже на фоне значимых сдвигов показателей минерального обмена. Стоит отметить, что в настоящее время все большую актуальность приобретает описание микроархитектоники кости путем оценки неинвазивного показателя TBS, в том числе после трансплантации почки. По данным исследования Naylor и соавт., значения TBS <1,37 являются предиктором будущих переломов независимо от МПК поясничного отдела позвоночника и шейки бедра и клинических факторов риска у реципиентов почечных трансплантатов [27]. В нашем исследовании TBS превышал значение 1,37 лишь у 3 из 11 пациентов. В ходе наблюдения была обнаружена статистически значимая отрицательная связь показателя TBS с одним из маркеров «метаболической памяти» СОД – фермента, повышение уровня которого ассоциировано с блокадой значительного пула AGE. Обратная зависимость указывает на связь архитектоники костной ткани с продуктами окислительного стресса даже на столь малой группе пациентов. В то же время корреляция TBS с длительностью посттрансплантационного периода указывает на вклад компенсации углеводного обмена в биофизические процессы костных структур после достижения нормофильтрационной функции почек и нормогликемии.

Ограничения исследования

Основными ограничениями проведенного исследования являются небольшая выборка пациентов и включение их в исследование на разных сроках от момента проведенной операции (от 6 до 61 мес), в связи с чем полученные результаты диктуют необходимость дальнейшего исследования в более крупных популяциях реципиентов трансплантата почки и ПЖ для более глубокого понимания механизмов, лежащих в основе прогрессирования осложнений СД и ХБП.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сложность оперативной методики, строгие требования к отбору донорского материала в сочетании с высоким процентом как ранних, так и поздних послеоперационных осложнений определили в целом небольшой объем популяции пациентов, включенных в настоящее исследование. Однако даже на столь немногочисленной выборке было обнаружено, что, несмотря на достижение стойкой эугликемии и нормализации функции почки, у ряда пациентов продолжают персистировать механизмы «метаболической памяти» (окислительный стресс, система конечных продуктов гликирования), по всей видимости, приводящие к прогрессированию осложнений ХБП. Потенциальную роль окислительного стресса в развитии возвратной нефропатии подтверждают статистически значимые корреляции AGE с показателями фильтрационной функции нефротрансплантата. Наблюдаемые ассоциации протективных маркеров окислительного стресса (RAGE, СОД) с показателями липидного спектра, минеральных и костных нарушений свидетельствуют в пользу потенциальной роли стойкой эугликемии в развитии регресса осложнений ХБП после СТПиПЖ. В целом полученные результаты свидетельствуют о необходимости дальнейшего более тщательного наблюдения и динамической оценки с расширением групп обследуемых больных и пролонгированием периода наблюдения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Финансирование работы. Работа проведена в рамках выполнения Государственного задания Минздрава России (AAAA-A17-117012610110-9).

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Ларина И.И. – набор пациентов, концепция и дизайн статьи, анализ литературы, статистическая обработка результатов исследования, интерпретация результатов, написание статьи; Северина А.С. – набор пациентов, концепция и дизайн статьи, анализ литературы, редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; Шамхалова М.Ш. – редактирование текста, утверждение итогового варианта текста рукописи; Егорова Д.Н. – проведение дуплексного сканирования артерий нижних конечностей; Никанкина Л.В. – лабораторный анализ; Сазонова Н.И. – проведение остеоденситометрии; Дмитриев И.В. – набор пациентов, хирургическое лечение пациентов, консультирование при анализе результатов, утверждение итогового варианта текста рукописи; Пинчук А.В. – набор пациентов, хирургическое лечение пациентов, утверждение итогового варианта текста рукописи; Каабак М.М. – набор пациентов, хирургическое лечение пациентов, утверждение итогового варианта текста рукописи; Шестакова М.В. – редактирование текста; утверждение итогового варианта текста рукописи.

Благодарности. Выражается благодарность всем пациентам, участвовавшим в данном исследовании, а также сотрудникам ФГБУ «НМИЦ эндокринологии», ГБУЗ «НИИ СП им. Н.В. Склифосовского ДЗМ», ФГБНУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского», хирургического отделения №1 трансплантации печени и почки ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Минздрава России, участвовавших в лечении и обследовании пациентов.