ПЕРСПЕКТИВНЫЕ СПОСОБЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ИММУНОТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА

Главная

Статья в Elpub

РУС ENG

Российский биотерапевтический журнал. 2016; 15: 59-64

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ СПОСОБЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ИММУНОТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА

Карасева Валентина Ивановна, Осипова Т. В., Букреев Ю. М.

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2016-15-4-59-64

Аннотация

Введение. Среди многообразных форм воспаления, многие из которых способствуют росту опухолей, классическая реакция воспаления - гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) - способна их элиминировать. Искусственно индуцированная интратуморально, она может быть успешно применена в иммунотерапии. Известно, что уровень противоопухолевого иммунитета коррелирует с интенсивностью реакции, поэтому мы использовали результаты собственных предварительных исследований, которые позволили повысить уровень ГЗТ в несколько раз. Ранее нами был выявлен парадоксальный механизм разнонаправленного контроля реакции ГЗТ на разных стадиях антигенами II класса МНС-I-A-молекулами, экспрессированными на поверхности антигенпрезентирующих клеток. Этот факт необходимо строго учитывать при разработке схем иммунотерапии. Цель исследования - разработка эффективных способов экспериментальной иммунотерапии на основе ГЗТ с использованием средств и способов ее регуляции. Материалы и методы. Описанный выше феномен использован в разработке 2 способов экспериментальной иммунотерапии карциномы легкого Льюиса у мышей BDF1. ГЗТ к лабораторному антигену овальбумину индуцировали интратуморально и стимулировали точечно с учетом разнонаправленности развития реакции либо аспирином (опосредованно повышающим экспрессию I-А-антигенов) в стадии индукции, либо никотинамидом (подавляющим ее) в эффекторной фазе реакции. Результаты. Показано, что ГЗТ к овальбумину, индуцированная интратуморально и стимулированная аспирином или никотинамидом, обеспечивает торможение роста опухоли соответственно на 81,5 и 86,5 % по сравнению с контролем. Заключение. Показано 2 способа экспериментальной иммунотерапии опухоли на основе ГЗТ со строгим учетом разнонаправленности контроля реакции I-А-антигенами. Согласно данным литературы в числе агентов, способных изменять экспрессию I-A-молекул, кроме аспирина и никотинамида есть много известных, широко применяемых в клинике препаратов. Несоблюдение правил разнонаправленности развития ГЗТ при их назначении не только приводит к слабому терапевтическому эффекту, но и может вызвать стимуляцию роста опухоли. Вероятно, в этом кроется причина наблюдаемой непредсказуемости в иммунотерапии. Очевидно, что для разработки адекватных схем лечения необходимо осторожное, точечное вмешательство в ход конкретной защитной иммунной реакции в соответствии с молекулярным механизмом ее регуляции. Полученные результаты могут стать основанием для апробирования подобных методических подходов в клинике.

Список литературы

1. Ben-Neriah Y., Karin M. Inflamation meets cancer, with NF-kB as the mathh-maker. Nature immunol 2011;12(8):715-23. DOI: 10.1038/ni. 2060. PMID: 21772280.

2. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature 2008;454(7203):436-44. DOI: 10.1038/nature07205. PMID: 18650914.

3. Paik K.Y., Lee I.K., Lee Y.S. et al. Clinical implications of systemic inflammatory response markers as independent prognostic factors in colorectal cancer patients. Cancer Res Treat 2014;46(1):65-73. DOI: 10.4143/crt. 2014.46.1.65. PMID: 24520225. PMCID: PMC3918529.

4. Sica A. Role of tumor-associated macrophages in cancer-related inflammation. Exp Oncol 2010;32(3):153-8. PMID: 21403610.

5. Yu H., Pardoll D., Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer 2009;9(11):798-809. DOI: 10.1038/nrc2734. PMID: 19851315. PMCID: PMC4856025.

6. Карасева В.И. Разнонаправленный контроль I-A-молекулами, экспрессированными антигенпрезентирующими клетками, реакции гиперчувствительно сти замедленного типа к овальбумину. Иммунология 1997;6:21-3.

7. Медуницын Н.В., Алексеев Л.П. Система I-а-антигенов. М.: Медицина. 1987.

8. Hiromatsu Y., Sato M., Yamada K., Nonaka K. Inhibitory effects of nicotinamide on recombinant human interferon-gamma-induced intercellular adhesion (ICAM-1) and HLA-DR antigen expression on culture human endothelian cells. Immunol Lett 1991;31:35-40. PMID: 1347751.

9. Mochizuki M., Zigler J.S., Russell P. and Gery I. Cytostatic and cytolytic activities of macrophages. Regulation by Prostaglandins. Cell Immunol 1984;83(1):34-42. PMID: 6581870.

10. Большаков О.П., Незнанов Н.Г., Бабаханян Р.В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных. Качественная клиническая практика 2002;1:58-61.

11. Подоплелов И.И., Крылов О.Р., Медуницын Н.В. Эванс синий как адъювант для получения повышенной чувствительности замедленного типа в эксперименте. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1985;6:729.

12. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ: руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под. ред. чл.-корр. РАМН проф. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005:637-674.

13. Heagy W., Kelley V.E., Strom T.B. et al. Decreased expression of human class II antigens on monocytes from patients with acquired immune deficiency syndrome. Increased expression with interferon-gamma. J Clin Invest 1984;74(6):2089-96. DOI: 10.1172/JCI111633. PMID: 6439741. PMCID: PMC425399.

14. Stingl L.A., Sauder D.N., Iijima M. et al. Mechanism of UV-beta-induced impairment of the antigen-presenting capacity of murine epidermal cells. J Immunol 1983;130(4):1586-91. PMID: 6187815.

