Российский биотерапевтический журнал. 2020; 19: 59-70
ДОКЛИНИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИКИ ПРЕПАРАТА БАКТЕРИОСЕНС ДЛЯ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
https://doi.org/10.17650/1726-9784-2019-19-1-59-70Аннотация
Введение. На протяжении последних лет особое внимание уделяется фотосенсибилизаторам, поглощающим и флуоресцирующим в ближней инфракрасной области спектра. Одним из наиболее перспективных фотосенсибилизаторов является синтетическое производное бактериохлорина – препарат бактериосенс.
Цель исследования – доклиническое изучение биораспределения и фармакокинетики препарата бактериосенс у животных.
Материалы и методы. Активный компонент препарата бактериосенс – (мезо-тетра(3-пиридил)бактериохлорин) с λmax= 747 нм. Биораспределение и фармакокинетику препарата изучали на мышах и кроликах. Препарат вводили однократно внутривенно в 3 дозах: для мышей – 1,0; 2,5 и 6,25 мг/кг, для кроликов – 0,236; 0,59 и 1,475 мг/кг. Для количественного определения фармакокинетических параметров бактериосенса использовали метод локальной флуоресцентной спектроскопии.
Результаты. Из кровотока мыши бактериосенс выводится быстро: через 1 сут при использовании минимальной дозы 1,0 мг/кг и через 4 сут при максимальной дозе 6,25 мг/кг. В коже, мышце и селезенке препарат сохраняется до 4 сут при 6,25 мг/кг и до 24 ч при 1,0 мг/кг. Наиболее интенсивно накапливается и длительно удерживается препарат в сальнике, печени и почках – свыше 6 сут при дозе 6,25 мг/кг и 2 сут при 1,0 мг/кг. Аналогичная картина наблюдается у кроликов. Бактериосенс быстро выводится из кровотока: через 1 сут при применении в дозе 0,236 мг/кг и через 3 сут при 1,475 мг/кг. В коже, мышце и селезенке препарат регистрируется до 4 сут при использовании дозы 1,475 мг/кг и до 3 сут при 0,236 мг/кг. Наиболее интенсивно накапливается и длительно удерживается бактериосенс в сальнике, печени и почках: более 6 сут при использовании дозы 1,475 мг/кг и 4 сут при дозе 0,236 мг/кг.
Выводы. Бактериосенс в течение 3–4 сут выводится из кровотока животных при использовании максимальной дозы, в 2,5 раза превышающей терапевтическую. Продолжительность периода полувыведения бактериосенса для мышей прямо пропорционально зависит от дозы и увеличивается от 8 до 24 мин; для кроликов период полувыведения независимо от дозы составил 20 мин. В коже препарат регистрируется не более 4 сут. Основные пути элиминирования бактериосенса из организма животных проходят через почки и печень.
Исследование выполнено в соответствии с этическими нормами обращения с животными, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследовательских и иных научных целей.
Список литературы
1. Филоненко Е.В. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия – обоснование применения и возможности в онкологии. Фотодинамическая терапия и фотодиагностика 2014;1:3–8.
2. Shafirstein G., Bellnier D., Oakley E. et al. Interstitial Photodynamic Therapy-A Focused Review. Cancers (Basel) 2017;9(2):12. DOI: 10.3390/cancers9020012.
3. Chilakamarthi U., Giribabu L. Photodynamic therapy: past, present and future. Chem Rec 2017;17(8):775–802. DOI: 10.1002/tcr.201600121.
4. Миронов А.Ф., Грин М.А. Сенсибилизаторы бактериохлоринового ряда: перспективы использования в фотодинамической терапии. Вестник МИТХТ 2006;4:5–28.
5. Krzykawska-Serda M., Dąbrowski J.M., Arnaut L.G. et al. The role of strong hypoxia in tumors after treatment in the outcome of bacteriochlorin-based photodynamic therapy. Free Radic Biol Med 2014;73:239–51. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed. 2014.05.003.
6. Морозова Н.Б., Плотникова Е.А., Плютинская А.Д. и др. Доклиническое изучение препарата «Бактериосенс», предназначенного для фотодинамической терапии злокачественных новообразований, в том числе рака предстательной железы. Российский биотерапевтический журнал 2018;17(3):55–64. DOI: 10.17650/1726- 9784-2018-17-3-55-64.
7. Макарова Е.А., Якубовская Р.И., Ворожцов Г.Н. и др. Фотосенсибилизатор для фотодинамической терапии. Патент РФ на изобретение № 2549953 от 10.05.2015. Доступно по: https://elibrary.ru/download/ elibrary_37814992_63599221.pdf.
8. Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P. et al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep 1966;50(4):219–44.
9. Уланова И.П., Сидоров К.К., Халепо А.Н. К вопросу об учете поверхности тела экспериментальных животных при токсикологическом исследовании. В сб.: Токсикология новых промышленных химических веществ. Под ред. А.А. Летавета, И.В. Саноцкого. Л.: Медицина, 1968;10:18–25.
10. Zharkova N.N., Kozlov D.N., Polivanov Yu.N. et al. Laser-excited fluorescence spectrometric system for tissue diagnostics. SPIE 1994;2328:196–202. DOI: 10.1117/12.197510.
11. Loschenov V.B., Konov V.I., Prokhorov A.M. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnostics. Laser Physics 2000;10(6):1188–207.
12. Методические рекомендации по проведению доклинических исследований фармакокинетики лекарственных средств. В кн.: Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. Под ред. А.Н. Миронова и др. М.: Гриф и К, 2012. С.: 845–55.
