Токсикологическая характеристика нового противоопухолевого мультитаргетного препарата антрафуран

Главная

Статья в Elpub

РУС ENG

Российский биотерапевтический журнал. 2017; 16: 80-84

Токсикологическая характеристика нового противоопухолевого мультитаргетного препарата антрафуран

Переверзева Э. Р., Трещалин М. И., Еремкин Н. В., Щекотихин А. Е., Трещалин И. Д.

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-4-80-84

Аннотация

Введение. Один из современных подходов к созданию противоопухолевых лекарств основан на направленном поиске ингибиторов молекулярных мишеней, специфических для опухолевых клеток. Использование таких лечебных средств позволит повысить избирательность действия и снизить побочное действие лекарственной терапии. В ФГБНУ НИИНА разработан оригинальный мультитаргетный противоопухолевый препарат антрафуран (ЛХТА-2034), представляющий собой производное антра [2,3-b] фуран-3-карбоксамида. Препарат проявил высокую противоопухолевую активность in vivo. Цель исследования - доклиническое токсикологическое изучение противоопухолевого препарата антрафуран (ЛХТА-2034). Материалы и методы. Исследование проведено на 30 беспородных крысах самцах. Препарат вводили внутрибрюшинно ежедневно в течение 14 дней в разовых дозах 3 и 4,5 мг/кг, суммарно составляющих максимально переносимую (МПД) и расчетную дозу, вызывающую гибель 50 % животных (ЛД₅₀). В ходе исследования определяли массу тела, проводили клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи, снимали электрокардиограмму. На 1-е и 30-е сутки по окончании курса по 5 животных из каждой группы подвергали эвтаназии, определяли массовые коэффициенты сердца, печени, почек, селезенки и тимуса, проводили патоморфологическое исследование внутренних органов. Результаты. Показано, что внутрибрюшинное введение ЛХТА-2034 не оказывает влияния на изученные клинико-лабораторные показатели состояния животных. Применение ЛХТА-2034 в дозе, суммарно составляющей МПД, не вызывает повреждений структуры органов и тканей крыс. При патоморфологическом исследовании печени, почек и тонкой кишки у животных, получавших высокую дозу препарата, были выявлены обратимые повреждения структуры. Морфологические признаки кардиотоксичности ЛХТА-2034 были зарегистрированы у отдельных животных через 30 дней после окончания курса введений препарата. Заключение. Токсические эффекты, возникающие под действием антрафурана, зависят от величины примененной дозы и являются обратимыми. Это позволяет рекомендовать его для дальнейшего изучения.

Список литературы

1. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. Под ред. Н.И. Переводчиковой. М.: Практическая медицина, 2015. 686 с.

2. Nadas J., Sun D. Anthracyclines as effective anticancer drugs. Expert Opin Drug Discov 2006; 1: 549-568. PMID: 23506066. DOI: 10.1517/17460441.1.6.549.

3. Raj S., Franco V.I., Lipshultz S.E. Anthracycline-induced cardiotoxicity: a review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2014; 16: 315. PMID: 24748018.

4. Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. М.: Практическая медицина, 2006. 503 с.

5. Переводчикова Н.И. Новые препараты группы антрациклинов. В кн.: Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей. Под ред. В.А. Горбуновой. М.: Медицина, 1998. С. 61-73.

6. Johnson R.K., Zee-Cheng R.K., Lee W.W. et al. Experimental antitumor activity of aminoantraquinones. Cancer Treat Rep 1979; 63: 425-39. PMID: 427824.

7. Von Hoff D.D., Pollard E., Kuhn J. et al. Phase I clinical investigation of 1,4-dihy-droxy-5,8-bis(2-(2-hydroxyethyl)-ami-no)-9,10-anthracenedione dihydrochloride, a new antracenedione. Cancer Res 1980; 40: 83-7. PMID: 7370989.

8. Shchekotikhin A.E., Dezhenkova L.G., Tsvetkov V.B. et al. Discovery of antitumor anthra[2,3-b]furan-3-carboxamides: Optimization of synthesis and evaluation of antitumor properties. Eur J Med Chem 2016; 112: 114-29. PMID: 26890118. DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.01.050.

9. Щекотихин А.Е., Сенкевич Ю.Б., Деженкова Л.Г. и др. Противоопухолевый антрафурандион и фармацевтические композиции на его основе. Патент РФ № 2554939 от 03.06.15.

10. Treshalina H.M., Romanenko V.I., Kaluzhny D.N. et al. Development and pharmaceutical evaluation of the anticancer Anthrafuran - Cavitron complex, a prototypic parenteral drug formulation. Eur J Pharm Sci 2017; 109: 631-7.

11. Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS. 1986: 123.

12. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Под ред. А.Н. Миронова. М.: Гриф и К., 2012. Ч. 1. С. 13-24.

13. Zee-Cheng K.Y., Cheg C.C. Antineoplastic agents. Structure-activity relationship study of bis (substituted amino-alkyl-amino) antraquinnes. J Med Chem 1978; 21: 291-4. PMID: 628005.

14. Xiao P., Dumur F., Graff B. et al. Cationic and thiol-ene photopolymerization upon red lights using anthraquinone derivatives as photoinitiators. Macromolecules 2013; 46: 6744-6750. DOI: 10.1021/ma401513b.

