Частота встречаемости мутаций киназного домена гена BCR-ABL у больных хроническим миелолейкозом, резистентных к терапии иматинибом

Статья в Elpub

Российский биотерапевтический журнал. 2016; 15: 102-109

Частота встречаемости мутаций киназного домена гена BCR-ABL у больных хроническим миелолейкозом, резистентных к терапии иматинибом

Мисюрин Андрей Витальевич, Мисюрина Е. Н., Тихонова В. В., Крутов А. А., Кесаева Л. А., Финашутина Ю. П., Мисюрин В. А., Касаткина Н. Н., Османов Е. А., Туркина А. Г., Челышева Е. Ю., Барышников А. Ю.

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109

Аннотация

Введение. Мутации гена BCR-ABL являются основной причиной резистентности больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ) к иматинибу - ингибитору тирозинкиназ 1-го поколения (ИТК-1). Некоторые из этих мутаций могут приводить также и к резистентности к нилотинибу и дазатинибу - ингибиторам тирозинкиназ 2-го поколения (ИТК-2), причем наборы мутаций для этих препаратов различны. В связи с тем что ИТК-2 применяют для лечения больных ХМЛ, резистентных к иматинибу, для корректного назначения этих препаратов необходимо знать частоту появления разных видов мутаций гена BCR-ABL. Цель исследования - определить частоту встречаемости мутаций гена BCR-ABL у больных ХМЛ, резистентных к иматинибу. Материалы и методы. Мутации гена BCR-ABL исследовали в крови больных ХМЛ, резистентных к иматинибу, методом прямого секвенирования продуктов полимеразной цепной реакции по Сэнгеру. Результаты. Мутации гена BCR-ABL были выявлены у 31 % (n = 262/846) больных ХМЛ. Доля всех мутаций, перекрестно резистентных как к иматинитбу (ИТК-1), так и к препаратам 2-й линии (ИТК-2), составила для нилотиниба 40,3 %, для дазатиниба - 21 %. Выводы. Более половины мутаций гена BCR-ABL, обнаруженных у больных ХМЛ, резистентных к иматинибу, вызывают также и резистентность к одному или другому препарату ИТК-2. В связи с этим при смене терапии с ИТК-1 на ИТК-2 у резистентных к ИТК-1 больных ХМЛ проведение мутационного анализа является обязательным, так как при случайном назначении этих препаратов высока вероятность, что они могут оказаться неэффективными.

Список литературы

1. Ernst T., La Rosée P., Müller M.C., Hochhaus A. BCR-ABL mutations in chronic myeloid leukemia. Hematol Oncol Clin North Am 2011 Oct;25 (5):997-1008, v-vi. DOI: 10.1016/j.hoc.2011.09.005. PMID: 22054731.

2. Овсянникова Е.Г., Капланов К.Д., Клиточенко Т.Ю. и др. Мутационный статус резистентных к иматинибу больных хроническим миелолейкозом. Онкогематология 2012;4:16-24.

3. Jabbour E., Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2016 update on diagnosis, therapy, and monitoring. Am J Hematol 2016 Feb;91(2):252-65. DOI: 10.1002/ajh.24275. PMID: 26799612.

4. Baccarani M., Cortes J., Pane F. et al. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. J Clin Oncol 2009 Dec 10;27(35):6041-51. DOI: 10.1200/Jœ.2009.25.0779. Epub 2009 Nov 2. PMID: 19884523.

5. Baccarani M., Pileri S., Steegmann J.-L. et al. on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012;23 (suppl 7):vii72 - vii77. DOI: 10.1093/annonc/mds228.

6. Jabbour E., Branford S., Saglio G. et al. Practical advice for determining the role of BCR-ABL mutations in guiding tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic myeloid leukemia. Cancer 2011 May 1;117(9):1800-11. DOI: 10.1002/cncr. 25717. Epub 2010 Nov 29. PMID: 21509757.

7. Soverini S., Hochhaus A., Franck E., Nicolini F.E. et al. BCR-ABL kinase domain mutation analysis in chronic myeloid leukemia patients treated with tyrosine kinase inhibitors: recommendations from an expert panel on behalf of European Leukemia Net. Blood 2011;118:1208-15. DOI: 10.1182/blood-2010-12-326405. PMID: 21562040.