Russian Journal of Biotherapy. 2020; 19: 59-70
PRECLINICAL STUDY OF THE PHARMACOKINETICS OF BACTERIOSENS FOR THE PHOTODYNAMIC THERAPY OF MALIGNANT NEOPLASMS
https://doi.org/10.17650/1726-9784-2019-19-1-59-70Abstract
Introduction. Special attention has been recently paid to photosensitizers that absorb and fluoresce in the near infrared region of the spectrum. One of the most promising photosensitizers is bacteriosens, a synthetic bacteriochlorin derivative. Objective. To conduct a preclinical study of the biodistribution and pharmacokinetics of bacteriosens in animals.
Materials and methods. The active ingredient of bacteriosens is (meso-tetra(3-pyridyl)bacteriochlorin) with of λmax 747 nm). The biodistribution and pharmacokinetics of the agent were studied in mice and rabbits. It was administered intravenously once at three doses: 1.0; 2.5 and 6.25 mg/kg for the mice and 0.236; 0.59 and 1.475 mg/kg for the rabbits. Local fluorescence spectroscopy was used for the quantitative determination of the pharmacokinetic parameters of bacteriosens.
Results. Bacteriosens was removed quickly from the mouse bloodstream at 1 and 4 days after using minimal (1.0 mg/kg) and maximal (6.25 mg/kg) doses, respectively. When given at doses of 6.25 mg/kg and 1.0 mg/kg, bacteriosens was recorded in the skin, muscle, and spleen for 4 days and 24 h, respectively. The agent most intensively accumulated and long persisted in the omentum, liver, and kidneys for more than 6 days (6.25 mg/kg) and 2 days (1.0 mg/kg). A similar pattern was observed in the rabbits. Bacteriosens was rapidly removed from the rabbit bloodstream at 1 and 3 days after using at doses of 0.236 and 1.475 mg/kg, respectively. The agent was recorded in the skin, muscle, and spleen up to 4 days (1.475 mg/kg) and 3 days (0.236 mg/kg). It most intensively accumulated and long persisted in the omentum, liver, and kidneys for more than 6 days (1.475 mg/kg) and 4 days (0.236 mg/kg).
Conclusion. Bacteriosens was removed from the animal bloodstream within 3–4 days after administration of the maximum dose that was 2.5 times higher than therapeutic one. The half-life of bacteriosens for mice was directly proportional to the dose and increased from 8 to 24 min; the half-life for rabbits was 20 min, irrespective of the dose. The drug was recorded in the skin for no more than 4 days. The main routes of bacteriosens elimination from the body of animals were the kidneys and liver.
The study was performed in accordance with ethical principles adopted by the European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes.
References
1. Filonenko E.V. Flyuorestsentnaya diagnostika i fotodinamicheskaya terapiya – obosnovanie primeneniya i vozmozhnosti v onkologii. Fotodinamicheskaya terapiya i fotodiagnostika 2014;1:3–8.
2. Shafirstein G., Bellnier D., Oakley E. et al. Interstitial Photodynamic Therapy-A Focused Review. Cancers (Basel) 2017;9(2):12. DOI: 10.3390/cancers9020012.
3. Chilakamarthi U., Giribabu L. Photodynamic therapy: past, present and future. Chem Rec 2017;17(8):775–802. DOI: 10.1002/tcr.201600121.
4. Mironov A.F., Grin M.A. Sensibilizatory bakteriokhlorinovogo ryada: perspektivy ispol'zovaniya v fotodinamicheskoi terapii. Vestnik MITKhT 2006;4:5–28.
5. Krzykawska-Serda M., Dąbrowski J.M., Arnaut L.G. et al. The role of strong hypoxia in tumors after treatment in the outcome of bacteriochlorin-based photodynamic therapy. Free Radic Biol Med 2014;73:239–51. DOI: 10.1016/j.freeradbiomed. 2014.05.003.
6. Morozova N.B., Plotnikova E.A., Plyutinskaya A.D. i dr. Doklinicheskoe izuchenie preparata «Bakteriosens», prednaznachennogo dlya fotodinamicheskoi terapii zlokachestvennykh novoobrazovanii, v tom chisle raka predstatel'noi zhelezy. Rossiiskii bioterapevticheskii zhurnal 2018;17(3):55–64. DOI: 10.17650/1726- 9784-2018-17-3-55-64.
7. Makarova E.A., Yakubovskaya R.I., Vorozhtsov G.N. i dr. Fotosensibilizator dlya fotodinamicheskoi terapii. Patent RF na izobretenie № 2549953 ot 10.05.2015. Dostupno po: https://elibrary.ru/download/ elibrary_37814992_63599221.pdf.
8. Freireich E.J., Gehan E.A., Rall D.P. et al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man. Cancer Chemother Rep 1966;50(4):219–44.
9. Ulanova I.P., Sidorov K.K., Khalepo A.N. K voprosu ob uchete poverkhnosti tela eksperimental'nykh zhivotnykh pri toksikologicheskom issledovanii. V sb.: Toksikologiya novykh promyshlennykh khimicheskikh veshchestv. Pod red. A.A. Letaveta, I.V. Sanotskogo. L.: Meditsina, 1968;10:18–25.
10. Zharkova N.N., Kozlov D.N., Polivanov Yu.N. et al. Laser-excited fluorescence spectrometric system for tissue diagnostics. SPIE 1994;2328:196–202. DOI: 10.1117/12.197510.
11. Loschenov V.B., Konov V.I., Prokhorov A.M. Photodynamic Therapy and Fluorescence Diagnostics. Laser Physics 2000;10(6):1188–207.
12. Metodicheskie rekomendatsii po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii farmakokinetiki lekarstvennykh sredstv. V kn.: Rukovodstvo po provedeniyu doklinicheskikh issledovanii lekarstvennykh sredstv. Chast' pervaya. Pod red. A.N. Mironova i dr. M.: Grif i K, 2012. S.: 845–55.