15. Novak R.F. Anthracycline and anthracenedione-based anticancer agents (Bioactive molecules). Elsevier Science Pub. B.V., Amsterdam, 1988. V.6. 519 p.

16. Shchekotikhin A.E., Glazunova V.A., Dezhenkova L.G. et al. Synthesis and evaluation of new antitumor 3-amino-methyl-4,11-dihydroxynaphtho[2,3-f] indole-5,10-diones. Eur J Med Chem 2014; 86: 797-805. PMID: 25244612. DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.09.021.

17. Tikhomirov A.S., Shchekotikhin A.E., Lee Y.H et al. Synthesis and characterization of 4,11-diaminoanthra[2,3-b]fu-ran-5,10-diones: tumor cell apoptosis through tNOX-modulated NAD+/ NADH ratio and SIRT1. J Med Chem 2015; 58: 9522-34. PMID: 26633734. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b00859.

Russian Journal of Biotherapy. 2017; 16: 80-84

Toxicological characteristic of novel antitumour multitargeted agent anthrafuran

Pereverzeva E. R., Treschalin M. I., Eremkin N. V., Shchekotikhin A. E., Treschalin I. D.

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2017-16-4-80-84

Abstract

Introduction. One of the modern approaches to development of antitumor drugs is based on oriented search of specific tumor cells molecular targets inhibitors. The application of such therapeutic agents will improve selectivity of action and decrease side effects of antineoplastic therapy. Novel antitumor multitargeted drug anthrafuran (LCTA-2034), obtained in Gause Institute of new antibiotics, represents a derivative of anthra[2,3-b]furan-3-carboxamide. Compound exhibits pronounced antitumor activity in vivo. Objective. The objective of the present study was to investigate the toxicity of LCTA-2034. Materials and methods. Toxicological study was performed in male outbred rats. The drug was administrated intraperitoneally at the total doses of MTD and LD₅₀ (14 x 3 mg/kg or 14 x 4.5 mg/kg with 24-h interval). Dynamics of body weight, hematological parameters, blood biochemical parameters, electrocardiography and urinalysis were performed for all animals. 5 animals in each group were sacrificed 1 and 30 days post treatment. The mass coefficients of heart, kidneys, liver, spleen and thymus were calculated. The internal organs were subjected to histological evaluation. Results. The results of the study demonstrate that the intraperitoneal injections of LCTA-2034 don't produce any changes in examined clinical-laboratory parameters. The treatment with LCTA-2034 in total dose of MTD had no effect on morphological structure of the internal organs of rats. The reversible structural damages in liver, kidneys and small intestine were found in group of rats, treated with high dose of the drug. Signs of cardiotoxicity were documented by microscopic pathology observation on day 30 post treatment in individual animals. Conclusion. Dose dependence and reversibility of toxic effects of LCTA-2034 allows us to recommend it to further advance.

References

1. Rukovodstvo po khimioterapii opukholevykh zabolevanii. Pod red. N.I. Perevodchikovoi. M.: Prakticheskaya meditsina, 2015. 686 s.

2. Nadas J., Sun D. Anthracyclines as effective anticancer drugs. Expert Opin Drug Discov 2006; 1: 549-568. PMID: 23506066. DOI: 10.1517/17460441.1.6.549.

3. Raj S., Franco V.I., Lipshultz S.E. Anthracycline-induced cardiotoxicity: a review of pathophysiology, diagnosis, and treatment. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2014; 16: 315. PMID: 24748018.

4. Korman D.B. Osnovy protivoopukholevoi khimioterapii. M.: Prakticheskaya meditsina, 2006. 503 s.

5. Perevodchikova N.I. Novye preparaty gruppy antratsiklinov. V kn.: Novye tsitostatiki v lechenii zlokachestvennykh opukholei. Pod red. V.A. Gorbunovoi. M.: Meditsina, 1998. S. 61-73.

6. Johnson R.K., Zee-Cheng R.K., Lee W.W. et al. Experimental antitumor activity of aminoantraquinones. Cancer Treat Rep 1979; 63: 425-39. PMID: 427824.

9. Shchekotikhin A.E., Senkevich Yu.B., Dezhenkova L.G. i dr. Protivoopukholevyi antrafurandion i farmatsevticheskie kompozitsii na ego osnove. Patent RF № 2554939 ot 03.06.15.

11. Council of Europe. European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. ETS. 1986: 123.

12. Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Pod red. A.N. Mironova. M.: Grif i K., 2012. Ch. 1. S. 13-24.

13. Zee-Cheng K.Y., Cheg C.C. Antineoplastic agents. Structure-activity relationship study of bis (substituted amino-alkyl-amino) antraquinnes. J Med Chem 1978; 21: 291-4. PMID: 628005.

15. Novak R.F. Anthracycline and anthracenedione-based anticancer agents (Bioactive molecules). Elsevier Science Pub. B.V., Amsterdam, 1988. V.6. 519 p.

Токсикологическая характеристика нового противоопухолевого мультитаргетного препарата антрафуран

Аннотация

Toxicological characteristic of novel antitumour multitargeted agent anthrafuran

Abstract

События

EasyCookieInfo