8. Cross N.C. Standardisation of molecular monitoring for chronic myeloid leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2009 Sep;22(3):355-65. DOI: 10.1016/j. beha.2009.04.001. PMID: 19959086.

9. Аксенова Е.В., Крутов А. А., Солдатова И.Н. и др. Молекулярный мониторинг у пациентов с хроническим миелолейкозом: корреляция с цитогенетическим ответом, прогностическое значение, оценка ответа на терапию. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2010;3(2): 151-159.

10. Аксенова Е.В., Крутов А.А., Солдатова И.Н. и др. Стандартизация молекулярной диагностики хронического миелолейкоза. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика 2010;3(2):160-5.

11. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Anal Biochem 1987 Apr;162(1):156-9. DOI: 10.1006/abio. 1987.9999. PMID: 2440339.

Russian Journal of Biotherapy. 2016; 15: 102-109

BCR-ABL GENE KINASE DOMAIN MUTATION FREQUENCY IN IMATINIB RESISTANT CHRONIC MYELOID LEUKEMIA PATIENTS

Misyurin A. V., Misyurina E. N., Tichonova V. V., Krutov A. A., Kesaeva L. A., Finashutina Yu. P., Misyurin V. A., Kasatkina N. N., Osmanov E. A., Turkina A. G., Chelysheva E. Yu., Baryshnikov A. Yu.

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2016-15-4-102-109

Abstract

Background. BCR-ABL gene mutations are the main course of tyrosine kinase 1^st generation inhibitor (TKI-1) imatinib resistance in chronic myelogenous (CML) patients. Some of them are resistant both for imatinib and TKI-2. The nilotinib and dasatinib mutation spectra are not the same. To ensure a correct choice of TKI-2 for imatinib CML resistant patient treatment it is necessary to investigate frequency of BCR-ABL gene mutations. Aim. To evaluate BCR-ABL gene mutation frequency in imatinib resistant CML patients. Materials and methods. Peripheral blood of imatinib resistant CML patients were studied by means of direct PCR product Sanger sequencing in order to reveal BCR-ABL gene mutations. Results. BCR-ABL gene mutations were found in 31 % (n=262/846) imatinib resistant patients. Proportion of resistant mutations were 40,3 % for nilotinib and 21 % for dasatinib. Conclusion. More than a halve of BCR-ABL mutations resistant for imatinib were resistant either against nilotinib or dasatinib. Consequently, prior to replace imatinib for nilotinib or dasatinib it is necessary to perform BCR-ABL mutational analysis. If to prescribe TKI-2 blindly there may be high risk that nilotinib or dasatinib would be ineffective due to improper mutation in BCR-ABL gene.

References

2. Ovsyannikova E.G., Kaplanov K.D., Klitochenko T.Yu. i dr. Mutatsionnyi status rezistentnykh k imatinibu bol'nykh khronicheskim mieloleikozom. Onkogematologiya 2012;4:16-24.

3. Jabbour E., Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2016 update on diagnosis, therapy, and monitoring. Am J Hematol 2016 Feb;91(2):252-65. DOI: 10.1002/ajh.24275. PMID: 26799612.

8. Cross N.C. Standardisation of molecular monitoring for chronic myeloid leukaemia. Best Pract Res Clin Haematol 2009 Sep;22(3):355-65. DOI: 10.1016/j. beha.2009.04.001. PMID: 19959086.

9. Aksenova E.V., Krutov A. A., Soldatova I.N. i dr. Molekulyarnyi monitoring u patsientov s khronicheskim mieloleikozom: korrelyatsiya s tsitogeneticheskim otvetom, prognosticheskoe znachenie, otsenka otveta na terapiyu. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika 2010;3(2): 151-159.

10. Aksenova E.V., Krutov A.A., Soldatova I.N. i dr. Standartizatsiya molekulyarnoi diagnostiki khronicheskogo mieloleikoza. Klinicheskaya onkogematologiya. Fundamental'nye issledovaniya i klinicheskaya praktika 2010;3(2):160-5.