15. Наумов Ю.Н., Коненков В.И., Алексеев Л.П. Регуляция экспрессии генов гистосовместимости II класса. Иммунология 1993;2;6-11.

Russian Journal of Biotherapy. 2016; 15: 59-64

ADVANCED METHODS OF EXPERIMENTAL CANCER IMMUNOTHERAPY BASED ON THE DELAYED-TYPE HYPERSENSITIVITY

Karaseva V. I., Osipova T. V., Bukreev Yu. M.

https://doi.org/10.17650/1726-9784-2016-15-4-59-64

Abstract

Introduction. Among the variety forms of inflammation, many of which contribute to the growth of tumors, classical inflammation reaction - delayed type hypersensitivity is able to eliminate. Artificially induced intratumoral it can be used successfully in immunotherapy. As the level of antitumor immunity correlates with the intensity of the reaction, we used the results of our preliminary research, which helped to increase the level of delayed type hypersensitivity several times. 0ur earlier experiments indicated a paradoxical mechanism of bi-directional control of delayed type hypersensitivity reactions at various stages by antigens class IIMHC I-A-molecules, expressed on the surface of antigen-presenting cells. This fact must be strictly taken into account when designing schemes of immunotherapy. The purpose of the research is development of effective methods for experimental immunotherapy on the basis of delayed type hypersensitivity with the use of means and methods of its regulation. Materials and methods. The above-described phenomenon was used in the development of 2 methods experimental immunotherapy of carcinoma Lewis in mice BDF1. Delayed type hypersensitivity to laboratory antigen ovalbumin induced intratumoral and stimulated point based bi-directional development of reaction or aspirin in the induction stage (indirectly increasing the expression of I-A-anti-gens), or (overpowering her) nicotinamide in the effector phase of the reaction. Results. It is shown that delayed type hypersensitivity to ovalbumin induced intratumoral and stimulated by aspirin or nicotinamide, provides inhibition of tumor growth at 81.5 % and 86.5 % compared with the control, respectively. Conclusion. It is demonstrated 2 ways of experimental immunotherapy of tumors based on delayed type hypersensitivity, with strict regard to bi-directional control reaction by I-a-antigens. According to the literature in a number of agents capable of altering the expression of I-A-molecules, in addition to aspirin and nicotinamide are a well known, widely used in the clinic drugs. The irregularity of bi-directional development of delayed type hypersensitivity during their appointment subsequently leads not only to the weak therapeutic effect, but may cause increased tumor growth. Probably this is the reason for the observed unpredictability in immunotherapy. Obviously, to develop appropriate treatment regimens need careful, targeted intervention in the specific protective immune response in accordance with its molecular mechanism of regulation. In summary, the results presented here can be the basis for the testing of these methodological approaches in the clinic.

References

1. Ben-Neriah Y., Karin M. Inflamation meets cancer, with NF-kB as the mathh-maker. Nature immunol 2011;12(8):715-23. DOI: 10.1038/ni. 2060. PMID: 21772280.

2. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature 2008;454(7203):436-44. DOI: 10.1038/nature07205. PMID: 18650914.

4. Sica A. Role of tumor-associated macrophages in cancer-related inflammation. Exp Oncol 2010;32(3):153-8. PMID: 21403610.

5. Yu H., Pardoll D., Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer 2009;9(11):798-809. DOI: 10.1038/nrc2734. PMID: 19851315. PMCID: PMC4856025.

6. Karaseva V.I. Raznonapravlennyi kontrol' I-A-molekulami, ekspressirovannymi antigenprezentiruyushchimi kletkami, reaktsii giperchuvstvitel'no sti zamedlennogo tipa k oval'buminu. Immunologiya 1997;6:21-3.

7. Medunitsyn N.V., Alekseev L.P. Sistema I-a-antigenov. M.: Meditsina. 1987.

9. Mochizuki M., Zigler J.S., Russell P. and Gery I. Cytostatic and cytolytic activities of macrophages. Regulation by Prostaglandins. Cell Immunol 1984;83(1):34-42. PMID: 6581870.

10. Bol'shakov O.P., Neznanov N.G., Babakhanyan R.V. Didakticheskie i eticheskie aspekty provedeniya issledovanii na biomodelyakh i na laboratornykh zhivotnykh. Kachestvennaya klinicheskaya praktika 2002;1:58-61.

11. Podoplelov I.I., Krylov O.R., Medunitsyn N.V. Evans sinii kak ad\"yuvant dlya polucheniya povyshennoi chuvstvitel'nosti zamedlennogo tipa v eksperimente. Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny 1985;6:729.

12. Treshchalina E.M., Zhukova O.S., Gerasimova G.K. i dr. Metodicheskie ukazaniya po izucheniyu protivoopukholevoi aktivnosti farmakologicheskikh veshchestv: rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmakologicheskikh veshchestv. Pod. red. chl.-korr. RAMN prof. R.U. Khabrieva. M.: Meditsina, 2005:637-674.

14. Stingl L.A., Sauder D.N., Iijima M. et al. Mechanism of UV-beta-induced impairment of the antigen-presenting capacity of murine epidermal cells. J Immunol 1983;130(4):1586-91. PMID: 6187815.

15. Naumov Yu.N., Konenkov V.I., Alekseev L.P. Regulyatsiya ekspressii genov gistosovmestimosti II klassa. Immunologiya 1993;2;6-11.

ПЕРСПЕКТИВНЫЕ СПОСОБЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ИММУНОТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ РЕАКЦИИ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА

Аннотация

ADVANCED METHODS OF EXPERIMENTAL CANCER IMMUNOTHERAPY BASED ON THE DELAYED-TYPE HYPERSENSITIVITY

Abstract

События

EasyCookieInfo